技术领域：本发明涉及药物化学领域、具体涉及高异黄酮类衍生物。本发明还公开了它们的制备方法和药理活性、含有这些化合物的药用组合物以及它们的医药用途特别是作为预防或治疗高脂血症、肥胖症、II型糖尿病药物的用途。
背景技术：
：血脂异常是指血浆中的总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)和低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)异常增多，高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)过低。LDL可被氧化成oxLDL，过多的oxLDL在巨噬细胞内堆积，使巨噬细胞变成泡沫细胞，同时引起血管内皮细胞凋亡和炎性反应，共同促进动脉粥样硬化斑块形成，诱发心血管疾病。由于心血管病发病率位居全球前列，调血脂药物的研究一直受到高度重视。肥胖症是一种最常见的慢性内分泌代谢疾病，在当今世界人群中发病率呈逐年上升趋势，已成为全球性的公共健康难题。肥胖症能引发许多健康问题，不仅会增大高脂血症、高血压、冠心病、II型糖尿病的发病率和死亡率，还易引起呼吸系统并发症、骨关节炎症以及精神方面的疾病。各种实验结果显示适度的体重减轻(5-10％)可明显降低糖尿病、肿瘤和心血管系统的危险系数。刺芒柄花素，亦称作鹰嘴豆芽素B(BiochaninB)，是一种异黄酮类植物雌激素，广泛分布于红车轴草、甘草、葛根、降香檀、紫穗槐等豆科植物中，以红车轴草中含量最高。刺芒柄花素具有抗菌、抗肿瘤、降血脂、抗心律不齐、改善雌激素水平等多种生理活性。刺芒柄花素可以与哺乳动物及人类的雌激素受体(ER)相结合并将其激活，在体内具有双向调节作用，即：当体内雌激素水平较高时发挥抗雌激素活性，而体内雌激素水平较低时具有拟雌激素作用。动物实验中发现，刺芒柄花素油酸酯(OF)可显著降低饮食诱导的肥胖大鼠体重和脂肪含量。同时发现，OF可降低血浆中总胆固醇和游离脂肪酸(FFA)的含量，对TG和LDL-C也有一定的降低作用，并且其可明显升高血浆中HDL-C含量，说明其具有有益的调血脂活性。另外，实验发现，OF也可降低肥胖小鼠血浆中葡萄糖和胰岛素的含量，提高胰岛素敏感指数(ISI)，说明其可改善高脂饮食诱导的胰岛素抵抗。3T3-L1细胞试验显示，OF可明显抑制前脂肪细胞的增殖和脂肪细胞分化过程中的脂肪蓄积，同时也可促进脂肪细胞的脂解作用。
技术实现要素：
：本发明公开了通式I的一类高异黄酮芳酸及芳酸酯类衍生物，经初步生物活性研究显示，本发明化合物对3T3-L1细胞的增殖均有抑制活性，且化合物XP-B4超过阳性药吡格列酮和阿托伐他汀钙。本发明化合物具有潜在的治疗高脂血症、肥胖症、II型糖尿病药物的用途。其中R1代表H、OH、OCH3、OCH2CH3、SCH3、NHCH3、N(CH3)2、NO2、卤素、CF3或C(O)CH3。R2代表OH、NH2、单取代或多取代烷基氨基、苯胺、杂环胺、羧酸、磺酸、羧酸酯、磺酸酯、酰胺、磺酰胺。n代表0、1、2、3、4、5、6。其中R1优选代表H、Cl、OCH3。其中R2优选代表甲酸、甲酸酯。其中n优选代表0、1、2。本发明化合物结构如下：下面药理实验及实施例中化合物的代号等同于此处的代号所对应的化合物结构。本发明通式的化合物可以由以下方法制备：(a)pyridine，piperidine，reflux，2h；(b)H2，10％Pd/C，rt，12h；(c)BF3/Et2O，80℃，7h；(d)Triethoxymethane，morpholine，DMF，120℃，4h；(e)H2SO4，CH3OH，rt，2h；(f)K2CO3，KI，DMF，80℃，5h；(g)K2CO3，KI，DMF，80℃，8h；(h)HCl，dioxane，100℃，12h.下面是本发明的部分化合物的药理活性检测：我们对合成的目标化合物进行了初步生物活性筛选，测试了化合物对前脂肪细胞增殖的影响。药理实验在南京医科大学附属脑科医院肖红老师实验室完成。1实验材料吡格列酮，阿托伐他汀钙购自南京生利德生物技术有限公司；T0901317购自上海浩然生物技术有限公司；青霉素，小牛血清(FBS)购自GibcoBRLofInvitrogenCorporation(Carlsbad，CA)；胰蛋白酶，四甲基偶氮唑盐(MTT)购自Sigama(St.Louis，MO)；其他试剂均为国产分析纯。2实验方法2.1细胞培养3T3-L1细胞分别用DMEM培养基(含10％小牛血清、100U/mL的青霉素和100μg/mL的链霉素)于5％CO2、37℃孵育箱中培养。待细胞长至汇合度为80％左右时传代。传代细胞时，倒掉旧培养基，PBS(磷酸盐缓冲液)洗两次。加入少量0.25％胰蛋白酶，铺平瓶底，37℃下消化约1-2min，倒置显微镜下观察到细胞变圆，倒掉胰酶，加入新鲜培养基，吹打混匀，植入新的培养瓶中，继续培养。细胞计数，取少量细胞混悬液与0.4％台盼蓝溶液等体积混合，用吸管吹打混匀，取少许混合液滴入计数板与盖玻片的上方空隙中，注意不要产生气泡，于100倍低倍显微镜下观察，死细胞可被台盼蓝染色，而活细胞不会，移动计数板至看到计数方格，数出四个大格的未染色细胞数，记录包括压右线和上线的细胞，左线和下线不计，细胞数/mL＝四大格细胞总数/4×104。冻存细胞时，收获对数生长期细胞(收集细胞前24h换液)，冻存液(5％DMSO、95％DMEM)重悬细胞，调细胞密度为5×106～1×107个/mL，分装入无菌冻存管中，每管加1.5mL细胞悬液，做好标记和记录，冻存管在4℃放置20min，-20℃放置20min，在-70℃超低温冰箱过夜后移入液氮容器中。细胞复苏，从液氮容器中取出冻存管，迅速放入盛有40℃水的烧杯中，不时摇动，使之尽快融化，用酒精棉球消毒冻存管表面，吸出细胞悬液，移入离心管中，补加细胞培养液至10mL，继续培养。2.2细胞增殖实验将3T3-L1细胞接种于96孔细胞培养板中。常规培养1天后，换成含1×10-4mol/L的目标化合物和OF的DMEM培养液，对照组为含0.1％(V/V)的DMSO的培养液，每组设3复孔，处理2天。弃去孔中培养液，每孔加20μLMTT液(5mg/mL)，37℃培养4h，弃孔中液体，每孔加入150μLDMSO，充分振摇，立即在酶联免疫检测仪上测定吸光度(Opticaldensity，OD)，测定波长为570nm。抑制率按下式计算：3实验结果化合物及阳性药对3T3-L1细胞增殖的影响如下：4结果讨论本发明化合物的活性结果可以看出，本课题合成的化合物(100μM)对3T3-L1细胞均有抑制活性。本发明化合物用于调血脂、降低心血管疾病的作用机制、作用强度和作用时间还需要在进一步的研究中阐明。本发明进一步涉及通式的化合物与药学上可接受的载体组成的药用组合物。本发明化合物可以单独或与一种或一种以上的药学上可以接受的载体组合制成制剂以供给药。可以用口服剂型给药，如普通片剂和胶囊、缓释片剂和胶囊、控释片剂和胶囊、滴丸、可分散粉末、颗粒剂等；也可制备成注射制剂。这些药用制剂中可以含有与载体组合的例如0.05％至90％总量的活性成分，更常见约15％至60％之间重量的活性成分。本发明化合物剂量可以是0.001～100mg/kg/天，也可以根据疾病程度的不同或剂型的不同偏离此剂量范围。具体实施方式部分化合物的制备实施如下：熔点用XRC-1显微熔点仪测定(温度计未经校正)，IR用NicoletiS10型傅立叶变换红外光谱仪测定(KBr压片)，1H-NMR核磁共振由BrukerAV300型(300MHz)核磁共振仪测定(TMS为内标物)，质谱分别由岛津GC/MS-QP2010型质谱仪(EI-MS)、Agilent1100LC-MSD-Trap/SL型质谱仪(ESI-MS)测定。柱层析用硅胶为100-200目、200-300目或300-400目硅胶(青岛海洋化工厂)，洗脱剂为石油醚-乙酸乙酯体系或氯仿-甲醇体系。薄层层析(TLC)用GF254薄层层析板(烟台江友硅胶开发有限公司)；TLC展开体系为石油醚-乙酸乙酯系统或氯仿-甲醇系统，必要时加入少量乙酸；TLC在ZF7型三用紫外分析仪(河南巩义予华仪器有限公司)下照射显示。部分化合物纯度使用岛津HPLC在254nm下检测，流动相为甲醇/水系统。实施例1对甲氧基肉桂酸(1a)的制备向反应瓶中加入对甲氧基苯甲醛(6ml，49.4mmol)、吡啶(40ml)、丙二酸(7.1g，69.1mmol)、哌啶(4mL)，回流反应2h。反应结束，冷至室温，搅拌下，将反应液倒入150ml1N稀盐酸中，析出固体，抽滤，水洗，烘干，得白色固体7.4g，收率94.2％。MS(ESI)：m/z＝177[M-H]-。实施例2对氯基肉桂酸(1b)的制备采用(1a)的制备方法，得白色固体8.57g，收率95.3％。MS(ESI)：m/z＝181[M-H]-。实施例3肉桂酸(1c)的制备采用(1a)的制备方法，得白色固体6.6g，收率90.2％。MS(ESI)：m/z＝147[M-H]-。实施例4对甲氧基苯丙酸(2a)的制备向反应瓶中加入加对甲氧基肉桂酸(7.4g，41.6mmol)、四氢呋喃(50ml)、甲醇(50ml)、催化量的10％Pd/C，通氢气，室温搅拌反应12h。反应结束，抽滤，将滤液减压浓缩至干，得白色固体7.1g，收率95.2％。MS(ESI)：m/z＝179[M-H]-。实施例5对氯基苯丙酸(2b)的制备采用(2a)的制备方法，得白色固体7.6g，收率98.7％。MS(ESI)：m/z＝183[M-H]-。实施例6苯丙酸(2c)的制备采用(2a)的制备方法，得白色固体6.0g，收率95.5％。MS(ESI)：m/z＝149[M-H]-。实施例71-(2，4-二羟基苯基)-3-(4-甲氧基苯基)丙烷-1-酮(3a)的制备向反应瓶中放入对甲氧基苯乙酸(7.1g，39.4mmol)和间苯二酚(6.5g，59.2mmol)，加入150ml三氟化硼乙醚，氮气保护。80℃下搅拌，反应7h。冷却至室温，搅拌下加入400ml饱和碳酸钠溶液。然后再慢慢加入碳酸氢钠固体，边加边搅，直到无气泡产生为止。用乙酸乙酯萃取(100ml×3)，合并乙酸乙酯层后用饱和碳酸氢钠溶液洗涤(100ml×3)，饱和食盐水洗涤(100ml×3)，无水硫酸钠干燥，过滤旋干，得深红色液体，直接下投。MS(ESI)：m/z＝271[M-H]-。实施例81-(2，4-二羟基苯基)-3-(4-氯基苯基)丙烷-1-酮(3b)的制备采用(3a)的制备方法，得深红色液体，直接下投。MS(ESI)：m/z＝275[M-H]-。实施例91-(2，4-二羟基苯基)-3-苯基丙烷-1-酮(3c)的制备采用(3a)的制备方法，得深红色液体，直接下投。MS(ESI)：m/z＝241[M-H]-。实施例107-羟基-3-(4-甲氧基苄基)-4-酮-4H-苯并吡喃(4a)的制备向反应瓶中加上一步产物(12g，44.1mmol)、原甲酸三乙酯(16.4ml，88.2mmol)、吗啉(3.8ml，44.1mmol)，DMF50ml，氮气保护下搅拌，120℃反应4h。搅拌下将反应液滴入200ml2N盐酸中，用乙酸乙酯萃取(100ml×3)，合并乙酸乙酯层用饱和食盐水洗涤(100ml×3)，无水硫酸钠干燥，浓缩后得红色油状物。柱层析(石油醚/乙酸乙酯：8/1，V/V)，得白色固体5.8g，收率46.6％。MS(ESI)：m/z＝283[M+H]+，305[M+Na]+。实施例107-羟基-3-(4-氯基苄基)-4-酮-4H-苯并吡喃(4b)的制备采用(4a)的制备方法，得白色固体8.9g，收率52.0％。MS(ESI)：m/z＝287[M+H]+，309[M+Na]+。实施例117-羟基-3-苄基-4-酮-4H-苯并吡喃(4c)的制备采用(4a)的制备方法，得黄色固体5.9g，收率44.5％。MS(ESI)：m/z＝253[M+H]+，275[M+Na]+。实施例12对羟基苯甲酸甲酯(5a)的制备向反应瓶中加入对羟基苯甲酸(4.0g，28.9mmol)、加入甲醇20ml搅拌溶解，滴加浓H2SO42滴，室温反应2h。反应完成后，用乙酸乙酯萃取(100ml×3)，合并乙酸乙酯层用饱和食盐水洗涤(100ml×3)，无水硫酸钠干燥，浓缩后得白色固体，重结晶得白色固体4.10g，收率93.1％。MS(ESI)：m/z＝151[M-H]-。实施例13对羟基苯乙酸甲酯(5b)的制备采用(5a)的制备方法，得白色固体4.04g，收率92.5％。MS(ESI)：m/z＝165[M-H]-。实施例14对羟基苯丙酸甲酯(5c)的制备采用(5a)的制备方法，得白色固体4.14g，收率95.4％。MS(ESI)：m/z＝179[M-H]-。实施例154-(3-溴丙氧基)苯甲酸甲酯(6a)的制备向反应瓶中加入对羟基苯甲酸甲酯(4.0g，26.3mmol)、K2CO3(10.9g，78.9mmol)、KI(0.44g，2.63mmol)，加入DMF溶解，反应30min后慢慢滴加1，3-二溴丙烷(4.0ml，39.5mmol)，升温至80℃，反应5h。反应完成后倒入100ml水中，用乙酸乙酯萃取(100ml×3)，合并乙酸乙酯层用饱和食盐水洗涤(100ml×3)，无水硫酸钠干燥，浓缩后粗品。柱层析(石油醚/乙酸乙酯：15/1，V/V)，得白色固体5.19g，收率72.5％。MS(ESI)：m/z＝273[M+H]+。实施例164-(3-溴丙氧基)苯乙酸甲酯(6b)的制备采用(6a)的制备方法，得无色透明液体5.44g，收率78.9％。MS(ESI)：m/z＝287[M+H]+。实施例174-(3-溴丙氧基)苯丙酸甲酯(6c)的制备采用(6a)的制备方法，得白色固体5.19g，收率72.5％。MS(ESI)：m/z＝301[M+H]+。实施例184-(3-(4-甲氧基苄基)-4-酮-4H-苯并吡喃-7-基)氧丙氧基苯甲酸甲酯(XP-B1)的制备向反应瓶中加入7-羟基-3-(4-甲氧基苄基)-4-酮-4H-苯并吡喃(0.2g，0.71mmol)、K2CO3(0.3g，2.2mmol)、KI(0.01g，0.071mmol)，加入DMF溶解，反应30min后加4-(3-溴丙氧基)苯甲酸甲酯(0.23g，0.85mmol)，升温至80℃，反应8h。反应完成后倒入100ml水中，用乙酸乙酯萃取(100ml×3)，合并乙酸乙酯层用饱和食盐水洗涤(100ml×3)，无水硫酸钠干燥，浓缩后粗品。柱层析(石油醚/乙酸乙酯：8/1，V/V)，得白色固体0.23g，收率68.8％。1H-NMR(CDCl3，300MHz)：δ8.23(d，1H，J＝8.7Hz，H-5)，7.56(s，1H，H-8)，7.22(s，1H，H-2)，7.20(d，2H，J＝6.6Hz，H-2’，H-6’)，7.11(dd，1H，J5，6＝8.7Hz，J6，8＝2.1Hz，H-6)，6.85(d，2H，J＝8.4Hz，H-3’，H-5’)，5.28-6.34(m，4H，-CH＝CH-CH＝CH-)，3.79(s，3H，-OCH3)，3.75(s，2H，-CH2-Ar)，2.58(t，2H，J＝7.2Hz，-CH2CO-)，2.09(m，4H，-CH2-CH＝CH-CH＝CH-CH2-)，1.75(m，2H，-CH2-CH2CO-)，0.88(m，3H，-CH3)；MS(ESI)：m/z＝475[M+H]+，497[M+Na]+。实施例194-(3-(4-甲氧基苄基)-4-酮-4H-苯并吡喃-7-基)氧丙氧基苯乙酸甲酯(XP-B2)的制备采用(XP-B1)的制备方法，得白色固体0.21g，收率60.1％。1H-NMR(CDCl3，300MHz)：δ8.15(d，J＝8.94Hz，1H，H-5)，7.51(s，1H，H-2)，7.21(m，4H，Ar-H)，6.97(dd，1H，H-6)，6.87(m，4H，Ar-H)，6.80(d，1H，J＝2.31Hz，H-5)，4.25(t，2H，J＝6.09Hz，-OCH2-)，4.16(t，2H，J＝5.91Hz，-OCH2-)，3.80(s，3H，-OCH3)，3.76(s，2H，-CO-CH2-Ar-)，3.69(s，3H，-OCH3)，3.57(s，2H，-Ar-CH2-Ar-)，2.30(m，2H，-OCH2CH2CH2O-)；MS(ESI)：m/z＝489[M+H]+，511[M+Na]+。实施例204-(3-(4-甲氧基苄基)-4-酮-4H-苯并吡喃-7-基)氧丙氧基苯丙酸甲酯(XP-B3)的制备采用(XP-B1)的制备方法，得白色固体0.19g，收率52.7％。1H-NMR(DMSO，300MHz)：δ8.23(s，1H，H-2)，7.90(d，J＝8.91Hz，1H，H-5)，7.19(d，2H，J＝8.64Hz，H-2’，H-6’)，7.13(m，3H，Ar-H)，7.09(dd，1H，H-6)，6.83(m，4H，Ar-H)，4.25(t，2H，-OCH2-)，4.09(t，2H，-OCH2-)，3.69(s，3H，-OCH3)，3.60(s，2H，-Ar-CH2-Ar-)，3.55(s，3H，-OCH3)，2.76(t，2H，-CO-CH2-)，2.76(t，2H，-CO-CH2-)，2.30(m，2H，-OCH2CH2CH2O-)；MS(ESI)：m/z＝503[M+H]+，525[M+Na]+。实施例214-(3-(4-氯基苄基)-4-酮-4H-苯并吡喃-7-基)氧丙氧基苯甲酸甲酯(XP-C1)的制备采用(XP-B1)的制备方法，得白色固体0.22g，收率65.4％。1H-NMR(DMSO，300MHz)：δ8.31(s，1H，H-2)，7.90(m，3H，Ar-H)，7.31(m，4H，Ar-H)，7.15(d，1H，J＝2.31Hz，H-5)，7.07(m，3H，Ar-H)，7.10(m，4H，Ar-H)，4.25(m，4H，2-OCH2-)，3.80(s，3H，-OCH3)，3.66(s，2H，-Ar-CH2-Ar-)，2.20(m，2H，-OCH2CH2CH2O-)；MS(ESI)：m/z＝479[M+H]+，501[M+Na]+。实施例224-(3-(4-氯基苄基)-4-酮-4H-苯并吡喃-7-基)氧丙氧基苯乙酸甲酯(XP-C2)的制备采用(XP-B1)的制备方法，得白色固体0.24g，收率68.4％。1H-NMR(CDCl3，300MHz)：δ8.12(d，1H，J＝8.94Hz，H-5)，7.57(s，1H，H-8)，7.25(s，1H，H-2)，7.19(d，2H，J＝8.19Hz，H-2’，H-6’)，6.86(m，7H，Ar-H)，4.25(t，2H，J＝5.97Hz，-OCH2-)，4.25(t，2H，J＝5.94Hz，-OCH2-)，3.69(s，3H，-OCH3)，3.76(s，2H，-CO-CH2-Ar-)，3.57(s，2H，-Ar-CH2-Ar-)，2.31(m，2H，-OCH2CH2CH2O-)；MS(ESI)：m/z＝493[M+H]+，515[M+Na]+。实施例224-(3-(4-氯基苄基)-4-酮-4H-苯并吡喃-7-基)氧丙氧基苯丙酸甲酯(XP-C3)的制备采用(XP-B1)的制备方法，得白色固体0.25g，收率71.1％。1H-NMR(DMSO，300MHz)：δ8.31(s，1H，H-2)，7.90(d，1H，J＝8.88Hz，H-5)，7.12(m，4H，Ar-H)，7.10(m，4H，Ar-H)，6.85(d，2H，J＝8.64Hz，H-2’，H-6’)，4.25(t，2H，-OCH2-)，4.09(t，2H，-OCH2-)，3.66(s，2H，-Ar-CH2-Ar-)，3.55(s，3H，-OCH3)，2.76(t，2H，-CO-CH2-)，2.56(t，2H，-CO-CH2-)，2.20(m，2H，-OCH2CH2CH2O-)；MS(ESI)：m/z＝507[M+H]+，529[M+Na]+。实施例224-(3-苄基-4-酮-4H-苯并吡喃-7-基)氧丙氧基苯甲酸甲酯(XP-D1)的制备采用(XP-B1)的制备方法，得白色固体0.22g，收率63.4％。1H-NMR(DMSO，300MHz)：δ8.28(s，1H，H-8)，7.90(m，3H，Ar-H)，7.27(m，5H，Ar-H)，7.07(m，4H，Ar-H)，4.25(m，4H，2-OCH2-)，3.80(s，3H，-OCH3)，3.68(s，2H，-Ar-CH2-Ar-)，2.23(m，2H，-OCH2CH2CH2O-)；MS(ESI)：m/z＝445[M+H]+，467[M+Na]+。实施例234-(3-苄基-4-酮-4H-苯并吡喃-7-基)氧丙氧基苯乙酸甲酯(XP-D2)的制备采用(XP-B1)的制备方法，得白色固体0.26g，收率72.1％。1H-NMR(CDCl3，300MHz)：δ8.15(d，1H，J＝8.94Hz，H-5)，7.33(m，7H，Ar-H)，6.96(dd，1H，J5，6＝6.78Hz，J6，8＝2.28Hz，H-6)，7.52(s，1H，H-8)，7.25(s，1H，H-2)，6.88(m，2H，Ar-H)，4.25(t，2H，J＝6.18Hz，-OCH2-)，4.16(t，2H，J＝5.94Hz，-OCH2-)，3.81(s，2H，-CO-CH2-Ar-)，3.69(s，3H，-OCH3)，3.57(s，2H，-Ar-CH2-Ar-)，2.31(m，2H，-OCH2CH2CH2O-)；MS(ESI)：m/z＝459[M+H]+，481[M+Na]+。实施例234-(3-苄基-4-酮-4H-苯并吡喃-7-基)氧丙氧基苯丙酸甲酯(XP-D3)的制备采用(XP-B1)的制备方法，得白色固体0.26g，收率68.9％。1H-NMR(DMSO，300MHz)：δ8.28(s，1H，H-8)，7.89(d，1H，H-5)，7.28(m，8H，Ar-H)，7.07(dd，1H，H-6)，6.88(d，2H，H-2”，H-6”)，4.25(t，2H，-OCH2-)，4.16(t，2H，-OCH2-)，3.68(s，2H，-CO-CH2-Ar-)，3.56(s，3H，-OCH3)，2.75(t，2H，-CO-CH2-)，2.58(t，2H，-CH2-Ar-)，2.19(m，2H，-OCH2CH2CH2O-)；MS(ESI)：m/z＝473[M+H]+，495[M+Na]+。实施例244-(3-(4-甲氧基苄基)-4-酮-4H-苯并吡喃-7-基)氧丙氧基苯甲酸(XP-B4)的制备向反应瓶中加入4-(3-(4-甲氧基苄基)-4-酮-4H-苯并吡喃-7-基)氧丙氧基苯甲酸甲酯(0.2g，0.42mmol)，用1ml二氧六环溶解，加入1ml浓盐酸，升温至100℃，反应12h。反应完成后，倒入10ml冰水中，析出白色固体，烘干得粗品。柱层析柱层析(石油醚/乙酸乙酯：8/1，V/V)，得白色固体0.17g，收率89.9％。1H-NMR(DMSO，300MHz)：δ8.23(s，1H，H-2)，7.90(m，3H，Ar-H)，7.18(m，3H，Ar-H)，7.06(m，3H，Ar-H)，6.82(d，2H，J＝8.64Hz，H-2’，H-6’)，4.25(m，4H，2-OCH2-)，3.69(s，3H，-OCH3)，3.60(s，2H，-Ar-CH2-Ar-)，2.23(m，2H，-OCH2CH2CH2O-)；MS(ESI)：m/z＝459[M-H]-。实施例254-(3-(4-甲氧基苄基)-4-酮-4H-苯并吡喃-7-基)氧丙氧基苯乙酸(XP-B5)的制备采用(XP-B4)的制备方法，得淡黄色固体0.18g，收率91.4％。1H-NMR(CDCl3，300MHz)：δ8.15(d，1H，H-5)，7.51(s，1H，H-2)，7.23(m，4H，Ar-H)，6.86(m，5H，Ar-H)，6.80(d，1H，J＝2.37Hz，H-5)，4.24(t，2H，-OCH2-)，4.17(t，2H，-OCH2-)，3.80(s，3H，-OCH3)，3.74(s，2H，-CO-CH2-Ar-)，3.60(s，2H，-Ar-CH2-Ar-)，2.30(m，2H，-OCH2CH2CH2O-)；MS(ESI)：m/z＝473[M-H]-。实施例264-(3-(4-甲氧基苄基)-4-酮-4H-苯并吡喃-7-基)氧丙氧基苯丙酸(XP-B6)的制备采用(XP-B4)的制备方法，得淡黄色固体0.17g，收率89.5％。1H-NMR(DMSO，300MHz)：δ12.12(s，1H，-COOH)，8.24(s，1H，H-2)，7.91(d1H，H-5)，7.14(m，6H，Ar-H)，6.84(m，4H，Ar-H)，4.26(t，2H，-OCH2-)，4.10(t，2H，-OCH2-)，3.69(s，3H，-OCH3)，3.60(s，2H，-Ar-CH2-Ar-)，2.73(t，2H，-CO-CH2-)，2.19(t，2H，-CO-CH2-)，1.23(m，2H，-OCH2CH2CH2O-)；；MS(ESI)：m/z＝487[M-H]-。实施例274-(3-(4-氯基苄基)-4-酮-4H-苯并吡喃-7-基)氧丙氧基苯甲酸(XP-C4)的制备采用(XP-B4)的制备方法，得白色固体0.18g，收率92.0％。1H-NMR(DMSO，300MHz)：δ12.57(s，1H，-COOH)，8.31(s，1H，H-8)，7.89(m，3H，Ar-H)，7.31(m，4H，Ar-H)，7.15(d，2H，J＝2.31Hz，H-5)，7.05(m，3H，Ar-H)，4.28(t，2H，-OCH2-)，4.21(t，2H，-OCH2-)，3.66(s，2H，-Ar-CH2-Ar-)，2.23(m，2H，-OCH2CH2CH2O-)；MS(ESI)：m/z＝463[M-H]-。实施例284-(3-(4-氯基苄基)-4-酮-4H-苯并吡喃-7-基)氧丙氧基苯乙酸(XP-C5)的制备采用(XP-B4)的制备方法，得白色固体0.18g，收率90.1％。1H-NMR(DMSO，300MHz)：δ12.23(s，1H，-COOH)，8.32(s，1H，H-8)，7.90(d，1H，J＝8.88Hz，H-5)，7.22(m，3H，Ar-H)，7.14(m，3H，Ar-H)，7.05(dd，1H，J5，6＝6.78Hz，J6，8＝2.22Hz，H-6)，6.88(d，2H，J＝8.61Hz，H-2”，H-6”)，4.27(t，2H，J＝6.57Hz，-OCH2-)，4.21(t，2H，J＝5.70Hz，-OCH2-)，3.66(s，2H，-COCH2-)，3.46(s，2H，-Ar-CH2-Ar-)，2.21(m，2H，-OCH2CH2CH2O-)；MS(ESI)：m/z＝477[M-H]-。实施例294-(3-(4-氯基苄基)-4-酮-4H-苯并吡喃-7-基)氧丙氧基苯丙酸(XP-C6)的制备采用(XP-B4)的制备方法，得白色固体0.18g，收率89.9％。1H-NMR(DMSO，300MHz)：δ8.31(s，1H，H-8)，7.90(d，1H，J＝8.52Hz，H-5)，7.31(m，4H，Ar-H)，7.14(m，6H，Ar-H)，4.25(t，2H，-OCH2-)，4.08(t，2H，-OCH2-)，3.66(s，2H，-Ar-CH2-Ar-)，2.71(t，2H，-COCH2-)，2.33(t，2H，-CH2-Ar-)，2.23(m，2H，-OCH2CH2CH2O-)；MS(ESI)：m/z＝491[M-H]-。实施例304-(3-苄基-4-酮-4H-苯并吡喃-7-基)氧丙氧基苯甲酸(XP-D4)的制备采用(XP-B4)的制备方法，得白色固体0.18g，收率94.7％。1H-NMR(DMSO，300MHz)：δ8.18(s，1H，H-8)，7.71(d，1H，H-5)，7.71(d，2H，H-2’，H-6’)，7.06(m，6H，Ar-H)，6.96(dd，1H，H-6)，6.82(d，2H，H-2”，H-6”)，4.18(t，2H，-OCH2-)，4.08(t，2H，-OCH2-)，2.31(m，2H，-OCH2CH2CH2O-)；MS(ESI)：m/z＝429[M-H]-。实施例314-(3-苄基-4-酮-4H-苯并吡喃-7-基)氧丙氧基苯乙酸(XP-D5)的制备采用(XP-B4)的制备方法，得白色固体0.18g，收率90.5％。1H-NMR(CDCl3，300MHz)：δ8.12(d，1H，H-5)，8.09(s，1H，H-8)，7.28(m，11H，Ar-H)，4.25(t，2H，J＝6.33Hz，-OCH2-)，4.13(t，2H，J＝5.49Hz，-OCH2-)，3.57(s，2H，-CO-CH2-)，2.31(m，2H，-OCH2CH2CH2O-)；MS(ESI)：m/z＝443[M-H]-。实施例324-(3-苄基-4-酮-4H-苯并吡喃-7-基)氧丙氧基苯丙酸(XP-D6)的制备采用(XP-B4)的制备方法，得白色固体0.17g，收率88.4％。1H-NMR(DMSO，300MHz)：δ8.18(s，1H，H-8)，7.82(d，1H，H-5)，7.09(m，8H，Ar-H)，6.94(dd，1H，H-6)，6.75(d，2H，H-2”，H-6”)，4.16(t，2H，J＝6.09Hz，-OCH2-)，4.00(t，2H，J＝6.09Hz，-OCH2-)，3.57(s，2H，-CO-CH2-)，2.31(m，2H，-OCH2CH2CH2O-)；MS(ESI)：m/z＝457[M-H]-。