本发明属于手性药物制备化学领域，具体涉及一种(r)-吡喹酮胺盐及左旋吡喹酮((r)-praziquantel)的制备方法。
背景技术：
吡喹酮是人工合成的吡嗪异喹啉衍生物，又名环吡喹酮，白色或类白色结晶粉末，味苦，是世界公认的高效广谱抗寄生虫药物，广泛用于治疗日本血吸虫、埃及血吸虫、曼氏血吸虫、华支睾吸虫病、肺吸虫病、孟氏裂头蚴、姜片虫、包虫、绦虫和囊虫等疾病。它具有抗虫谱广、疗效高、毒性低、疗程短及使用方便等优点。除用于人体外，它也广泛用于动物、家禽等的抗寄生虫治疗。吡喹酮的问世是寄生虫病化疗史上的一项重大突破，吡喹酮目前是市场上治疗多种寄生虫病的首选药物。
吡喹酮是由左旋和右旋吡喹酮共同组成的外消旋化合物，科研人员从合成吡喹酮中拆分获得左旋吡喹酮和右旋吡喹酮光学异构体，并通过临床前和初期临床试验发现：左旋吡喹酮是吡喹酮的有效杀虫成分，而右旋吡喹酮是无效甚至有害成分；相同剂量下，左旋吡喹酮临床疗效比吡喹酮更好，右旋吡喹酮则几乎无疗效，味苦，而且是药物副作用的主要产生来源。对心脏的毒性左旋体比右旋体低，因此开发左旋吡喹酮代替吡喹酮，将具有疗效更高，毒副作用更少,医学依从性更好的临床应用价值。尽管世界卫生组织期望用左旋吡喹酮取代吡喹酮，但多年来左旋吡喹酮化学合成收率低的工艺难题一直悬而未解。
吡喹酮于1975年由seubere等人首先合成，德国merck和bayer两药厂成功开发出该种药品。1980年，merck公司以商品名cesol率先上市，现已在世界范围内广泛应用。吡喹酮在生产过程中要使用一些有毒、有害的化学物质，如氰化钾、重金属等，而且它的工艺路线较长，反应条件也比较苛刻(高温，高压)。而这类反应过程控制难度较大，污染严重。
左旋吡喹酮的制备方法概括起来可分为不对成合成法、生物酶法、以及外消旋体拆分法。
1、对称合成可以直接合成手性分子，但是现有的不对称合成左旋吡喹酮的制备方法，涉及的手性助剂或手性催化剂或专一性和选择性高的试剂不断价格昂贵而且不易大量得到。
2、酶法拆分法：需要将右旋消旋化，过程繁琐，总收率有待提高。(cn 102911979a，一种制备左旋吡喹酮的方法)。
3、酶催化动态动力学转化法：关键手性中间体通过脂肪酶催化的动态动力学转化来制备。但酶催化剂用量大，酶催化剂与原料用量达到1:1，后处理复杂，劳动强度大，产物光学纯度需要通过重结晶才能满足药学需要，成本较高。
上述不对称合成、酶拆分法、酶催化动态动力学转化法，这些方法试剂昂贵，操作繁琐，收率较低，实现工业化生产不仅反应条件苛刻，工艺复杂，操作难度大，而且高成本有待进一步改进。
通过外消旋拆分制备手性化合物技术成熟，方法较多。文献报道有以二苯甲酰-l-酒石酸拆分方法对左旋吡喹酮合成关键中间体消旋吡喹胺成功进行化学拆分。该方法存在的问题是：虽然实验室可以得到制备左旋吡喹酮的关键中间体左旋吡喹酮胺，但是该方法中的拆分试剂二苯甲酰-l-酒石酸稳定性差，易于水解，尤其是大量生产过程中，水解拆分所得二苯甲酰-l-酒石酸-左旋吡喹酮胺盐释放游离左旋吡喹酮胺的过程中，二苯甲酰-l-酒石酸拆分试剂对反应体系的酸碱度敏感，易于水解，导致拆分试剂回收利用率低，难以得到高纯度左旋吡喹酮胺，且剩余的残渣对环保不利。而且二苯甲酰-l-酒石酸拆分试剂来源并不广泛，受市场供应影响，价格波动大。
技术实现要素：
本发明所要解决的技术问题是克服现有技术的不足，提供一种新的左旋吡喹酮的制备方法，该方法不仅可以获得更高光学纯度的左旋吡喹酮产品，而且成本更低。
为解决以上技术问题，本发明采取如下技术方案：
一种(r)-吡喹酮胺盐的制备方法，其以消旋体吡喹酮胺与手性拆分试剂在溶剂中反应制得(r)-吡喹酮胺盐，其中，所述的手性拆分试剂为选自(r)-布洛芬、(r)-萘普生、(r)-1-苯乙基磺酸中的一种或多种。
优选地，所述的消旋体吡喹酮胺与所述的手性拆分试剂的投料摩尔比为1：0.4～0.6。
更为优选地，所述的消旋体吡喹酮胺与所述的手性拆分试剂的投料摩尔比为1:0.5。
优选地，在初始反应体系中，所述的消旋体吡喹酮胺的浓度为0.1～0.5g/ml。
优选地，所述的溶剂为选自甲醇、乙醇、水、甲基叔丁基醚、异丙醇、二 氯甲烷、甲苯中的一种或多种。
优选地，所述的消旋体吡喹酮胺与所述的手性拆分试剂在所述的溶剂和碱性化合物中反应制得所述的(r)-吡喹酮胺盐，其中，所述的碱性化合物为氢氧化钾或碳酸钾，所述的消旋体吡喹酮胺与所述的碱性化合物的投料摩尔比为1:0.25～0.5。
优选地，向反应器中加入所述的消旋体吡喹酮胺、所述的手性拆分试剂、所述的溶剂，选择性地加入碱性化合物，然后在45～80℃下加热至反应物溶解，然后冷却至固体析出，收集沉淀，所述沉淀经后处理得到所述的(r)-吡喹酮胺盐。
根据本发明，沉淀的后处理方法很多，可以采用常规方法，例如将所述的沉淀用冰冷的溶剂洗涤，然后进行真空干燥得到所述的(r)-吡喹酮胺盐；或者，将所述的沉淀用冰冷的溶剂洗涤，然后进行真空干燥得到粗品，将所述的粗品进行重结晶得到所述的(r)-吡喹酮胺盐纯品；或者，将所述的沉淀用冰冷的溶剂洗涤，然后进行真空干燥得到粗品，向所述的粗品中加入甲醇，搅拌下加热至50～60℃至粗品溶解，然后逐步降温至0～20℃至固体析出，收集沉淀，用甲醇洗涤，然后真空干燥得到所述的(r)-吡喹酮胺盐纯品；或者，将所述的沉淀进行重结晶得到所述的(r)-吡喹酮胺盐。其中，所述的冰冷的溶剂为水、甲基叔丁基醚、异丙醇、异丙醚、甲苯中的一种或多种；采用体积比为6.25～7:1的有机溶剂和水的混合溶剂进行所述的重结晶，所述的有机溶剂为甲醇、乙醇、叔丁醇中的一种或多种。
一种左旋吡喹酮的制备方法，所述制备方法包括所述的(r)-吡喹酮胺盐的步骤，以及由所述的(r)-吡喹酮胺盐制备所述的左旋吡喹酮的步骤。
优选地，由所述的(r)-吡喹酮胺盐制备所述的左旋吡喹酮的步骤包括由所述的(r)-吡喹酮胺盐与碱反应制得(r)-吡喹酮胺的步骤，以及由所述的(r)-吡喹酮胺来制备左旋吡喹酮的步骤。
进一步优选地，所述的(r)-吡喹酮胺盐与酸进行水解反应得到手性拆分试剂，所述的手性拆分试剂能够回用至下批物料的生产，然后再加入所述的碱进行碱化得到所述的(r)-吡喹酮胺；
或者，所述的(r)-吡喹酮胺盐与所述的碱进行水解反应得到所述的(r)-吡喹酮胺，然后再加入所述的酸进行酸化得到手性拆分试剂，所述的手性拆分试剂能够回用至下批物料的生产。
进一步优选地，所述的酸为盐酸、硫酸或磷酸，所述的碱为碳酸钾、碳酸钠、氢氧化 钠、氢氧化钾、碳酸氢钾或碳酸氢钠。
根据本发明，所述的(r)-吡喹酮胺盐与所述的碱或所述的酸的反应需要在有机溶剂的存在下进行，或者，反应完成后，需要采用有机溶剂进行萃取，然后经干燥、浓缩等方式获得所述的手性拆分试剂和所述的(r)-吡喹酮胺。其中，所述的有机溶剂为二氯甲烷、乙酸乙酯、二异丙醚、甲苯中的一种或多种。
进一步优选地，将所述的(r)-吡喹酮胺和环己烷甲酰氯在有机溶剂的存在下反应得到所述的左旋吡喹酮。
本发明中，将所述的(r)-吡喹酮胺和有机溶剂加入到反应器中，控制温度为-5～5℃，然后向所述的反应器中滴加环己烷甲酰氯，于20～25℃下反应15～20h得到所述的左旋吡喹酮，其中，所述的(r)-吡喹酮胺和所述的环己烷甲酰氯的投料摩尔比为1:1～1.2。
进一步优选地，所述的有机溶剂为三乙胺、二氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯中的一种或多种。
由于以上技术方案的实施，本发明与现有技术相比具有如下优点：
本发明具有原料易得、工艺简单、制备周期短、手性拆分试剂稳定、价格低和回收容易、成本低等优点。
具体实施方式
本发明的合成路线为：
上述反应路线中a代表手性拆分试剂，如手性(r)-布洛芬((r)-ibuprofen)、手性(r)-萘普生((r)-naproxen)、手性(r)-1-苯乙基磺酸((r)-1-phenylethanesulfonicacid，简称(r)-pes)。
下面结合具体实施例对本发明做进一步详细的说明，但本发明并不限于以下实施例。
实施例一，(r)-布洛芬拆分消旋吡喹酮胺
步骤一：制备(r)-布洛芬-(r)-吡喹酮胺盐
在反应器中，加入消旋吡喹酮胺(20.25g，10mmol)，(r)-布洛芬(10.4g,5mmol)，甲醇(200ml)，加热到80℃溶解完全。冷却到10℃，静置1小时， 过滤收集沉淀，冰水洗涤，真空干燥，得到粗品(r)-布洛芬-(r)-吡喹酮胺(20.1g，95％e.e.，单一异构体(r)-吡喹酮胺得率97.9％，总收率48.9％)。
取粗品20g，经过甲醇(82ml)和水(12ml)重结晶，得到纯品(r)-布洛芬-(r)-吡喹酮胺(18.3g,99.7％e.e.，单一异构体(r)-吡喹酮胺得率91.5％，总收率44.8％)。
步骤二：制备游离(r)-吡喹酮胺，回收(r)-布洛芬拆分试剂
取纯品(r)-布洛芬-(r)-吡喹酮胺18g加入到二氯甲烷(80ml)溶液中，搅拌下滴加1nhcl(50ml)，随着盐酸的滴加，体系逐步变澄清，继续滴加盐酸，反应体系随后又析出固体，过滤回收析出固体，干燥得白色粉末(r)-布洛芬(8.72g，回收率95.87％，99.9％e.e.)。
滤液滴加4nnaoh溶液，分层，水相再经过二氯甲烷萃取三次(40mlx3)，合并二氯甲烷层，硫酸镁干燥，真空浓缩得到拆分产物淡黄色油状物，室温静置下固化得到(r)-吡喹酮胺(8.7g，99.7％e.e.，单一异构体(r)-吡喹酮胺收率97.6％，总收率43.73g，熔点122–123℃)。
实施例二，使用回收(r)-布洛芬拆分消旋吡喹酮胺
方法同实施例一，使用回收所得(r)-布洛芬拆分消旋吡喹酮胺。在反应器中，加入消旋吡喹酮胺(1.0eq，15.7g，7.76mmol)、回收所得(r)-布洛芬(0.5eq，8g，3.88mmol)、乙醇(5eq,77.5ml)，加热到80℃溶解，冷却析晶(15.4g，95％e.e.，单一异构体(r)-吡喹酮胺得率97.5％，总收率48.75％)。
所得晶体(15.4g)经过甲醇-水(72ml,7：1，v/v)重结晶，得到纯化后产品(r)-布洛芬-(r)-吡喹酮胺(14.2g，99.5％e.e.，单一异构体(r)-吡喹酮胺得率92％，总收率44.8％)。
所得纯化后产品(r)-布洛芬-(r)-吡喹酮胺(14.2g)经过盐酸水解，乙酸乙酯萃取，真空浓缩去乙酸乙酯得到回收拆分试剂白色粉末(r)-布洛芬(7.1g,回收率99％，99.9％e.e.)。水相滴加4nnaoh溶液，分层，水相再经过乙酸乙酯萃取三次(40mlx3)，合并乙酸乙酯层，硫酸镁干燥，真空浓缩得到 拆分产物淡黄色油状物，室温静置下固化得到白色粉末(r)-吡喹酮胺(6.86g，99.7％e.e.，单一异构体(r)-吡喹酮胺收率97.5％，总收率43.73g，熔点122–123℃)。
实施例三，(r)-布洛芬拆分消旋吡喹酮胺
步骤一：制备(r)-布洛芬-(r)-吡喹酮胺盐
在反应器中，加入消旋吡喹酮胺(20.23g，10mmol)、(r)-布洛芬(10.4g,5mmol)、氢氧化钾(85％,0.33g,5mmol)、水(50ml),加热60-70℃，并继续反应半小时，混合物静置冷却至室温，过滤收集沉淀，冰水洗涤，真空干燥，得到粗品(r)-布洛芬-(r)-吡喹酮胺盐(19..4g,94.3％得率，96.5％e.e.，总收率47.2％)。
取粗品19g，经过乙醇(82ml)和水(12ml)重结晶，得到纯品(r)-布洛芬-(r)-吡喹酮胺(17.8g,98.7％e.e.，93.5％得率，总收率44.2％)。
步骤二：制备游离(r)-吡喹酮胺，回收(r)-布洛芬拆分试剂
取重结晶所得纯品(r)-布洛芬-(r)-吡喹酮胺盐(17.8g，44.0mmol)加入到4n氢氧化钠水溶液(52ml)中,水解反应液经过二异丙醚萃取三次(30mlx2),合并异丙醚层，硫酸镁干燥，真空浓缩得到拆分产物无色油状物(8.16g,92.6％收率，98.7％e.e.)，室温静置下固化，熔点122–123℃。水相经盐酸水溶液酸化(3.0m，30ml)，过滤回收析出固体，干燥，回收得(r)-布洛芬白色粉末(8.54g，回收率95％)。
实施例四，(r)-布洛芬拆分消旋吡喹酮胺
步骤一：制备(r)-布洛芬-(r)-吡喹酮胺盐
在反应器中，加入甲基叔丁基醚(4.8l)和水(600g)、消旋吡喹酮胺(1.01kg，5mol),反应混合物加热至50-55℃至反应体系澄清。向反应液中加入(r)-布洛芬(0.52kg,2.5mol)于50-55℃下，30分钟内加完。混合物冷却到35℃，开始有固体析出，继续冷却至10℃，并在此温度下搅拌1小时。过滤收集沉淀的固体，冰冷的甲基叔丁基醚洗涤三次(0.5lx3)，真空干燥得到(r)-布洛芬-(r)-吡喹酮胺盐(0.9kg,43.7％收率基于消旋吡喹酮胺，其中手性(r)-吡喹酮胺光学纯度99.1％e.e.)。
步骤二：制备游离(r)-吡喹酮胺，回收(r)-布洛芬拆分试剂
取拆分所得(r)-布洛芬-(r)-吡喹酮胺盐(0.9kg)，加入到2nhcl(1300ml)盐酸水溶液中，混合物加热到60℃直至得到澄清液体。然后逐渐降温至15℃，待有固体析出时，继续降温至10℃，过滤收集析出的固体,水洗三次(0.5lx3)，真空干燥得到(r)-布洛芬白色粉末(447g,98.3％收率)。滤液滴加4nnaoh溶液，分层，水相再经过甲苯萃取三次(400mlx3)，合并甲苯层，硫酸镁干燥，真空浓缩得到拆分产物淡黄色油状物，室温静置下固化得到(r)-吡喹酮胺(438.1g，99.4％e.e.，98.3％收率基于单一异构体(r)-吡喹酮胺，总收率43.％，熔点122–123℃)。
实施例五，(r)-萘普生拆分消旋吡喹酮胺
步骤一：制备(r)-萘普生-(r)-吡喹酮胺盐
在反应器中，加入异丙醇(320ml)、消旋吡喹酮胺(101.1g,0.5mol),反应混合物加热至70℃至反应体系澄清。向反应液中加入(r)-萘普生(57.6g,0.25mol)，于50-55℃下搅拌反应半小时。混合物冷却到40℃，开始有固体析出，继续冷却至20℃，并在此温度下搅拌1小时。过滤收集沉淀的固体，冰冷的异丙醇洗涤一次(15ml),真空干燥得到(r)-萘普生-(r)-吡喹酮胺盐(108.1g,收率96.0％，基于消旋吡喹酮胺收率48％，其中手性(r)-吡喹酮胺光学纯度89.5％e.e.),取所得粗的(r)-萘普生-(r)-吡喹酮胺盐(108.1g,0.25mol),加入甲醇(250ml),搅拌下混合物加热至55℃全溶解，然后逐步降温至10℃，过滤收集析出的固体盐，甲醇洗涤一次(80ml),真空干燥，得到纯的(r)-萘普生-(r)-吡喹酮胺盐(93.4g,86.4％收率，99.2％e.e.)。
步骤二：制备游离(r)-吡喹酮胺，回收(r)-萘普生拆分试剂
取拆分所得(r)-萘普生-(r)-吡喹酮胺盐(93g,215mmol)，加入到盐酸水溶液(2.5m，200ml)中，搅拌下以二氯甲烷萃取两次(100mlx2)，有机层水洗，浓缩，剩余固体悬浮于石油醚(100ml)中打浆半小时，过滤回收析出的固体，真空干燥得到(r)-萘普生白色粉末(48.83g，98.6％收率，99.6％e.e.)。
滤液滴加2nkoh溶液(100ml)，中和，水相再经过甲苯萃取三次(300mlx3)，合并甲苯层，硫酸镁干燥，真空浓缩得到拆分产物淡黄色油状物，室温静置下固化得到(r)-吡喹酮胺(42.76g，99.4％e.e.，98.3％收率基于单一异构体(r)-吡喹酮胺，总收率42.3％，熔点122–123℃)。
实施例六，(r)-萘普生拆分消旋吡喹酮胺
步骤一：制备(r)-萘普生-(r)-吡喹酮胺盐
在反应器中，加入(r)-萘普生(57.6g,0.25mol)、碳酸钾(17.25g,0.125mol)、水(250ml),消旋吡喹酮胺(101.1g,0.5mol)，加热至80℃，并搅拌反应20分钟，混合物静置冷却至室温25℃，过滤收集沉淀，冰水洗涤，真空干燥，得到粗品(104.1g,96.3％得率，92.1％e.e.)，总收率48.2％。取粗品101g，经过叔丁醇(250ml)和水(40ml)重结晶，得到纯品产物(90.36g,86.8％收率，98.8％e.e.)。
步骤二：制备游离(r)-吡喹酮胺，回收(r)-萘普生拆分试剂
取重结晶所得纯品盐(90g，20.8mmol)加入到4n氢氧化钠水溶液(52ml)中,水解反应液经过甲苯萃取三次(80mlx2),合并甲苯层，硫酸镁干燥，真空浓缩得到拆分产物无色油状物(39.4g,93.6％收率，98.8％e.e.)，室温静置下固化，熔点122–123℃。水相经盐酸水溶液酸化(3.0m，30ml)，过滤回收析出固体，干燥回收得(r)-萘普生白色粉末(47.35g，回收率98.78％，99.8％e.e.)。
实施例七，(r)-萘普生拆分消旋吡喹酮胺
步骤一：制备(r)-萘普生-(r)-吡喹酮胺盐
在反应器中，加入二氯甲烷(2.80l)和水(600g)、消旋吡喹酮胺(1.01kg，5mol),反应混合物加热至45℃至反应体系澄清。向反应液中加入(r)-萘普生(0.58kg,2.5mol)于45℃下，搅拌下反应1小时。混合物冷却到25℃，开始有固体析出，继续冷却至5℃，并在此温度下搅拌1小时。过滤收集沉淀的固体，冰冷的异丙醚洗涤三次(1.0.lx3),真空干燥得到(r)-萘普生-(r)-吡喹酮胺盐(1.0kg,45.7％收率基于消旋吡喹酮胺，其中手性(r)-吡喹酮胺光学纯度99.1％e.e.)。
步骤二：制备游离(r)-吡喹酮胺，回收(r)-萘普生拆分试剂
取拆分所得(r)-萘普生-(r)-吡喹酮胺盐(1kg,2.31mol)，加入到盐酸水溶液(2.5m，200ml)中，搅拌下以乙酸乙酯萃取两次(800mlx2)，有机层水洗，浓缩，剩余固体悬浮于正己烷(100ml)中打浆半小时，过滤回收析出的固体，真空干燥得到(r)-萘普生白色粉末(524.5g，98.5％收率，99.8％e.e.)。
水相加入4n氢氧化钠水溶液(100ml)，甲苯萃取三次(800mlx3),合并甲苯层，硫酸镁干燥，真空浓缩得到拆分产物无色油状物，室温静置下固化得到(r)-吡喹酮胺(437.8g,93.6％收率，99.1％e.e.)，熔点122–123℃。
实施例八，(r)-1-苯乙磺酸拆分消旋吡喹酮胺
步骤一：制备(r)-1-苯乙基磺酸-(r)-吡喹酮胺盐
在反应器中，加入水(45g)、甲苯(450g)、消旋吡喹酮胺(202.3g,1mol)，反应混合物加热到60℃，维持此温度至反应体系澄清。向反应液中加入手性(r)-1-苯乙基磺酸(93g,0.5mol)，于60℃下搅拌反应15分钟，混合物缓慢 冷却到42℃，加入(r)-1-苯乙基磺酸-(r)-吡喹酮胺盐晶种(99.9％e.e.,0.01g)。继续缓慢冷却至10℃，并在此温度下搅拌1小时。过滤收集沉淀的固体，甲苯洗涤一次(120g)，真空干燥得到(r)-1-苯乙基磺酸-(r)-吡喹酮胺盐白色粉末(168.9g,收率43.5％基于消旋体吡喹酮胺，其中手性(r)-吡喹酮胺光学纯度99.0％e.e.)。
步骤二：制备游离(r)-吡喹酮胺，回收(r)-1-苯乙基磺酸拆分试剂
取拆分所得(r)-1-苯乙基磺酸-(r)-吡喹酮胺盐(168g,0.43mol)，加入到1n碳酸钠水溶液(500g)中，搅拌下以甲苯萃取三次(300gx3)，合并有机层，水洗，浓缩，剩余物加入正庚烷(100ml)搅拌半小时析出固体，过滤收集析出的固体，真空干燥得到(r)-吡喹酮胺白色粉末(83.5g，95.5％收率，99.0％e.e.)，熔点122–123℃。
回收拆分试剂。水层用浓盐酸酸化调节ph值小于2，旋转蒸发至干，加入甲醇，过滤除去析出的无机盐，甲醇层旋干得到固体，真空干燥得到游离的手性(r)-1-苯乙基磺酸白色粉末(78.6g,98.1％收率，99.6％e.e)。
实施例九，(r)-1-苯乙磺酸拆分消旋吡喹酮胺
步骤一：制备(r)-1-苯乙基磺酸-(r)-吡喹酮胺盐
在反应器中，加入甲苯(4.5kg)和水(450g)、消旋吡喹酮胺(2.02kg,10mol)，反应混合物加热至50-55℃至反应体系澄清。向反应液中加入手性(r)-1-苯乙基磺酸(0.93kg,5mol)，于60℃下搅拌反应15分钟。混合物冷却到45℃，加入(r)-1-苯乙基磺酸-(r)-吡喹酮胺盐晶种(99.9％e.e.,1g)。继 续冷却至10℃，并在此温度下搅拌2小时。过滤收集沉淀的固体，冰冷的甲苯洗涤三次(0.5lx3)，真空干燥得到(r)-1-苯乙基磺酸-(r)-吡喹酮胺盐白色粉末(1.7kg,收率43.8％基于消旋体吡喹酮胺，其中手性-(r)-吡喹酮胺光学纯度99.1％e.e.)。
步骤二：制备游离(r)-吡喹酮胺，回收(r)-1-苯乙基磺酸拆分试剂
取拆分所得(r)-1-苯乙基磺酸-(r)-吡喹酮胺盐(1.7kg,4.38mol)，加入到1n碳酸钾水溶液(4kg)中，搅拌下以甲苯萃取三次(3kgx3)，合并有机层，水洗，浓缩，剩余物加入正庚烷(1l)搅拌半小时析出固体，过滤收集析出的固体，真空干燥得到(r)-吡喹酮胺白色粉末(846.3g，95.6％收率，99.1％e.e.)，熔点122–123℃。
回收拆分试剂。水层用浓盐酸酸化调节ph值小于2，旋转蒸发至干，加入甲醇，过滤除去析出的无机盐，甲醇层旋干得到固体，真空干燥得到游离的手性(r)-1-苯乙基磺酸白色粉末(801g,98.3％收率，99.6％e.e)。
实施例十，左旋吡喹酮的合成
在反应器中，加入中间体r-(-)-吡喹酮胺(505g,2.5mol,1eq.)，三乙胺(378g,522ml,3.75mol,1.5eq.)，二氯甲烷(12.4l)，冰浴冷却至0℃。搅拌下向此混合物中滴加环己烷甲酰氯(405g,369ml,2.75mol,1.1eq.)，保持温度0℃。滴加完毕，于20-25℃搅拌反应16小时。hplc跟踪反应完全。用水(1.6l)淬灭反应并继续搅拌45分钟。分离有机层并分别用饱和碳酸钠溶液，0.5nhcl溶液及食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩 去溶剂，剩余物用丙酮/正己烷混合液(5.5l,1/1,v/v)重结晶，得746.6g无色晶体即为纯品左旋吡喹酮，收率95.6％，纯度99.3％，99.5％ee，熔点113-115℃。
左旋吡喹酮核磁数据：1hnmr(dmso-d6,400mhz,δppm)：1.21-1.96(m,10h,5xch2),2.45-2.50(m,1h,ch),2.78-3.05(m,4h,ch2),4.10(d,1h,ch2),4.48(d,1h,ch2),4.79-4.85(m,2h,ch2),5.20(d,1h,ch),7.12-7.30(m,4h,ar-h).
ms(esi,+ve):m/z:313.1[m+h]+。
上述实施例只为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人士能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据本发明精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。