一种高品质盐酸伊立替康三水合物晶型的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种医药制备技术领域，具体涉及一种高品质盐酸伊立替康三水合物 晶型的制备方法。
【背景技术】
[0002] 伊立替康（Irinotecan)由日本Yakult Honsha研发，于1994年首在日本上市，目前 已经在中国、美国、欧洲等100多个国家上市。
[0003] 伊立替康注射剂在临床上使用的是伊立替康的盐酸盐三水合物，化学名为（+)-(4S)-4，11-二乙基-4-羟基-9-[(4-派啶基派啶)羰基]-1H-吡喃并[3,4:6,7]吲哚嗪[l，2b] 喹啉-3，14-(4H，12H)-二酮盐酸盐三水合物，其结构式如下：
[0005] 伊立替康盐酸盐三水合物的水溶性及脂溶性均较差，在制备粗品和纯化过程中， 容易广生多种杂质，因此，在提纯方面有待进一步改进和提尚。
[0006] 中国发明专利CN200680034594.1公开了伊立替康盐酸盐三水合物的晶型I、晶型 II、晶形III和晶形IV，其中晶型I的粉末X射线衍射在20为8.21°、10.94°、12.34°、21.240°、 22.72°、24.79°和27.68°具有特征峰。该专利中以无定形的伊立替康乙酸盐为原料，以乙 醇、盐酸和N-庚烷为结晶体系制备晶型I。
[0007] 中国发明专利CN200710128122.9公开了一种制备高纯度伊立替康的方法。该方法 通过对合成伊立替康中间体7-乙基-10-羟基喜树碱的纯化，与盐酸哌啶基哌啶甲酰氯的结 晶除杂，制备纯度较高的伊立替康。但是该方法中用到Pt0 2催化加氢、三光气在卤代烃溶剂 中低温下反应，生产中存在安全隐患。另外该重结晶方法采用一步调PH，在析晶过程中存在 包杂现象，需要多次结晶才能获得纯品。
[0008] 中国发明专利CN200910199041.7公开了 一种伊立替康的生产方法，通过纯化中间 体SN_38(7_乙基-10-羟基喜树喊），将SN-38依次米用甲醇、醋酸、乙醇重结晶，该生广过程 中虽然不用柱层析分离纯化，但是获得伊立替康粗品后，后期处理时多次用到大量的有毒 溶剂氯仿，不利于绿色生产。
[0009] 中国发明专利CN200910168729.9公开了一种盐酸伊立替康的纯化方法，通过三种 不同结晶体系进行结晶纯化，并采用低温干燥的方法纯化盐酸伊立替康，所纯化的产品中 盐酸伊立替康纯度达99.9%以上，总杂质含量不超过0.1 %。该纯化方法工艺复杂、成本高， 不利于工业化大生产。
[0010] 由于其三水盐酸盐的结构特殊性，传统工艺中通过柱层析生产周期较长，工作量 大，溶剂消耗也大。同时，由于伊立替康对光的敏感性，长时间的柱层析、十多次的萃取或多 次重结晶过程对得到高纯度的目标物是不利的。
[0011] 另外现有技术中通过先纯化中间体SN-38,再进一步缩合反应获得伊立替康粗品， 也存在苛刻的反应条件和污染环境的问题。
[0012] 因此，本领域急需一种操作简单、生产周期短、纯度和收率高、洗脱溶剂用量少、绿 色环保、利于工业化大生产的粗品纯化方法。
【发明内容】
[0013] 本发明的目的就是为了克服现有技术中纯化伊立替康粗品的不足，提供了一种高 品质伊立替康及其纯化方法，解决了现有技术中通过柱层析纯化时溶剂用量大、生产周期 长、晶型中包裹杂质多、纯度低、收率低、污染环境、成本高、不利于工业化大生产的问题。
[0014] 为了解决上述技术问题，本发明通过下述技术方案得以解决：
[0015] 一种高品质盐酸伊立替康三水合物晶型的制备方法，包括以下步骤：
[0016] (1)伊立替康粗品预处理：
[0017] 将伊立替康粗品室温溶解于二氯甲烷溶液中，用饱和碳酸氢钠水溶液萃取，浓缩、 得固体1，备用；
[0018] (2)布什漏斗抽滤：
[0019] 将固体1溶于二氯甲烷溶液中，经装有助滤剂的布什漏斗抽滤，浓缩后得固体2;
[0020] (3)分步加酸调pH:
[0021] a、一次结晶：将固体2溶解于水中，用盐酸乙醇溶液调pH3~4，加入丙酮，析晶，得 固体3;
[0022] b、重结晶：将固体3溶解于水中，加入1N盐酸，调pH值1~2，加热溶解，过滤，滤液中 加入丙酮，析晶，干燥后得盐酸伊立替康三水合物晶型。
[0023]作为优选，步骤1)中伊立替康粗品与二氯甲烷的重量体积比为1:15~18g/ml;浓 缩温度为20°C~25°C。
[0024]作为优选，步骤2)中助滤剂为硅胶、活性炭、硅藻土、珍珠岩、纤维素中的任意一种 或多种混合。
[0025] 进一步的，所述固体2与助滤剂的重量比为1:8~15。
[0026] 作为优选，步骤3)a中盐酸乙醇溶液体积比为1:1~2。
[0027]作为优选，步骤3)a中固体2与水的重量比为1:4~5;固体2与丙酮的重量比为1:12 ~13g/ml〇
[0028] 作为优选，步骤3)a中析晶温度为20°C~25°C。
[0029]作为优选，步骤3) b中固体3与水的重量比为1:0.8~1;固体3与丙酮的重量体积比 为1:12~13g/ml。
[0030] 作为优选，步骤3 )b中加热溶解温度为40 °C~45 °C。
[0031] 作为优选，步骤3)b中析晶温度为32 °C~36 °C。
[0032]本发明所述的伊立替康粗品采用现有技术公开的方法制备。
[0033]本发明制备盐酸伊立替康三水合物晶型的粉末X射线衍射在20为8.21°、10.94°、 12 ? 34°、21 ? 240°、22 ? 72°、24 ? 79° 和27 ? 68° 具有特征峰。与中国发明专利CN200680034594 ? 1 公开的伊立替康盐酸盐三水合物的晶型I相同。
[0034]本发明与现有技术相比，带来的意料不到的技术效果如下：
[0035] 1、本发明采用布什漏斗抽滤代替传统柱层析，成功的除去了保留时间约为 6.12min的杂质，见图1和图2,极大地缩短生产周期、减少了有机溶剂用量，降低了生产成 本，有利于绿化生产，友好环境。
[0036] 2、本发明提供的制备方法，操作简单、生产周期短，克服了由于伊立替康对光的敏 感性，长时间的柱层析，多次萃取和重结晶过程不利于获得高纯度的盐酸伊立替康三水合 物晶型的问题。
[0037] 3、本发明采用分步加酸调pH代替传统的一步调pH，从而克服了有些杂质在析晶过 程中包杂在晶体中，不利于获得高品质的盐酸伊立替康三水合物晶型。
[0038] 4、本发明提供的晶型制备方法，归一化纯度达到99.5%以上，符合原料药的质量 标准，因整个过程工艺简单，所获产品质量稳定，便于储存、水中溶解度大、非常适合工业化 大生产。
【附图说明】
[0039]图1是本发明实施例1未经过布什漏斗抽滤前HPLC谱图。
[0040]图2是本发明实施例1经过布什漏斗抽滤后HPLC谱图。
[00411图3是本发明实施例1盐酸伊立替康三水合物HPLC谱图。
【具体实施方式】
[0042]本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是， 所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发 明。
[0043]本发明用到的仪器如下：
[0044]检测仪器及方法：
[0045]高效液相色谱(HPLC)谱图数据采自于高效液相色谱仪:Agilent 1260;
[0046] 色谱柱:C18常规柱；
[0047]流动相：甲醇-乙腈-磷酸盐缓冲液；
[0048] 该缓冲液配制方法如下:取磷酸二氢钾6.8g，加水1000ml，溶解后，加三乙胺10ml， 用磷酸调节pH值至4.0;
[0049] 紫外检测波长:254nm;
[0050]柱温：25°C;
[0051 ]流速：1 .Oml/min;进样量：20ul。
[0052]为了进一步理解本发明，下面结合实施例对本发明进行详细说明。
[0053] 实施例1
[0054] 室温下，将10g伊立替康粗品，HPLC检测归一化纯度为97.71 %，见图1，溶解于165m 二氯甲烷中，用饱和碳酸氢钠水溶液萃取，收集有机相，20°C~25°C浓缩得固体1，备用。 [0055]将固体1溶解于120ml二氯甲烷溶液中，加入装有130g硅胶的布氏漏斗中抽滤，滤 液于20°C~25°C浓缩至干，得固体2，经HPLC检测归一化纯度为98.99%，见图2。
[0056] 接着将固体2溶解于40g水中，用盐酸乙醇体积比为1:1的溶液调pH值至4,加入丙 酮120ml，20°C~25°C析晶，过滤，得固体3。
[0057] 最后将固体3溶于9g水中，加入1N盐酸38.8g，调pH值至1，加热至40~45°C溶解，溶 液用精密过滤器过滤，加入丙酮120ml，32°C~36°C析晶，得盐酸伊立替康三水合物晶型，经 HPLC检测归一化纯度99.67%，见图3。
[0058] 实施例2
[0059]室温下，将50g伊立替康粗品溶解于750ml二氯甲烷中，用饱和碳酸氢钠水溶液萃 取，收集有机相，20 °C~25 °C浓缩得固体1，备用。
[0060] 将固体1溶解于600ml二氯甲烷溶液中，加入装有650g硅藻土的布氏漏斗中抽滤， 滤液于20 °C~25 °C浓缩至干，得固体2。
[0061 ] 接着将固体2溶解于200g水中，用盐酸乙醇体积比为1:1的溶液调pH值至4,加入丙 酮600ml，20°C~25°C析晶，过滤，得固体3。
[0062] 最后将固体3溶于45g水中，加入1N盐酸38.8g，调pH值至1，加热至40°C~45°C溶 解，溶液用精密过滤器过滤，加入丙酮600ml，32°C~36°C析晶，得盐酸伊立替康三水合物晶 型，经HPLC检测归一化纯度99.61 %。
[0063] 实施例3
[0064]室温下，将10g伊立替康粗品溶解于180ml二氯甲烷中，用饱和碳酸氢钠水溶液萃 取，收集有机相，20 °C~25 °C浓缩得固体1，备用。
[0065]将固体1溶解于120ml二氯甲烷溶液中，加入装有80g活性炭的布氏漏斗中抽滤，滤 液于20 °C~25 °C浓缩至干，得固体2。
[0066]接着将固体2溶解于45g水中，用盐酸乙醇体积比为1:1.5的溶液调pH值至4,加入 丙酮125ml，20°C~25°C析晶，过滤，得固体3。
[0067] 最后将固体3溶于8g水中，加入1N盐酸38.8g，调pH值至1，加热至40°C~45°C溶解， 溶液用精密过滤器过滤，加入丙酮l〇〇ml，32°C~36°C析晶，得盐酸伊立替康三水合物晶型， 经HPLC检测归一化纯度99.52%。
[0068] 实施例4
[0069]室温下，将10g伊立替康粗品溶解于160ml二氯甲烷中，用饱和碳酸氢钠水溶液萃 取，收集有机相，20 °C~25 °C浓缩得固体1，备用。
[0070] 将固体1溶解于120ml二氯甲烷溶液中，加入装有120g珍珠岩的布氏漏斗中抽滤， 滤液于20 °C~25 °C浓缩至干，得固体2。
[0071] 接着将固体2溶解于35g水中，用盐酸乙醇体积比为1: 2的溶液调pH值至4,加入丙 酮120ml，20°C~25°C析晶，过滤，得固体3。
[0072] 最后将固体3溶于7.5g水中，加入1N盐酸38.8g，调pH值至1，加热至40°C~45°C溶 解，溶液用精密过滤器过滤，加入丙酮1 l〇ml，32°C~36°C析晶，得盐酸伊立替康三水合物晶 型，经HPLC检测归一化纯度99.58%。
[0073] 实施例5
[0074]室温下，将10g伊立替康粗品溶解于170ml二氯甲烷中，用饱和碳酸氢钠水溶液萃 取，收集有机相，20 °C~25 °C浓缩得固体1，备用。
[0075]将固体1溶解于120ml二氯甲烷溶液中，加入装有150g纤维素的布氏漏斗中抽滤， 滤液于20 °C~25 °C浓缩至干，得固体2。
[0076]接着将固体2溶解于35g水中，用盐酸乙醇体积比为1:1的溶液调pH值至4,加入丙 酮125ml，20°C~25°C析晶，过滤，得固体3。
[0077] 最后将固体3溶于7 ? 5g水中，加入1N盐酸38 ? 8g，调pH值至1，加热至40°C~45°C溶 解，溶液用精密过滤器过滤，加入丙酮1 l〇ml，32°C~36°C析晶，得盐酸伊立替康三水合物晶 型，经HPLC检测归一化纯度99.50%。
[0078]以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人 员来说，在不脱离本发明的前提下，还可以做出若干改进，这些改进也应视为本发明的保护 范围。
【主权项】
1. 一种高品质盐酸伊立替康三水合物晶型的制备方法，包括以下步骤： (1) 伊立替康粗品预处理： 将伊立替康粗品室温溶解于二氯甲烷溶液中，用饱和碳酸氢钠水溶液萃取，浓缩、得固 体1，备用； (2) 布什漏斗抽滤： 将固体1溶于二氯甲烷溶液中，经装有助滤剂的布什漏斗抽滤，浓缩后得固体2; (3) 分步加酸调pH: a、 一次结晶：将固体2溶解于水中，用盐酸乙醇溶液调pH3~4,加入丙酮，析晶，得固体 3； b、 重结晶：将固体3溶解于水中，加入1N盐酸，调pH值1~2，加热溶解，过滤，滤液中加入 丙酮，析晶，干燥后得盐酸伊立替康三水合物晶型。2. 如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤1)中伊立替康粗品与二氯甲烷的重 量体积比为1:15~18g/ml;浓缩温度为20°C~25°C。3. 如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤2)中助滤剂为硅胶、活性炭、硅藻 土、珍珠岩、纤维素中的任意一种或多种混合。4. 如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述固体2与助滤剂的重量比为1:8~ 15。5. 如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤3)a中盐酸乙醇溶液体积比为1:1~ 2〇6. 如权利要求1或5所述的制备方法，其特征在于，步骤3)a中固体2与水的重量比为1:4 ~5;固体2与丙酮的重量比为1:12~13g/ml。7. 如权利要求1或5所述的制备方法，其特征在于，步骤3)a中析晶温度为20°C~25°C。8. 如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤3)b中固体3与水的重量比为1:0.8 ~1;固体3与丙酮的重量体积比为1:12~13g/ml。9. 如权利要求1或8所述的制备方法，其特征在于，步骤3)b中加热溶解温度为40°C~45 Γ。10. 如权利要求1或8所述的制备方法，其特征在于，步骤3)b中析晶温度为32°C~36°C。
【专利摘要】一种高品质盐酸伊立替康三水合物晶型的制备方法，本发明涉及药物制备技术领域，具体公开了一种高品质伊立替康及其纯化方法。本发明通过用布氏漏斗抽滤代替传统的柱层析，解决了现有技术中通过柱层析纯化时溶剂用量大、生产周期长、晶型中包裹杂质多、纯度和收率低、污染环境、成本高、不利于工业化大生产的问题。本发明中提供的方法规模化生产操作简单，溶剂用量少、生产周期短、收率和纯度均得到显著的提高。采用本发明纯化的伊立替康归一化纯度大于99.5％，进一步保证盐酸伊立替康三水合物的质量稳定和用药安全。
【IPC分类】C07D491/22
【公开号】CN105713004
【申请号】CN201610167956
【发明人】边红玲, 周玉宝, 黄晔, 朱建荣, 章杜前
【申请人】杭州华东医药集团新药研究院有限公司, 杭州中美华东制药有限公司