含Boc侧链氨基保护的双保护赖氨酸的制备方法与流程

本发明涉及多肽衍生物的合成领域，具体涉及一种含Boc侧链氨基保护的双保护赖氨酸（Fmoc-Lys(Boc)-OH）的合成工艺。

背景技术：
赖氨酸是最常见的氨基酸之一，侧链含有一个氨基，因此是一种碱性氨基酸。侧链氨基具有较强的反应活性，因此在多肽合成中需要进行保护。Fmoc-L-Lys(Boc)-OH是一种常用的双保护赖氨酸，侧链氨基保护基则常用Boc。该产品传统的制备工艺是利用Cu+2或9-BBN为络合试剂对赖氨酸alpha-氨基和羧基进行保护，然后加入Boc酸酐对epsilon-氨基进行选择性保护，最后用硫化钠或者8-羟基喹啉等脱铜试剂除去铜或用三氟过氧乙酸等氧化剂除去9-BBN，再利用Fmoc-OSU对alpha-氨基进行保护，得到所需产品。传统工艺脱铜试剂硫化钠或者8-羟基喹啉，硫化钠脱铜时会产生刺激性有毒气体，给安全环保造成较大压力。而8-羟基喹啉价格高，提高了原料成本。

技术实现要素：
为了克服现有技术的上述技术缺点，本发明的目的是提供一种含Boc侧链氨基保护的双保护赖氨酸（Fmoc-Lys(Boc)-OH）的新型合成工艺。本发明的工艺将避免硫化钠脱铜时产生刺激性有毒气体，解决安全环保问题；同时解决因8-羟基喹啉价格高而造成的原料成本偏高的问题。完成上述发明任务的技术方案是，一种含Boc侧链氨基保护的双保护赖氨酸（Fmoc-Lys(Boc)-OH）的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：用三氟化硼为络合剂，对赖氨酸alpha-氨基和羧基进行保护；加入Boc酸酐对epsilon-氨基进行选择性保护；然后用碱液除去硼络合物；利用Fmoc-OSU（9-芴甲基琥珀酰亚氨基碳酸酯）对alpha-氨基进行保护，得到所需产品。更具体和更优化地说，本发明的合成方法是：⑴.将赖氨酸分散于四氢呋喃中；⑵.冰浴搅拌下加入甲醇钠；⑶.自然升温至室温搅拌1小时；⑷.加入50%的三氟化硼四氢呋喃溶液；⑸.缓慢升温至50度；⑹.搅拌5小时至体系澄清；⑺.加入二碳酸二叔丁酯的四氢呋喃溶液；⑻.30%液碱控制pH为8左右至反应完全;⑼.加入液碱；⑽.冰浴搅拌半小时；⑾.减压回收四氢呋喃，大量白色固体析出；⑿.离心得中间体H-Lys(Boc)-OH湿品。以上步骤⑴中，赖氨酸与四氢呋喃的重量-体积比是：1:5-1:1；最佳比例是1:2.05以上步骤⑵中，赖氨酸与甲醇钠的摩尔比是：1:0.8-1:1.5；最佳比例是1:1.05以上步骤⑷中，赖氨酸与三氟化硼的摩尔比是：1:0.9-1:2；最佳比例是1:1.5以上步骤⑺中，赖氨酸与二碳...