本申请要求申请日为2016年3月1日、申请号为201610114468.2、发明名称为“一种色胺酮类化合物的制备方法”的在先中国发明专利申请的优先权。
本发明涉及色胺酮的合成领域，具体地，涉及一种色胺酮类化合物的制备方法。
背景技术：
色胺酮(tryptanthrin)是中药青黛和大青叶及其药用植物马蓝(strobilanthescusia)、蓼蓝(polygonumtinctorumlour)和菘蓝(isatistinctoria)的主要成分之一。现代药理研究表明，色胺酮及其衍生物具有良好的抗癌、抗炎、抗菌及杀寄生虫等活性。
目前，合成色胺酮及其衍生物较为简便的方法是bergman法。该方法以n-甲基哌啶为催化剂，n’n-二异丙基碳二亚胺(dic)为脱水剂，使吲哚醌和靛红酸酐在吡啶溶剂中回流lh；生成色胺酮，产率达到75％。然而，该方法采用吡啶作溶剂，其恶臭、难闻。并且，脱水剂dic产生的副产物ⅳ-取代脲分离困难，催化剂、溶剂和脱水剂都昂贵且有剧毒，只能适合实验室小剂量的合成。
技术实现要素：
本发明的目的是在于克服现有的色胺酮及其衍生物的制备方法存在的成本高、污染大、条件苛刻、后处理困难等缺陷，提供了一种低成本的、绿 色环保、条件温和且后处理方法简单的色胺酮类化合物的制备方法。
为了实现上述目的，本发明提供一种色胺酮类化合物的制备方法，所述色胺酮类化合物为式(2)所示结构的化合物，该方法包括：在过氧化物和碱性化合物的存在下，在有机溶剂中，将式(1)所示结构的化合物进行氧化环化反应，得到式(2)所示结构的化合物；所述过氧化物选自叔丁基过氧化氢和/或过氧化氢；
其中，r1-r4各自独立地选自h、c1-c10的烷基、c1-c10的烷氧基和卤素。
本发明的方法所用的原材料简单，毒性低，绿色环保；该方法能够在基本为室温下进行反应，条件温和，能够用于实施色胺酮类化合物的工业化生产。
本发明的其它特征和优点将在随后的具体实施方式部分予以详细说明。
具体实施方式
以下对本发明的具体实施方式进行详细说明。应当理解的是，此处所描述的具体实施方式仅用于说明和解释本发明，并不用于限制本发明。
在本文中所披露的范围的端点和任何值都不限于该精确的范围或值，这些范围或值应当理解为包含接近这些范围或值的值。对于数值范围来说，各 个范围的端点值之间、各个范围的端点值和单独的点值之间，以及单独的点值之间可以彼此组合而得到一个或多个新的数值范围，这些数值范围应被视为在本文中具体公开。
本发明提供了一种色胺酮类化合物的制备方法，所述色胺酮类化合物为式(2)所示结构的化合物，该方法包括：在过氧化物和碱性化合物的存在下，在有机溶剂中，将式(1)所示结构的化合物进行氧化环化反应，得到式(2)所示结构的化合物；所述过氧化物选自叔丁基过氧化氢和/或过氧化氢；
其中，r1-r4各自独立地选自h、c1-c10的烷基、c1-c10的烷氧基和卤素。
根据本发明，该方法能够在叔丁基过氧化氢和碱性化合物的存在下，进行上述式(1)所示结构的化合物的氧化环化，从而制得式(2)所示结构的化合物。
其中，c1-c10的烷基的具体实例例如可以为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基、-(ch2)6ch3、-(ch2)7ch3、-(ch2)8ch3、-(ch2)9ch3。
其中，c1-c10的烷氧基的具体实例例如可以为甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基、-o-(ch2)6ch3、 -o-(ch2)7ch3、-o-(ch2)8ch3、-o-(ch2)9ch3。
其中，卤素的具体实例例如可以为氟、氯、溴、碘。
优选情况下，r1-r4各自独立地选自h、c1-c8的烷基、c1-c8的烷氧基和卤素；更优选地，r1-r4各自独立地选自h、c1-c6的烷基、c1-c6的烷氧基和卤素；更进一步优选地，r1-r4各自独立地选自h、c1-c4的烷基、c1-c4的烷氧基、氟、氯和溴；最优选地，r1-r4各自独立地选自h、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基、氟、氯和溴。
根据本发明，式(1)所示结构的化合物的具体实例可以为以下式所示结构的化合物中的一种或多种：
式(1-1)：r1-r4均为h(该化合物也可以称作靛红)。
式(1-2)：r1-r4中，仅r2为甲基，其余均为h。
式(1-3)：r1-r4中，仅r2为甲氧基，其余均为h。
式(1-4)：r1-r4中，仅r2为氟，其余均为h。
式(1-5)：r1-r4中，仅r2为氯，其余均为h。
式(1-6)：r1-r4中，仅r1为氯，其余均为h。
式(1-7)：r1-r4中，仅r3为溴，其余均为h。
根据本发明，式(2)所示结构的化合物的具体实例可以为以下式所示结构的化合物中的一种或多种：
式(2-1)：r1-r4均为h(该化合物也可以称作色胺酮)。
式(2-2)：r1-r4中，仅r2为甲基，其余均为h。
式(2-3)：r1-r4中，仅r2为甲氧基，其余均为h。
式(2-4)：r1-r4中，仅r2为氟，其余均为h。
式(2-5)：r1-r4中，仅r2为氯，其余均为h。
式(2-6)：r1-r4中，仅r1为氯，其余均为h。
式(2-7)：r1-r4中，仅r3为溴，其余均为h。
在本发明的一种优选的实施方式中，本发明的方法特别适用于r1-r4均为h；以及r2为h以外取代基，而其余均为h的式(2)所示结构的化合物的制备。在式(1)所示结构的化合物的r2不为h(例如可以为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基、氟、氯和溴，优选为甲基、甲氧基和氟)，而r1和r3-r4为h；以及r1-r4均为h的情况下，能够使得式(1)所示结构的化合物上的电子分布更适于所述过氧化物的氧化作用，从而在碱性化合物的配合作用下，通过本发明的氧化环化反应，更高产率地制得式(2)所示结构的化合物。
根据本发明，所述过氧化物具有氧化的作用，其助于所述氧化环化反应的进行。所述过氧化物的用量可以在较宽的范围内调整，优选地，相对于1mmol的式(1)所示结构的化合物，所述过氧化物的用量为0.5-2mmol，更优选为0.5-1.5mmol更优选为0.6-1mmol，最优选为0.8-1mmol。其中，更优选地，所述过氧化物为叔丁基过氧化氢(tbhp)。
所述过氧化物可以以单质的形式引入到反应中，也可以以溶液的形式引入到反应中，优选采用所述过氧化物的水溶液的形式引入至反应中，例如采用40-70重量％的所述过氧化物的水溶液。
根据本发明，对所述碱性化合物并无特别的限定，只要其能够为反应体系提供碱性环境即可。优选地，所述碱性化合物为无机碱，更优选为k3po4、k2co3、koh、naoh、na2co3和nahco3中的一种或多种，更优选为k3po4、k2co3和na2co3中的一种或多种，更进一步优选为k3po4。
根据本发明，所述碱性化合物的用量可以在较宽的范围内调整，为了能够更高产率地制得所述式(2)所示结构的化合物，优选情况下，相对于1mmol 的式(1)所示结构的化合物，所述碱性化合物的用量为0.5-2mmol，更优选为0.5-1.5mmol，更优选为0.6-1.5mmol，更进一步优选为1-1.5mmol。
根据本发明，优选情况下，所述有机溶剂为乙腈、二甲亚砜(dmso)、四氢呋喃(thf)和n,n’-二甲基甲酰胺(dmf)中的一种或多种，更优选为乙腈和/或dmso。当采用这些溶剂作为本发明的有机溶剂时，能够使得所述氧化环化反应更温和、更快速地进行。其中，所述有机溶剂的用量可以在较宽范围内调整，优选地，相对于1mmol的式(1)所示结构的化合物，所述有机溶剂的用量为2-10ml，更优选为3-8ml，更优选为4-6ml，例如5ml。
根据本发明，优选情况下，所述氧化环化反应的条件包括：温度为10-40℃，时间为1-20h。更优选地，所述氧化环化反应的条件包括：温度为10-40℃，时间为5-20h。更进一步优选地，所述氧化环化反应的条件包括：温度为20-30℃，时间为8-12h(例如10h)。本发明的方法反应条件温和，可以在室温下进行。为了更为充分地反应，该反应还可以在搅拌下进行，优选在200-800rpm的搅拌速度下进行所述氧化环化反应。
根据本发明，本发明的方法操作简单，可以采用直接将叔丁基过氧化氢、碱性化合物和式(1)所示结构的化合物全部加入到有机溶剂中的方式进行氧化环化反应。
根据本发明，本发明的方法还可以包括：将所述氧化环化反应的产物进行萃取后，再进行柱层析分离，以提取式(2)所示结构的化合物。其中，可以采用本领域常规的有机溶剂进行萃取，例如采用二氯甲烷进行萃取；将萃取后的溶液进行浓缩，而后再进行柱层析分离(例如采用体积比为1.5-3：1的二氯甲烷/石油醚混合液作为洗脱液)，即可提取得到式(2)所示结构的化合物。
本发明的方法所用的原材料简单，毒性低，绿色环保；该方法能够在基 本为室温下进行反应，条件温和；特别是，该方法能够以较高的产率制得式(2)所示的色胺酮类化合物，例如产率可达到70％以上，甚至可达到80％以上，甚至可以达到90％；由此，该方法特别适用于实施色胺酮类化合物的工业化生产。
以下将通过实施例对本发明进行详细描述。
以下实施例和对比例中，
式(2)所示结构的化合物的产率是指式(2)所示结构的化合物的实际产量与理论产量的重量百分比。
实施例1
本实施例用于说明本发明的色胺酮类化合物的制备方法。
将1mmol式(1-1)所示结构的化合物、65重量％的tbhp水溶液(用量使得tbhp的量为1mmol)和1mmol的k3po4加入到4ml的乙腈中，于25℃下、600rpm的搅拌速度下反应12h，用二氯甲烷萃取、浓缩并采用硅胶柱层析(体积比为3：2的二氯甲烷/石油醚混合液作为洗脱液)分离纯化，得到式(2-1)所示结构的化合物(0.45mmol，产率为90％)。
1hnmr(600mhz,cdcl3):δ＝8.61(d,j＝7.8hz,1h),8.42(d,j＝7.8hz,1h),8.02(d,j＝7.8hz,1h),7.91(d,j＝6.6hz,1h),7.85(d,j＝7.2hz,1h),7.78(d,j＝7.2hz,1h),7.67(d,j＝7.2hz,1h)7.43(d,j＝7.2hz,1h).
13cnmr(150mhz,cdcl3):δ＝182.5,158.0,146.5,146.3,144.3,138.2,135.1,130.7,130.2,127.5,127.2,125.4,123.6,121.8,117.9.
实施例2
本实施例用于说明本发明的色胺酮类化合物的制备方法。
根据实施例1所述的方法，不同的是，采用式(1-2)所示结构的化合物代替式(1-1)所示结构的化合物，采用k2co3代替k3po4，从而制得式(2-2)所示结构的化合物(0.43mmol，产率为86％)。
1hnmr(400mhz,cdcl3):δ＝8.35(d,j＝8.0hz,1h),8.09(s,1h),7.82(d,j＝8.4hz,1h),7.61(s,1h),7.58(d,j＝8.4hz,1h),7.48(d,j＝8.0hz,1h),2.51(s,3h),2.41(s,3h).
13cnmr(100mhz,cdcl3):δ＝182.2,157.4,144.1,143.8,143.6,140.8,138.4,137.0,136.0,130.2,126.9,125.1,123.2,121.8,117.4,21.7,21.2.
实施例3
本实施例用于说明本发明的色胺酮类化合物的制备方法。
将1mmol式(1-3)所示结构的化合物、50重量％的tbhp水溶液(用量使得tbhp的量为0.8mmol)和1.5mmol的k3po4加入到5ml的dmso中，于20℃下、500rpm的搅拌速度下反应10h，用二氯甲烷萃取、浓缩并采用硅胶柱层析(体积比为3：2的二氯甲烷/石油醚混合液作为洗脱液)分离纯化，得到式(2-3)所示结构的化合物(0.39mmol，产率为78％)。
1hnmr(600mhz,cdcl3):δ＝8.50(d,j＝9.0hz,1h),7.93(d,j＝9.0hz,1h),7.79(s,1h),7.40-7.36(m,2h),7.29(d,j＝9.6hz,1h),3.98(s,3h),3.89(s,3h).
13cnmr(100mhz,cdcl3):δ＝182.2,161.1,158.5,157.3,142.8,140.6,140.0,132.2,125.2,124.6,124.0,123.2,119.0,108.1,107.9,56.1,56.0
实施例4
本实施例用于说明本发明的色胺酮类化合物的制备方法。
根据实施例1所述的方法，不同的是，采用式(1-4)所示结构的化合物代替式(1-1)所示结构的化合物，从而制得式(2-4)所示结构的化合物(0.41mmol，产率为82％)。
1hnmr(600mhz,cdcl3):δ＝8.62-8.58(m,1h),8.07-8.00(m,2h),7.57-7.54(m,2h),7.50-7.45(m,1h).
实施例5
本实施例用于说明本发明的色胺酮类化合物的制备方法。
根据实施例1所述的方法，不同的是，采用式(1-5)所示结构的化合物代替式(1-1)所示结构的化合物，采用1mmol的na2co3代替k3po4，从 而制得式(2-5)所示结构的化合物(0.36mmol，产率为72％)。
1hnmr(600mhz,cdcl3):δ＝8.58(d,j＝8.4hz,1h),8.39(s,1h),7.97(d,j＝9.0hz,1h),7.88(s,1h),7.81(d,j＝8.4hz,1h),7.76(d,j＝8.4hz,1h).
实施例6
本实施例用于说明本发明的色胺酮类化合物的制备方法。
根据实施例1所述的方法，不同的是，采用式(1-6)所示结构的化合物代替式(1-1)所示结构的化合物，从而制得式(2-6)所示结构的化合物(0.28mmol，产率为56％)。
1hnmr(600mhz,cdcl3):δ＝8.63(d,j＝8.4hz,1h),7.97(d,j＝7.8hz,1h),7.74-7.66(m,3h),7.39(d,j＝7.8hz,1h).
实施例7
本实施例用于说明本发明的色胺酮类化合物的制备方法。
根据实施例1所述的方法，不同的是，采用式(1-7)所示结构的化合物代替式(1-1)所示结构的化合物，从而制得式(2-7)所示结构的化合物(0.24mmol，产率为48％)。
1hnmr(600mhz,cdcl3):δ＝8.85(s,1h),8.29(d,j＝8.4hz,1h),8.19(s,1h),7.81-7.77(m,2h),7.61(d,j＝7.8hz,1h).
实施例8
本实施例用于说明本发明的色胺酮类化合物的制备方法。
根据实施例1所述的方法，不同的是，采用naoh代替k3po4，制得式(2-1)所示结构的化合物0.37mmol，产率为74％。
对比例1
根据实施例1所述的方法，不同的是，采用65重量％的高锰酸钾水溶液(用量使得高锰酸钾的量为1mmol)代替tbhp水溶液，制得式(2-1)所示结构的化合物0.17mmol，产率为34％。
以上详细描述了本发明的优选实施方式，但是，本发明并不限于上述实施方式中的具体细节，在本发明的技术构思范围内，可以对本发明的技术方案进行多种简单变型，这些简单变型均属于本发明的保护范围。
另外需要说明的是，在上述具体实施方式中所描述的各个具体技术特征，在不矛盾的情况下，可以通过任何合适的方式进行组合，为了避免不必要的重复，本发明对各种可能的组合方式不再另行说明。
此外，本发明的各种不同的实施方式之间也可以进行任意组合，只要其不违背本发明的思想，其同样应当视为本发明所公开的内容。