一种含1-甲基-3-芳基-4-氯吡唑结构的吡唑肟醚化合物的制备和应用
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药领域，具体设及一种含1-甲基-3-芳基-4-氯化挫结构的化挫目亏酸 化合物及其制备方法和抗恶性肿瘤细胞方面的用途。
【背景技术】
[0002] 恶性肿瘤是威胁人类健康的Ξ大疾病之一，近年来癌症的发病率亦呈逐年上升的 趋势。因此，寻找有效的抗癌药物和治疗方法、是世界医学界重要的研究课题。
[0003] 化挫衍生物由于具有对癌细胞的良好的抑制活性，在许多抗肿瘤药物中起着不可 替代的作用。一些含有化挫的药物如塞来昔布，利莫那班等已经被用于治疗许多疾病。早期 已经报道的一系列1-(2'-径基-3'-芳氧基)-3-芳基-1H-化挫-5-簇酸醋化合物具有优良的 对肺癌细胞生长的抑制活性。
[0004] 化挫目亏衍生物是一类重要的含氮杂环化合物，在抗肿瘤方面发挥着重要作用， 化rk等則比挫朽为母体，对化挫环5位上的取代基进行了替换，合成了化合物A和B，并测试 了它们对癌细胞的毒杀活性。化合物A对肿瘤细胞XF498和肥T15的IC50值分别为0.02yg/mL 和0.01 yg/mL，显示出较好的抗癌活性。
[0005]
[0006] 因此，为了寻找与发现具有更高抗肿瘤活性的先导化合物，我们W化挫目亏为骨架， 采用活性亚结构拼接的方法，将1-甲基-3-苯基-4-氯-5-氯甲基化挫与化挫朽有机地连接 在一起，期望能够得到具有良好抗肿瘤作用的新型化挫目亏化合物。
【发明内容】
[0007] 本发明的目的是提供对化pG2肿瘤细胞具有优良抑制作用的一类含1-甲基-3-芳 基-4-氯化挫结构的化挫目亏酸化合物。
[000引本发明的另一目的是提供上述化合物的制备方法。
[0009] 本发明还有一个目的是提供上述化合物抗肿瘤细胞方面的用途。
[0010] 本发明目的可通过W下措施达到：
[0011] 本发明所述含1-甲基-3-芳基-4-氯化挫结构的化挫目亏酸化合物，其特征在于具备 如下结构：
[0012]
[0013]
[0014] 该类含1-甲基-3-芳基-4-氯化挫结构的化挫目亏酸化合物制备方法，其特征在于化 合物la~If可通过下列反应合成得到：
[0015]
[0016]
[0017] 其中，中间体Π 的合成参照文献报道的常规方法（Org. Biomo 1.畑em. 2014，12， 7993-8007)合成得到；中间体虹可参照文献(J.Agric.Food Chem. 2008,56,10805-10810) 的方法合成得到。
[0018]通式I化合物对肿瘤细胞化pG2表现出较好的抑制作用，具有潜在的抗肿瘤细胞活 性。
【具体实施方式】
[0019] 为了便于对本发明的进一步了解，下面提供的实施例对其做了更详细的说明。运 些实施例仅供叙述而并非用来限定本发明的范围或实施原则。
[0020] 实施例1:
[0021] 化合物la的合成
[0022]
[0023] 将1 Ommo 1的中间体虹a，12mmo 1的中间体Π a，2Ommo 1碳酸钟W及25mL干燥的乙腊 加入到反应瓶中，加热回流反应10小时。停止反应，滤去反应液中的不溶物，浓缩反应液得 到粗产品，柱层析(石油酸/乙酸乙醋= 20/1)分离得到白色固体产物la，收率58% "iH NMR (400MHz，CDCl3):δ7.83(d，J = 8.4Hz，2H，Ar-H)，7.77(s，lH，CH=N)，7.39(d，J = 8.細z，2H， Ar-H)，6.98~7.02(m，2H，Ar-H)，6.83~6.86(m，2H，Ar-H)，5.04(s，2H，CH2)，3.89(s，3H，N- CH3)，3.59(s，3H，N-CH3)，2.35(s，3H，CH3).
[0024] 实施例2:
[002引化合物Ib的合成
[0026]
[0027] 将1 Ommo 1的中间体虹a，1 Immo 1的中间体Π b，25mmo 1碳酸钟W及20血干燥的DMF加 入到反应瓶中，加热至85°C反应13小时。停止反应，滤去反应液中的不溶物，浓缩反应液得 到粗产品，柱层析(石油酸/乙酸乙醋=20/1)分离得到白色固体产物化，收率55 %。iH NMR (400MHz，CDCl3):S7.83~7.87(m，2H，Ar-H)，7.77(s，lH，CH=N)，7.08~7.12(m，2H，Ar-H), 6.97~7.02(m，2H，Ar-H)，6.83~6.86(m，2H，Ar-H)，5.04(s，2H，Ol2)，3.88(s，3H，N-CH3)， 3.59(s，3H，N-CH3)，2.36(s，3H，CH3).
[002引实施例3:
[0029]化合物I c的合成
[0030]
[0031] 将1 Ommo 1的中间体虹b，13mmo 1的中间体Π a，25mmo 1碳酸飽W及3OmL干燥的乙腊 加入到反应瓶中，加热回流反应15小时。停止反应，滤去反应液中的不溶物，浓缩反应液得 到粗产品，柱层析(石油酸/乙酸乙醋= 20/1)分离得到白色固体产物Ic，收率63% "iH NMR (400MHz，CDCl3):δ7.83(d，J = 8.8Hz，2H，Ar-H)，7.76(s，lH，CH=N)，7.38(d，J = 8.細z，2H， Ar-H)，6.82(s，4H，Ar-H)，5.05(s，2H，Ol2)，3.89(s，3H，N-ai3)，3.76(s，3H，0CH3)，3.58(s， 3H，N-CH3)，2.36(s，3H，CH3).
[0032] 实施例4:
[0033] 化合物Id的合成
[0034]
[0035] 将1 Ommo 1的中间体虹b，12mmo 1的中间体Π b，2Ommo 1碳酸钢W及20mL干燥的DMS0 加入到反应瓶中，加热至90 °C反应18小时。停止反应，滤去反应液中的不溶物，浓缩反应液 得到粗产品，柱层析（石油酸/乙酸乙醋= 20/1)分离得到白色固体产物Id,收率60% NMR(400MHz，CDCl3):S7.83~7.86(m，2H，Ar-H)，7.76(s，lH，CH=N)，7.09~7.13(m，2H，Ar- H)，6.82(s，4H，Ar-H)，5.06(s，2H，Ol2)，3.89(s，3H，N-CH3)，3.76(s，3H，〇ai3)，3.59(s，3H， N-CH3)，2.36(s，3H，CH3).
[0036] 实施例5:
[0037] 化合物le的合成
[00；3 引
[0039] 将1 Ommo 1的中间体虹C，12mmo 1的中间体Π a，20mmo 1碳酸钢W及2 5血干燥的DMF加 入到反应瓶中，加热至75°C反应16小时。停止反应，滤去反应液中的不溶物，浓缩反应液得 到粗产品，柱层析(石油酸/乙酸乙醋= 20/1)分离得到白色固体产物le，收率53% "iH NMR (400MHz，CDCl3):S7.83(d，J = 8.8Hz，2H，Ar-H)，7.77(s，lH，CH=N)，7.38~7.42(m，4H，Ar- H)，6.77(d J = 9.2Hz，2H，Ar-H)，5.04(s，2H，CH2)，3.88(s，3H，N-〇l3)，3.58(s，3H，N-CH3)， 2.35(s，3H，CH3).
[0040] 实施例6:
[0041] 化合物If的合成
[0042]
[0043] 将1 Ommo 1的中间体虹C，13mmo 1的中间体Π b，26mmo 1碳酸钟W及2OmL干燥的乙腊 加入到反应瓶中，加热回流反应12小时。停止反应，滤去反应液中的不溶物，浓缩反应液得 到粗产品，柱层析(石油酸/乙酸乙醋= 20/1)分离得到白色固体产物If,收率51% "iH NMR (400MHz，CDCl3):S7.83~7.87(m，2H，Ar-H)，7.78(s，lH，CH=N)，7.41(d，J = 9.2Hz，2H，Ar- H)，7.09~7.13(m，2H，Ar-H)，6.78(d，J = 9.2Hz，2H，Ar-H)，5.04(s，2H，CH2)，3.88(s，3H，N- CH3)，3.58(s，3H，N-CH3)，2.36(s，3H，CH3).
[0044] 实施例7:
[0045] 样品对肿瘤细胞的活性筛选
[0046] 采用四甲基氮挫蓝比色法（MTT)体外抗肿瘤试验。供试对象为人肝癌细胞株 化pG2。取处于指数生长期状态良好的细胞一瓶，加入0.25%膜蛋白酶消化，使贴壁细胞脱 落，制成每毫升含2X104~4X104个细胞的悬液。取细胞悬液接种于96孔板上，每孔180yL， 置恒溫C〇2培养箱中培养24小时。换液，加入受试化合物Ia-If(化合物用二甲基亚讽溶解后 用PBS稀释，受试化合物浓度为25X 1〇-6)，每孔2化L，培养48小时。将MTT加入96孔板中，每孔 2化L，培养箱中反应4小时。吸去上清液，加入二甲基亚讽，每孔15化L，平板摇床上振摇5分 钟。用酶联免疫检测仪在波长为570nm处测定每孔的吸收度，计算细胞抑制率。实验结果如 表1所示。细胞抑制率=(阴性对照组0D值-受试物组0D值)/阴性对照组0D值X 100%。W简 化概率单位法计算出半数抑制浓度IC50值。
[0047] 表1. la-If的细胞毒性数据（1C日日，μΜ)
[0050] 试验结果发现，所合成的化合物la-If对人肝癌细胞株化pG2均具良好的抑制作 用，其中化合物la的抗肿瘤活性最好，其IC50值为Ο.ΟΙμΜ，具有进一步研究的价值。为今后继
[004引
[0049] 续从事具有抗肿瘤作用的化挫朽衍生物的研究提供了重要实验数据。
【主权项】
1. 一种含1-甲基-3-芳基-4-氯吡唑结构的吡唑肟醚化合物，其特征在于具备如下结 构：D「it 〇2. -种含1-甲基-3-芳基-4-氯吡唑结构的吡唑肟醚化合物的制备方法，其特征在于权 利要求书1所示的化合物la~If通过如下反应合成得到：3.如权利要求1所示的化合物在抗肿瘤细胞方面的用途，其特征在于:所述含l-甲基-3-芳基-4-氯吡唑结构的吡唑肟醚化合物化合物对肿瘤细胞HepG2表现出较好的抑制作用， 具有潜在的抗肿瘤细胞活性。
【专利摘要】本发明涉及一种含1?甲基?3?芳基?4?氯吡唑结构的吡唑肟醚化合物(Ⅰ)及其制备方法和应用。以含吡唑肟(Ⅱ)与1?甲基?3?芳基?4?氯?5?氯甲基吡唑(Ⅲ)缩合得到。所述含1?甲基?3?芳基?4?氯吡唑结构的吡唑肟醚化合物(Ⅰ)对肿瘤细胞HepG2具有良好的抑制作用，该化合物可用于制备抗肿瘤作用的药物。
【IPC分类】C07D231/20, A61P35/00
【公开号】CN105712932
【申请号】CN201610131294
【发明人】戴红, 石玉军, 葛书山, 何海兵, 王昌富, 曹琳, 叶林玉, 王荣晨
【申请人】南通大学