环糊精-金属有机骨架材料的快速合成方法与流程

本发明涉及生物材料领域，更具体地涉及一种利用溶剂热挥发/溶剂热/微波/超声波辅助法快速合成基于环糊精的环糊精-金属有机骨架材料的方法。

背景技术：

金属有机骨架材料(metal-organicframeworks，mofs)是由有机桥连配体通过配位键的方式将无机金属中心连接起来形成无限延伸的网络状结构的晶体材料。由于mofs超高的孔隙率和巨大的比表面积，以及其由无机和有机不同成分组成的结构使得其结构多样并可调节，促使mofs在许多方面如气体储存、催化、药物载体等领域具有潜在的应用价值。

环糊精是由直链淀粉经葡萄糖基转移酶作用下生成的一系列环状低聚糖的总称，通常含有6～12个d-吡喃葡萄糖单元。其中研究得较多并且具有重要实际意义的是含有6、7、8个葡萄糖单元的分子，分别称为α、β-和γ-环糊精。环糊精是迄今所发现的类似于酶的理想宿主分子，并且其本身就有酶模型的特性。因此，在催化、分离、食品以及药物等领域中，环糊精受到了极大的重视和广泛应用。

由于环糊精在水中的溶解度和包结能力，改变环糊精的理化特性已成为化学修饰环糊精的重要目的之一。在预组织受体中，-occo-螯合单元的排列，包括冠醚、穴醚，都有助于其复合物与第一、二主族的金属离子结合。而环糊精提取自淀粉，环糊精在其一级、二级面上呈现-occo-双配位基主题，有助于其与第一、二主族的金属离子结合。

环糊精-金属有机骨架主要是利用环糊精在水溶液中能与第一、二主族金属离子以一种有机配位的方式形成一种新的晶体，这种晶体具有多孔、表面积大、储存气体等特点。这种绿色、多孔材料能够吸附一些结构不稳定的药物，其巨大的空腔能够对药物起到保护作用，这使得其用于商业发展成为可能，尤其是由于环糊精-金属有机骨架为可食用衍生物，适于人类食用。

将环糊精作为有机配体，金属离子作为无机金属中心，可形成新的、安全 性较高、可药用的环糊精-金属有机骨架，即cd-mofs。

angew.chem.int.ed.2012,51,10566-10569描述了将cd-mofs分为第一阶段cd-mof、第二阶段微米级cd-mof、第二阶段纳米级cd-mof。第一阶段cd-mof是指将γ-cd与koh混合，通过甲醇蒸汽蒸发，经过一定时间，直接析出晶体的过程，即cd-mofi；第二阶段微米级cd-mof是指将γ-cd与koh混合，通过甲醇蒸汽蒸发，在还未产生或只产生少量第一阶段晶体时，将上清液取出，加入表面活性剂十六烷基三甲基溴化铵(ctab)，然后再析出晶体的过程，即cd-mofii；第二阶段纳米级cd-mof是指将γ-cd与koh混合，通过甲醇蒸汽蒸发，在还未产生或只产生少量第一阶段晶体时，将上清液取出，按照上清液体积加入大量甲醇，再加入ctab，然后析出纳米尺寸晶体的过程，即cd-mofnano。

stoddart等人(angew.chem.int.ed.2010,49,8630-8634)首先以γ-cd和koh为原料，通过常温甲醇蒸汽蒸发的方法，经过2-7天，制备出粒径为数百微米的cd-mofs，产率为66％。

furukawa等人(angew.chem.int.ed.2012,51,10566-10569)以γ-cd和koh为原料，通过常温甲醇蒸汽蒸发的方法，经过24h，制备出40-500μm的cd-mofs，在26-32h时加入表面活性剂十六烷基三甲基溴化铵(ctab)，进一步制备出第二阶段10μm以及纳米级的cd-mofs。

us9085460b2和us2012/0070904a1先将食品级苯甲酸钾与食品级环糊精溶解在水溶液中，通过棉绒过滤，再通过乙醇慢慢蒸发至水溶液内数天，最后得到完全可食用的产品。

cn103549635a以辛烯基琥珀酸酐与抗性淀粉经酯化反应得到的辛烯基琥珀酸抗性淀粉酯为基材，将金属有机骨架结构化的γ-cd吸附在辛烯基琥珀酸抗性淀粉酯的表面，构建了一种具有多孔网络结构的营养载体，此产品优点是能将营养素等功能物质以固体形式包埋其中，有效避免光照射、氧气以及酸碱等的破坏，并起到一定的缓释效果。但是，上述方法反应时间长，持续数天，很难工业化生产。

cn201380030382.6中提到制备mx(l)y(oh)v(h2o)w(m是一种金属或多种金属，l是苯多元羧酸盐连接体)形式mofs的方法，主要是将l的盐或其水溶液，与金属盐/源的溶液混合，充分溶解后，将所得混合溶液通过旋转蒸发器将水蒸发掉或过滤回收，合成时间只有30分钟-6小时。

综上所述，本领域迫切需要开发快速、简便的合成基于环糊精的环糊精-金属有机骨架材料的方法。

技术实现要素：

本发明的目的在于提供一种利用溶剂热挥发/溶剂热/微波/超声波辅助法快速合成基于环糊精的环糊精-金属有机骨架材料的方法。

在本发明的第一方面，提供了一种制备环糊精-金属有机骨架材料的方法，包括步骤：

(1)提供第一混合溶液，所述第一混合溶液为含有金属离子和环糊精的溶液；

(2)向所述的第一混合溶液中加入第一有机溶剂，获得第二混合溶液，

其中，所述第一有机溶剂与所述第一混合溶液的体积比为(0.01-5):1，较佳地为(0.1-2):1，最佳地为(0.5-1):1；

(3)对所述第二混合溶液进行预处理，获得经预处理的第一混合物，其中所述的预处理选自下组：溶剂热处理、微波处理、超声波处理、或其组合，

(4)任选地，当第一混合物中含有析出的环糊精-金属有机骨架材料时，从所述第一混合物中分离获得析出的环糊精-金属有机骨架材料；

(5)当从所述第一混合物中分离出部分或全部的溶液，作为第三混合溶液；并向所述第三混合溶液中加入第二有机溶剂和/或尺寸调节剂，从而析出环糊精-金属有机骨架材料；和

(6)任选地对步骤(5)中析出的环糊精-金属有机骨架材料进行分离和/或干燥。

在另一优选例中，所述的预处理为微波处理、或超声波处理；

在另一优选例中，步骤(3)和步骤(5)的总时间t为1分钟-12小时，更佳地为1分钟-3小时，最佳地为1分钟-1小时，或1-30分钟，或5-30分钟、或2-25分钟。

或者，步骤(3)和步骤(5)的总时间t为5分钟-12小时，更佳地为5分钟-3小时，最佳地为10分钟-1小时。

在另一优选例中，所述的尺寸调节剂选自下组：聚乙二醇、聚维酮、聚山梨醇、失水山梨醇单月桂酸酯、聚氧乙烯月桂醇醚、乳化剂op(壬烷基酚聚氧乙烯醚缩合物)、乳百灵a(聚氧乙烯脂肪醇醚)、普流罗尼(聚氧乙烯聚丙二醇缩合物)、十二烷基硫酸钠、十二烷基苯磺酸钠、十二烷基二甲基苄基溴化铵(苯扎溴铵)、或其组合。

在另一优选例中，所述的尺寸调节剂为聚乙二醇。

在另一优选例中，所述的聚乙二醇包括peg200、peg400、peg600、peg800、peg1000、peg1500、peg2000、peg4000、peg6000、peg8000、peg10000、peg20000、或其组合。

在另一优选例中，所述的聚维酮包括pvpk12、pvpk15、pvpk17、pvpk25、pvpk30、pvpk60、pvpk90、pvpk120、或其组合。

在另一优选例中，所述的聚山梨醇包括吐温20、吐温40、吐温60、吐温80、吐温85、或其组合。

在另一优选例中，所述的失水山梨醇单月桂酸酯包括司盘20、司盘40、司盘60、司盘80、或其组合。

在另一优选例中，所述的尺寸调节剂包括peg2000、peg4000、peg6000、peg8000、peg10000、peg20000、或其组合，较佳地为peg20000。

在另一优选例中，所述预处理的温度为25-100℃，较佳地为30-80℃，更佳地为40-60℃。

在另一优选例中，所述预处理的时间为10min-24h，较佳地为15min-1h，更佳地为20-30min。

在另一优选例中，所述的溶剂热处理是对混合溶液进行水浴加热、或油浴加热。

在另一优选例中，所述微波处理的功率为20-1000w，较佳地为25-100w。

在另一优选例中，所述微波处理的辐射频率为916-2450mhz，较佳地为2450mhz。

在另一优选例中，所述超声波处理的功率为20-1000w，较佳地为40w。

在另一优选例中，所述超声波处理的辐射频率为22-100khz，较佳地为30-50khz。

在另一优选例中，所述的第一有机溶剂和第二有机溶剂各自独立地选自下组：甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、乙腈、或其组合。

在另一优选例中，所述的第一有机溶剂和第二有机溶剂是相同或不同的。

在另一优选例中，所述的第一有机溶剂和第二有机溶剂为甲醇。

在另一优选例中，所述的步骤(4)可进行，也可不进行。

在另一优选例中，所述的制备的环糊精-金属有机骨架材料具有选自下组的一个或多个特征：

(i)平均粒径：50nm-50微米，较佳地为100-1000纳米(纳米级)或1-10微米(微 米级)；

(ii)所述环糊精-金属有机骨架材料中，cd与金属离子的摩尔比为1～1.2：6-10(如1:6-10，或约1:8)；

(iii)所述的环糊精-金属有机骨架材料为药学上可接受的载体；

(iv)所述的环糊精-金属有机骨架材料能够对热不稳定药物有较好的保护作用。

在另一优选例中，在步骤(5)中，所述第二有机溶剂与第三混合液的体积比为(0.01-5):1，较佳地为(0.5-2):1，更佳地为1:1。

在另一优选例中，所述的第三混合溶液为上清液。

在另一优选例中，在步骤(5)中，加入的尺寸调节剂的量为1-20mg/ml，较佳地为5-10mg/ml。

在另一优选例中，在步骤(5)中，对第一混合物进行离心处理，从而从所述第一混合物中分离出部分溶液。

在另一优选例中，所述离心处理的转速为1000-5000rpm，较佳地为2000-3000rpm。

在另一优选例中，所述离心处理的时间为3-10min，较佳地为5-8min。

在另一优选例中，在步骤(6)中，包括步骤：

(a)对预处理后的混合溶液进行离心，从未获得沉淀物；

(b)对所述沉淀物进行洗涤；和

(c)对洗涤后的沉淀物进行真空干燥，从而获得结晶的环糊精-金属有机骨架材料。

在另一优选例中，在步骤(b)中，用乙醇对所述沉淀物进行洗涤。

在另一优选例中，在步骤(c)中，所述真空干燥的温度为40-60℃。

在另一优选例中，在步骤(c)中，所述真空干燥的时间为6-24h。

在另一优选例中，在步骤(1)中，将金属化合物的水溶液和环糊精水溶液混合，从而获得所述的第一混合溶液。

在另一优选例中，在步骤(1)中，将金属化合物和环糊精溶解于水中，从而获得所述的第一混合溶液。

在另一优选例中，所述的金属化合物包括金属盐和金属碱。

在另一优选例中，所述的金属化合物为koh。

在另一优选例中，所述的第一混合溶液中金属离子的浓度为0.05-0.4m，较佳地为0.1-0.3m，更佳地为0.2m。

在另一优选例中，所述的第一混合溶液中环糊精的浓度为0.013-0.05m，较佳地为0.02-0.03m，更佳地为0.025m。

在另一优选例中，所述的第一混合溶液中环糊精与金属离子的摩尔比为1：(6-10)，较佳地为1:8。

在另一优选例中，所述的金属离子选自下组：li⁺、k⁺、rb⁺、cs⁺、na⁺、mg²⁺、cd²⁺、sn²⁺、ag⁺、yb⁺、ba²⁺、sr²⁺、ca²⁺、pb²⁺、la³⁺、或其组合。

在另一优选例中，所述金属离子为k⁺。

在另一优选例中，所述的环糊精选自下组：α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精、羟丙基-β-环糊精、磺丁基-β-环糊精、甲基-β-环糊精、羧甲基-β-环糊精、或其组合。

在另一优选例中，所述的环糊精为γ-环糊精。

在另一优选例中，所述的环糊精-金属有机骨架材料用于制备选自下组的产品：催化剂、吸附剂、和药物载体。

在本发明的第二方面，提供了一种制备环糊精-金属有机骨架材料的方法，包括步骤：

(1)提供第一混合溶液，所述第一混合溶液为含有金属离子和环糊精的溶液；

(2)向所述的第一混合溶液中加入第一有机溶剂，获得第二混合溶液，

其中，所述第一有机溶剂与所述第一混合溶液的体积比为(0.01-0.5):1，较佳地为(0.03-0.3):1，最佳地为(0.05-0.2):1；

(3)对所述第二混合溶液进行预处理，获得经预处理的第一混合物，其中所述的预处理选自下组：

(a)溶剂热挥发处理；

(b)溶剂热挥发处理与选自a组的任一处理方式的组合，其中a组包括溶剂热处理、微波处理、超声波处理、或其组合；

(4)当第一混合物中含有析出的环糊精-金属有机骨架材料时，从所述第一混合物中分离获得析出的环糊精-金属有机骨架材料；

或者从所述第一混合物中分离出部分或全部的溶液，作为第三混合溶液；并向所述第三混合溶液中加入第二有机溶剂和/或尺寸调节剂，从而析出环糊精-金属有机骨架材料；和

(5)任选地对步骤(4)中析出的环糊精-金属有机骨架材料进行分离和/或干燥。

在另一优选例中，在步骤(3)中，所述的溶剂热挥发处理包括步骤：

(i)将混合溶液置于一开口容器i中；

(ii)提供一装有有机溶剂的开口容器ii，将所述开口容器i和开口容器ii共同置于一封闭体系内；和

(iii)对所述开口容器ii中的有机溶剂进行加热/保温处理，使得所述有机溶剂蒸发扩散至混合溶液中。

在另一优选例中，在步骤(iii)中，对所述封闭体系进行整体加热处理，从而加热所述开口容器ii中的有机溶剂

在另一优选例中，在步骤(iii)中，所述加热处理包括水浴加热、和油浴加热。

在另一优选例中，在步骤(iii)中，所述加热处理的温度为25-100℃，较佳地为30-80℃，更佳地为40-60℃。

在另一优选例中，在步骤(iii)中，所述加热处理的时间为4-48h，较佳地为6-24h。

应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。

附图说明

图1为实施例1中溶剂挥发法制备的cd-mofi光学显微图。

图2为实施例2中溶剂挥发法所得cd-mofii的光学显微图。

图3为实施例2中溶剂挥发法所得cd-mofii的扫描电镜图。

图4为实施例3中溶剂挥发法所得cd-mofnano的扫描电镜图。

图5为实施例1中溶剂挥发法所得cd-mofi的x-射线粉末衍射图。

图6为实施例2中溶剂挥发法所得cd-mofii的x-射线粉末衍射图。

图7为实施例3中溶剂挥发法所得cd-mofnano的x-射线粉末衍射图。

图8为实施例2中溶剂挥发法所得cd-mofii的粒径分布图。

图9为实施例4中溶剂热法所得cd-mofii的光学显微图。

图10为实施例5中溶剂热法所得cd-mofii的光学显微图。

图11为实施例6中溶剂热法所得cd-mofii的光学显微图。

图12为实施例7中溶剂热法所得cd-mofii的光学显微图。

图13为实施例4中溶剂热法所得cd-mofii的扫描电镜图。

图14为实施例8中溶剂热法所得cd-mofnano的扫描电镜图。

图15为实施例4中溶剂热法所得cd-mofii的x-射线粉末衍射图。

图16为实施例8中溶剂热法所得cd-mofnano的x-射线粉末衍射图。

图17为实施例4中溶剂热法所得cd-mofii的粒径分布图。

图18为实施例5中溶剂热法所得cd-mofii的粒径分布图。

图19为实施例6中溶剂热法所得cd-mofii的粒径分布图。

图20为实施例7中溶剂热法所得cd-mofii的粒径分布图。

图21为实施例9中微波法所得cd-mofii的光学显微图。

图22为实施例9中微波法所得cd-mofii的扫描电镜图。

图23为实施例10中微波法所得cd-mofnano的扫描电镜图。

图24为实施例9中微波法所得cd-mofii的x-射线粉末衍射图。

图25为实施例10中微波法所得cd-mofnano的x-射线粉末衍射图。

图26为实施例11中超声波法所得cd-mofii的光学显微图。

图27为实施例11中超声波法所得cd-mofii的扫描电镜图。

图28为实施例12中超声波法所得cd-mofnano的扫描电镜图。

图29为实施例11中超声波法所得cd-mofii的x-射线粉末衍射图。

图30为实施例12中超声波法所得cd-mofnano的x-射线粉末衍射图。

图31为实施例2中cd-mofii及实施例13中cd-mofii载ibu的红外光谱图。

图32为实施例3中cd-mofnano及实施例14中cd-mofnano载ibu的红外光谱图。

图33为实施例2中cd-mofii及实施例15中cd-mofii载lpz的红外光谱图。

图34为实施例3中cd-mofnano及实施例16中cd-mofnano载lpz的红外光谱图。

图35为实施例14中cd-mofnano载ibu所制微球在pbs7.4中的释放曲线图。

图36为实施例16中cd-mofnano载lpz所制微球在pbs7.4中的释放曲线图。

具体实施方式

本发明人经过广泛而深入地研究，首次意外地发现了一种利用溶剂热挥发/溶剂热/微波/超声波辅助法快速合成基于环糊精的金属有机骨架材料的方法。具体地，所述方法包括以下步骤：配制金属盐与环糊精水溶液，并在其中预加一部分有机溶剂；通过溶剂热挥发/溶剂热/微波/超声波方法，使得反应物快速反应；反应一定时间后取上清液加入尺寸调节剂，即得到环糊精-金属有机骨架材料。传统方法需要数天时间才能完成反应，而本发明中所采用方法只需数分钟至几小时就能完成。本发明方法快速、简便、安全、产率高，所用原料和溶剂廉价易得，利于工业化生产，所得cd-mofs在催化、吸附、药物载体及纳米器件的构筑等领域具有广泛的应用前景。

环糊精-金属有机骨架材料

如本文所用，术语“基于环糊精的金属有机骨架材料”、“环糊精-金属有机骨架材料”、“环糊精-金属有机骨架化合物”可互换使用，是利用环糊精在水溶液中能与第一、二主族金属离子以一种有机配位的方式形成一种新的晶体，这种晶体具有多孔、表面积大、储存气体等特点。这种绿色、多孔材料能够吸附一些结构不稳定的药物，其巨大的空腔能够对药物起到保护作用，这使得其用于商业发展成为可能，尤其是由于环糊精-金属有机骨架为可食用衍生物，适于人类食用。将环糊精作为有机配体，金属离子作为无机金属中心，可形成新的、安全性较高、可药用的环糊精-金属有机骨架，即cd-mofs。

如本文所用，术语“cd-mofi”是指第一阶段cd-mof晶体，指将γ-cd与koh混合，通过甲醇蒸汽蒸发，经过一定时间，直接析出所得到的晶体；本发明方法制得的第一阶段cd-mof晶体的尺寸约为40-500μm。

如本文所用，术语“cd-mofii”是指第二阶段cd-mof晶体，是指将γ-cd与koh混合，通过甲醇蒸汽蒸发，在还未产生或只产生少量第一阶段晶体时，将上清液取出，加入尺寸调节剂，然后再析出所得到的晶体；本发明方法制得的第二阶段cd-mof晶体的尺寸约为1-10μm。

如本文所用，术语“cd-mofnano”是指纳米尺寸的cd-mof晶体，指将γ-cd与koh混合，通过甲醇蒸汽蒸发，在还未产生或只产生少量第一阶段晶体时， 将上清液取出，按照上清液体积加入大量甲醇，再加入尺寸调节剂，然后再析出所得到的晶体；本发明方法制得的cd-mofnano的尺寸约为200-500nm。

金属有机骨架材料

金属有机骨架材料(metal-organicframeworks，mofs)是由有机桥连配体通过配位键的方式将无机金属中心连接起来形成无限延伸的网络状结构的晶体材料。由于mofs超高的孔隙率和巨大的比表面积，以及其由无机和有机不同成分组成的结构使得其结构多样并可调节，促使mofs在许多方面如气体储存、催化、药物载体等领域具有潜在的应用价值。

环糊精

环糊精是由直链淀粉经葡萄糖基转移酶作用下生成的一系列环状低聚糖的总称，通常含有6～12个d-吡喃葡萄糖单元。其中研究得较多并且具有重要实际意义的是含有6、7、8个葡萄糖单元的分子，分别称为α、β-和γ-环糊精。环糊精是迄今所发现的类似于酶的理想宿主分子，并且其本身就有酶模型的特性。

预加有机溶剂

在本发明的方法中，在进行反应之前，在反应体系中预加一定量的有机溶剂，使所得cd-mofs晶体能够更快析出，同时又不能加入过量有机溶剂，否则容易使已溶解的环糊精直接析出来，最终所得的cd-mofs就会掺杂有一部分环糊精。

预处理

在本发明的方法中，为了达到快速反应的目的，对含有金属盐和环糊精，并预加有有机溶剂的混合液进行了预处理，所述预处理包括溶剂热处理、微波处理、和/或超声波处理。

溶剂热法是水热法的优化，微波处理能够使得物质分子发生高频振动，不仅产生热量，使温度快速升高，同时增强了物质传递，降低了反应活化能，促进氢氧化钾与γ-环糊精发生反应，使得加热均匀，缩短热传导的时间，并且 不会出现传统方法加热不均的弊端。超声波处理主要是利用超声波空化作用使反应溶液出现膨胀、压缩、溃陷等一系列动作，所产生的化学效应和机械效应能够改善反应条件，加快反应速度。微波及超声波能的产生和关闭是瞬时的，没有热惯性，安全可靠，便于自动化控制。

特别优选的预处理方法是微波/超声法，它们可有效利用被处理物质吸收微波或者超声波产生分子共振实现迅速且均匀的升温，同时超声波空化、冲击和微射流作用极大加速传质效果，因此即使在较低温度下也可协同尺寸调节剂促进氢氧化钾与γ-环糊精发生反应。

制备方法

在本发明还提供了一种制备基于环糊精的金属有机骨架材料的方法。

典型地，本发明方法包括下述步骤：将金属盐溶液与环糊精水溶液混合于一开口容器中，在混合溶液中预加一部分有机溶剂，再将开口容器置于一装有有机溶剂的封闭体系内，一定温度下，通过有机溶剂蒸发的方法，使蒸汽态的有机溶剂扩散至开口容器中，反应一定时间后，混合溶液体系吸收了大量的有机溶剂，取出上清液，再加入尺寸调节剂，即得到所述基于环糊精的金属有机骨架材料；或将金属盐溶液与环糊精水溶液混合，预加一部分有机溶剂，放于一密闭容器中，用溶剂热/微波/超声波对反应介质进行加热处理，使得反应物快速反应，反应一定时间后，取出上清液，再加入尺寸调节剂，即得到所述基于环糊精的金属有机骨架材料。

在另一优选例中，所述预加溶剂分为开始阶段预加和尺寸调节时添加。开始阶段预加时，预加的有机溶剂体积为金属盐与环糊精混合溶液的0.001-5倍。优选0.6倍。尺寸调节时添加，有机溶剂体积为所得上清液体积的0.001-5倍。优选1倍。

一种优选的制备基于环糊精-金属有机骨架的方法包括下述步骤：将金属盐溶液与环糊精水溶液混合后，预加一部分有机溶剂，一定温度(高于室温)下，通过溶剂蒸汽扩散方法，反应一定时间，再加入尺寸调节剂，从而得到所述基于环糊精的金属有机骨架材料；或将金属盐溶液与环糊精水溶液混合，预加一部分有机溶剂，用溶剂热/微波/超声波振动反应介质，使得反应物快速反应，反应一定时间后加入尺寸调节剂，从而得到所述基于环糊精的金属有机骨架材料。

其中，所述环糊精包括α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精、羟丙基-β- 环糊精、磺丁基-β-环糊精、甲基-β-环糊精、羧甲基-β-环糊精，优选γ-环糊精。

所述金属盐溶液中金属盐的浓度为0.05-0.4m，优选0.2m。

所述环糊精水溶液中环糊精的浓度为0.013-0.05m，优选0.025m。

所述金属盐包括li⁺、k⁺、rb⁺、cs⁺、na⁺、mg²⁺、cd²⁺、sn²⁺、ag⁺、yb⁺、ba²⁺、sr²⁺、ca²⁺、pb²⁺、la³⁺，优选k⁺。

所述预加溶剂分为开始阶段预加和尺寸调节时添加。开始阶段预加时，预加的有机溶剂体积为金属盐与环糊精混合溶液的0.001-5倍。优选0.6倍。尺寸调节时添加，有机溶剂体积为所得上清液体积的0.001-5倍。优选1倍。

所述方法包括快速制备第一阶段和第二阶段环糊精-金属有机骨架的方法。第一阶段主要是通过溶剂热挥发的方法，将环糊精金属有机骨架通过有机溶剂蒸汽蒸发，直接从环糊精-金属盐溶液中析出的过程。第二阶段用溶剂热挥发/溶剂热/微波/超声波辅助四种方法均可以，指反应溶液反应一段时间后，取其上清液加入尺寸调节剂，然后再析出环糊精-金属有机骨架的过程。其中第二阶段又可细分为微米级/纳米级环糊精-金属有机骨架，微米级环糊精-金属有机骨架是先配制金属盐与环糊精水溶液，预加一部分有机溶剂，通过溶剂热挥发/溶剂热/微波/超声波方法，取其上清液加入尺寸调节剂，然后再析出环糊精-金属有机骨架的过程；纳米级环糊精-金属有机骨架是先配制金属盐与环糊精水溶液，预加一部分有机溶剂，用溶剂热挥发/溶剂热/微波/超声波方法处理，取其上清液，再添加一部分有机溶剂，然后加入尺寸调节剂，最后析出环糊精-金属有机骨架的过程。此外，所述方法还包括在反应结束后对反应液进行离心、收集沉淀并洗涤以及真空干燥的步骤。

所述尺寸调节剂包括聚乙二醇(peg200、400、600、800、1000、1500、2000、4000、6000、8000、10000、20000)、聚维酮(pvpk12、k15、k17、k25、k30、k60、k90、k120)、聚山梨醇(吐温20、40、60、80、85)、失水山梨醇单月桂酸酯(司盘20、40、60、80)、聚氧乙烯月桂醇醚、乳化剂op(壬烷基酚聚氧乙烯醚缩合物)、乳百灵a(聚氧乙烯脂肪醇醚)、普流罗尼(聚氧乙烯聚丙二醇缩合物)、十二烷基硫酸钠、十二烷基苯磺酸钠、十六烷基三甲基溴化铵(ctab)、十二烷基二甲基苄基溴化铵(苯扎溴铵)及它们的衍生物中的一种或几种，以及几种尺寸调节剂的组合。优选药用辅料peg2000，4000，6000，8000，10000，20000，具体可为peg20000。

所述有机溶剂包括但不限于甲醇、乙醇、丙酮、异丙醇、乙腈，具体可为 甲醇。

所述第二阶段环糊精-金属有机骨架包括在所得上清液中未添加有机溶剂直接加入peg20000，或添加0.05-10ml有机溶剂/5ml上清液，之后再加入peg20000。所述peg20000加入量包括1-16mgpeg20000/ml上清液，优选8mgpeg20000/ml上清液。

所述环糊精与金属盐水溶液的摩尔比为0.06:0.5-0.25:2，优选0.125:1。

所述溶剂热挥发方法，温度包括室温-100℃，反应时间4-24h，优选50℃，6h。

所述溶剂热方法，温度包括室温-100℃，反应时间1min-24h，优选50℃，20min。

所述微波辐射频率采用916-2450mhz，功率为20-1000w，温度设置25-100℃，反应时间1min-24h，优选2450mhz，25w，50℃，20min。

所述超声波辐射频率采用22-40khz，功率为100-1000w，温度设置25-100℃，反应时间1min-24h，优选30khz，300w，50℃，20min。

与已有方法相比，本发明的主要优点包括：

1、反应迅速简便，节约了时间，省去了许多繁琐的程序，反应时间由2-7天减少到数分钟-几小时。

2、本发明的方法可以避免有机溶剂的浪费。尤其是采用溶剂热/微波/超声波法时，可有效避免溶剂挥发过程中有机溶剂的浪费。

3、溶剂热/微波/超声波法制备的cd-mof完全可以实现工业化生产，而普通的溶剂挥发法很难实施。

4、所得cd-mofs有第一阶段cd-mof(cd-mofi)和第二阶段cd-mof，其中第二阶段cd-mof又分为微米级、纳米级，第二阶段微米级cd-mof(cd-mofi)尺寸为1-20μm，第二阶段纳米级cd-mof(cd-mofnano)尺寸为100-1000nm，并且文献中第一阶段的产率最高不到70％，第二阶段的产率更低。本发明的方法产率能达到70-90％。

5、本发明的方法制得的基于环糊精的金属有机骨架材料的尺寸规则，产率高。用药用辅料来调节晶体的尺寸，安全性高，可以药用，而如果不加尺寸调节剂，几乎得不到任何晶体或仅得少量晶体，且形态和尺寸很不规则，一般为几十微米。

6.本发明的方法避免了传统溶剂挥发方法造成的溶剂在挥发过程中的泄漏，更加安全可靠。

7.本发明可有效控制cd-mofs的尺寸。对cd-mofs的尺寸控制有利于金属有机骨架化合物在催化、吸附、药物载体等方面的应用及一些纳米器件，如气体传感器，薄膜分离装置，毛细管色谱柱的制备，干粉吸入等。该方法对于扩展金属有机骨架化合物的应用及mofs形成机理的研究方面，尤其在药物载体等研究领域具有重要的意义和广阔的应用前景。

下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数按重量计算。

实施例1

溶剂热挥发法制备第一阶段cd-mof晶体

将163.0mgγ-cd和56.0mgkoh混合物(γ-cd和koh摩尔比为0.125)溶解于5ml水中，超声10分钟使其充分溶解，0.45μm滤膜过滤。然后预加0.5ml甲醇至γ-cd与koh混合溶液内，在密闭容器中50℃条件下加热甲醇(密闭容器整体加热)，使甲醇蒸汽蒸发至γ-cd与koh混合体系内。反应6h时即开始有少量晶体产生，反应24h后，得到大量无色透明晶体，弃去上清液，3000rpm离心5min，用乙醇(10ml×3)洗涤，将所得晶体50℃真空干燥12h，即得可长期保存的第一阶段cd-mof晶体(cd-mofi)，尺寸为40-500μm，如图1和图5，产率为76.3％。

实施例2

溶剂热挥发法制备第二阶段微米级cd-mof晶体

称取163.0mgγ-cd和56.0mgkoh混合物(γ-cd和koh摩尔比为0.125)溶解于5ml水中，超声10分钟使其充分溶解，0.45μm滤膜过滤。然后预加0.5ml甲醇至γ-cd与koh混合溶液内，在密闭容器中50℃条件下加热甲醇(密闭容器整体加热)，使甲醇蒸汽蒸发至γ-cd与koh混合体系内。反应6小时后，取出上 清液，按8mg/ml上清液的比例加入peg20000，静置半小时后，3000rpm离心5min，分别用乙醇(10ml×2)、二氯甲烷(10ml×2)洗涤，将所得晶体50℃真空干燥12h，即得可长期保存的第二阶段微米级cd-mof晶体(cd-mofii)，尺寸为1-10μm，如图2、图3、图6和图8，产率为85.1％。

实施例3

溶剂热挥发法制备第二阶段纳米级cd-mof晶体

将163.0mgγ-cd和56.0mgkoh混合物(γ-cd和koh摩尔比为0.125)溶解于5ml水中，超声10分钟使其充分溶解，0.45μm滤膜过滤。然后预加0.5ml甲醇至γ-cd与koh混合溶液内，在密闭容器中50℃条件下加热甲醇(密闭容器整体加热)，使甲醇蒸汽蒸发至γ-cd与koh混合体系内。反应6小时后，取出上清液，加入等体积甲醇，再按8mg/ml上清液的比例加入peg20000，静置半小时后，3000rpm离心5min，分别用乙醇(10ml×2)、二氯甲烷(10ml×2)洗涤，将所得晶体50℃真空干燥1h，即得第二阶段纳米级cd-mof晶体(cd-mofnano)，尺寸为200-500nm，如图4和图7，产率为90.3％。

实施例4

溶剂热法制备第二阶段微米级cd-mof晶体

使用溶剂热的方式，直接对γ-环糊精与koh水溶液与一部分有机溶剂混合体系进行加热。称取163.0mgγ-cd和56.0mgkoh混合物(γ-cd和koh摩尔比为0.125)溶解于5ml水中，预加3ml甲醇至混合溶液内，50℃水浴加热20min后，取出溶液，再加入64mgpeg20000，静置半小时后，3000rpm离心5min，分别用乙醇(10ml×2)、二氯甲烷(10ml×2)洗涤，将所得晶体50℃真空干燥12h，即得第二阶段微米级cd-mof晶体(cd-mofii)，尺寸为1-10μm，如图9，图13，图15和图17，产率为87.0％。

实施例5

溶剂热法制备第二阶段微米级cd-mof晶体

使用溶剂热的方式，直接对γ-环糊精与koh水溶液与一部分有机溶剂混合 体系进行加热。称取163.0mgγ-cd和56.0mgkoh混合物(γ-cd和koh摩尔比为0.125)溶解于5ml水中，预加3ml甲醇至混合溶液内，50℃水浴加热20min后，取出溶液，再加入16mgpeg20000，静置半小时后，3000rpm离心5min，分别用乙醇(10ml×2)、二氯甲烷(10ml×2)洗涤，将所得晶体50℃真空干燥12h，即得第二阶段微米级cd-mof晶体(cd-mofii)，尺寸为1-10μm，如图10和图18，产率为58.3％。

实施例6

溶剂热法制备第二阶段微米级cd-mof晶体

使用溶剂热的方式，直接对γ-环糊精与koh水溶液与一部分有机溶剂混合体系进行加热。称取163.0mgγ-cd和56.0mgkoh混合物(γ-cd和koh摩尔比为0.125)溶解于5ml水中，预加3ml甲醇至混合溶液内，50℃水浴加热20min后，取出溶液，再加入64mgpeg2000，静置半小时后，3000rpm离心5min，分别用乙醇(10ml×2)、二氯甲烷(10ml×2)洗涤，将所得晶体50℃真空干燥12h，即得第二阶段微米级cd-mof晶体(cd-mofii)，尺寸为1-10μm，如图11和19，产率为83.0％。

实施例7

溶剂热法制备第二阶段微米级cd-mof晶体

使用溶剂热的方式，直接对γ-环糊精与koh水溶液与一部分有机溶剂混合体系进行加热。称取163.0mgγ-cd和56.0mgkoh混合物(γ-cd和koh摩尔比为0.125)溶解于5ml水中，预加3ml甲醇至混合溶液内，50℃水浴加热20min后，取出溶液，再加入64mgpeg10000，静置半小时后，3000rpm离心5min，分别用乙醇(10ml×2)、二氯甲烷(10ml×2)洗涤，将所得晶体50℃真空干燥12h，即得第二阶段微米级cd-mof晶体(cd-mofii)，尺寸为1-10μm，如图12和图20，产率为87.4％。

实施例8

溶剂热法制备第二阶段纳米级cd-mof晶体

使用溶剂热的方式，直接对γ-环糊精与koh水溶液与一部分有机溶剂混合体系进行加热。称取163.0mgγ-cd和56.0mgkoh混合物(γ-cd和koh摩尔比为0.125)溶解于5ml水中，预加3ml甲醇至混合溶液内，50℃水浴加热20min后，取出溶液，加入等体积的甲醇，再加入64mgpeg20000，静置半小时后，3000rpm离心5min，分别用乙醇(10ml×2)、二氯甲烷(10ml×2)洗涤，将所得晶体50℃真空干燥12h，即得第二阶段纳米级cd-mof晶体(cd-mofnano)，尺寸为200-500nm，如图14和图16，产率为90.5％。

实施例9

微波法制备第二阶段微米级cd-mof晶体

使用微波的方式，对γ-环糊精与koh水溶液与一部分有机溶剂混合体系进行微波加热。称取163.0mgγ-cd和56.0mgkoh混合物(γ-cd和koh摩尔比为0.125)溶解于5ml水中，预加3ml甲醇至混合溶液内，2450mhz的微波反应器，功率设置25w，温度设置50℃，反应20min后，取出溶液，再加入64mgpeg20000，静置半小时后，3000rpm离心5min，分别用乙醇(10ml×2)、二氯甲烷(10ml×2)洗涤，将所得晶体50℃真空干燥12h，即得第二阶段微米级cd-mof晶体(cd-mofii)，尺寸为1-10μm，如图21，图22和图24，产率为82.2％。

实施例10

微波法制备第二阶段纳米级cd-mof晶体

使用微波的方式，对γ-环糊精与koh水溶液与一部分有机溶剂混合体系进行微波加热。称取163.0mgγ-cd和56.0mgkoh混合物(γ-cd和koh摩尔比为0.125)溶解于5ml水中，预加3ml甲醇至混合溶液内，2450mhz的微波反应器，功率设置25w，温度设置50℃，反应20min后，取出溶液，加入等体积的甲醇，再加入64mgpeg20000，静置半小时后，3000rpm离心5min，分别用乙醇(10ml×2)、二氯甲烷(10ml×2)洗涤，将所得晶体50℃真空干燥12h，即得第二阶段纳米级cd-mof晶体(cd-mofnano)，尺寸为200-500nm，如图10和图23，产率为90.1％。

实施例11

超声波法制备第二阶段微米级cd-mof晶体

使用超声波的方式，对γ-环糊精与koh水溶液与一部分有机溶剂混合体系进行超声加热。称取163.0mgγ-cd和56.0mgkoh混合物(γ-cd和koh摩尔比为0.125)溶解于5ml水中，预加3ml甲醇至混合溶液内，用40khz的超声波反应器，功率设置40w，温度50℃，反应20min后取出上清液，再加入64mgpeg20000，静置半小时后，3000rpm离心5min，分别用乙醇(10ml×2)、二氯甲烷(10ml×2)洗涤，将所得晶体50℃真空干燥12h，即得第二阶段微米级cd-mof晶体(cd-mofii)，尺寸为1-10μm，如图26，27和图29，产率为79.7％。

实施例12

超声波法快速合成纳米级cd-mof晶体

使用超声波的方式，对γ-环糊精与koh水溶液与一部分有机溶剂混合体系进行超声加热。称取163.0mgγ-cd和56.0mgkoh混合物(γ-cd和koh摩尔比为0.125)溶解于5ml水中，预加3ml甲醇至混合溶液内，用40khz的超声波反应器，功率设置40w，温度50℃，反应20min后取出上清液，加入8ml甲醇，再加入64mgpeg20000，静置半小时后，3000rpm离心5min，分别用乙醇(10ml×2)、二氯甲烷(10ml×2)洗涤，将所得晶体50℃真空干燥12h，即得第二阶段纳米级cd-mof晶体(cd-mofnano)，尺寸为200-500nm，如图28和图30，产率为85.2％。

实施例13

第二阶段微米级cd-mof晶体载布洛芬(ibu)的制备

称取实施例2中制备好的cd-mofii干燥粉末100.0mg，加入到2.5mlibu乙醇溶液(40mg·ml^-1)中，37℃，150rpm摇床内孵育4d，3000rpm离心5min，用乙醇(3ml×3)洗涤，将所得晶体35℃真空干燥12h，载药率可以达到12.0％(w/w)，如图为cd-mofii载ibu的红外光谱图。

实施例14

第二阶段纳米级cd-mof晶体载布洛芬(ibu)及其微球的制备

称取实施例3中制备好的cd-mofnano干燥粉末100.0mg，加入到2.5mlibu乙醇溶液(40mg·ml^-1)中，37℃，150rpm摇床内孵育4d，3000rpm离心5min，用乙醇(3ml×3)洗涤，将所得晶体35℃真空干燥12h，载药率可以达到13.0％(w/w)。

称取50mg载药cd-mofnano，均匀分散在3ml丙酮溶液中，再加入450mg尤特奇rs100，超声10min使之溶解，加入120mg硬脂酸铝，超声5min分散均匀。将含硬脂酸铝的分散相，加入至液体石蜡中(已冰浴至10℃)，将上述混悬液于10℃冰水浴条件下，磁力搅拌30s(500rpm)，分散机分散(10000rpm，5min)，得s/o/o型乳液。将上述乳液置于磁力搅拌器上，500rpm搅拌条件下，由10℃缓慢升温至35℃，再继续搅拌3h(500rpm，35℃)，去除大部分丙酮。将上述液体转移至50ml离心管中，离心(2000rpm，5min)，弃去液体石蜡(上层)；下层固体用30ml正己烷洗涤2次，2000rpm，5min离心。洗涤结束后，通风橱中干燥过夜，如图32为cd-mofnano载ibu的红外光谱图，图35表明载ibu微球在pbs7.4中有明显的缓释作用。

实施例15

第二阶段微米级cd-mof晶体载兰索拉唑(lpz)的制备

称取实施例2中制备好的cd-mofii干燥粉末200.0mg，加入到3.6mllpz乙醇溶液(14mg·ml^-1)中，37℃，150rpm摇床内孵育4d，3000rpm离心5min，用乙醇(3ml×3)洗涤，将所得晶体35℃真空干燥12h，载药率可以达到9.4％(w/w)，如图33为cd-mofii载lpz的红外光谱图。

实施例16

第二阶段纳米级cd-mof晶体载兰索拉唑(lpz)及其微球的制备

称取实施例3中制备好的cd-mofnano干燥粉末200.0mg，加入到3.6mllpz乙醇溶液(14mg·ml^-1)中，37℃，150rpm摇床内孵育4d，3000rpm离心5min，用乙醇(3ml×3)洗涤，将所得晶体35℃真空干燥12h，载药率可以达到1.6％(w/w)。

称取50mg载药cd-mofnano，均匀分散在3ml丙酮溶液中，再加入450mg尤特奇rs100，超声10min使之溶解，加入120mg硬脂酸铝，超声5min分散均匀。将含硬脂酸铝的分散相，加入至液体石蜡中(已冰浴至10℃)，将上述混悬液于10℃冰水浴条件下，磁力搅拌30s(500rpm)，分散机分散(10000rpm，5min)，得s/o/o型乳液。将上述乳液置于磁力搅拌器上，500rpm搅拌条件下，由10℃缓慢升温至35℃，再继续搅拌3h(500rpm，35℃)，去除大部分丙酮。将上述液体转移至50ml离心管中，离心(2000rpm，5min)，弃去液体石蜡(上层)；下层固体用30ml正己烷洗涤2次，2000rpm，5min离心。洗涤结束后，通风橱中干燥过夜。如图34为cd-mofnano载lpz的红外光谱图，而图36表明载lpz微球在pbs7.4中有明显缓释作用。

实施例17

重复实施例4、9、11，仍能得到所需尺寸的cd-mofs晶体，不同点在于改变加热时间，具体时间如下所示：

如上述实施例所述，本发明方法只需数分钟至几小时就能完成，具有快速、简便、安全、产率高等优点。

上述实施例中制得的部分产品的尺寸及产率数据总结于下表。

*尺寸调节剂按8mg/ml上清液比例添加

在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。