一种CYP11B、CYP17及或CYP21抑制剂的盐型化合物的制作方法

文档序号:11170330

本发明提供了一种为CYP11B、CYP17及或CYP21抑制剂的化合物盐或其药物组合物,经口服或注射给药途径,作为用于治疗雄激素依赖型疾病、病症和病状的用途。本发明还描述了该新型化合物的合成方法。

技术背景

癌症是人类健康的重要负担,估计占全年全部死亡人数的13%。特别是,几种常见的癌症和疾病都与雄性激素的激素信号传导相关,例如前列腺癌、乳腺癌、软巢癌、多囊軟巢病。其中,前列腺癌是人类特有的疾病,在欧美是男性最常见的恶性肿瘤之一,在美国前列腺癌发病率占第1位,死亡率仅次于肺癌。中国、日本、印度等亚洲国家前列腺癌发病率远低于欧美,但有增长趋势。

自二十世纪四十年代以来,雄激素剥夺疗法已经成为前列腺癌患者的治疗标准。大部分患者尽管进行了雄激素剥夺,最终仍经历疾病恶化。多年来,该病的较晚期被称为“激素不敏感性前列腺癌”或“非雄激素依赖型前列腺癌”。后来了解,在雄激素剥夺疗法后数年出现的前列腺癌仍然依赖于雄激素。幸存的前列腺癌细胞获得了引入低水平的循环雄激素(由肾上腺表达)的能力,变得对这些低水平的睾酮更加敏感,实际上在前列腺癌细胞自身内合成睾酮。这个阶段的前列腺癌现在被称作“去势难治性前列腺癌”或CRPC。

已经证明,雄激素在前列腺癌的发展、生长及进展中起着重要作用。两种重要的雄激素为睾固酮和二氢睾固酮。睾丸合成约90%的睾固酮,其余10%由肾上腺合成。睾固酮借由集中于前列腺的酶类固醇进一步转化为更有效的雄激素DHT。

因前列腺癌通常为雄激素依赖型,因此外科或者药理学阉割减少雄激素产生为此适应症的主要治疗方案。雄激素剥夺已用于晚期前列腺癌及转移性前列腺癌的疗法。然而睾丸切除术减少睾丸的雄激素产生,但并不影响肾上腺中雄激素的产生。CYP17涉及雄激素生物合成的关键中间体,故其药理学抑制为有前景的治疗,其中睾丸,肾上腺以及外围雄激素生物合成均将减少,因此CYP17抑制为重要的前列腺癌研究方向。

临床上已经CPY17抑制剂药物,如醋酸阿比特龙于2011年4月28日经美国FDA批准上市,与泼尼松联用治疗去势性前列腺癌。阿比特龙靶向抑制调节雄激素生成酶CYO17的活性,减少雄激素的生成,从而缓解肿瘤的生长。

CYP21及CYP11B1为对皮质醇合成至关重要的两种酶,且皮质醇的过度的产生,已经牵涉库兴氏症群。库兴氏症群是指长期暴露于过量糖皮质素诱发的表现形式,且其可由各种原因引起。自发性库兴氏 症群可由各原因引起,所有原因的共同之处在于肾上腺长期过量分泌皮质醇。

皮质醇过多症的短期和长期后果要求皮质醇含量必须正常化,外科乙醇垂体腺瘤仍代表一线治疗,在外科失败的情况下,接着放射治疗。二阻断皮质醇过量产生的安全有效的药物仍缺乏,药物治疗不为主要的治疗方案。

在药物治疗方向上,以阻断CYP21及CYP11B1为合理的治疗对策。已经有若干药物用于库兴氏症群,该药物包括甲比酮,酮康唑,甲苄米酯及米托坦。虽然这些药物在临床上有显著疗效,但效力因缺乏阻断CYP11B1活性效能而受限制。

本文提供阿比特龙类似物,其具有比阿比特龙更好药效,同时具有良好的溶解性,利于口服吸收或者用于注射,具有很高的临床价值。



技术实现要素:

本发明提供一种化学结构式X所示化合物。

X为药学上可接受的酸;

当X为n元酸时,Y为1至n的整数。

如权利要求1,其特征在于可接受的盐包括磷酸盐、硫酸盐、硼酸盐、碳酸盐、碳酸氢盐、甲酸盐、乙酸盐、丙酸盐、苯甲酸盐、吡啶甲酸盐、富马酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、枸杞酸盐、琥珀酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、三氟甲磺酸盐、四氟硼酸盐、六氟硼酸盐、盐酸盐、溴化氢盐或碘化氢盐。

上述化合物或其药学上可接受的盐与一种以上药学上可接受的填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂。

上述化合物或者组合物,与一种或一种以上药学上可接受的溶媒。

上述述药物组合物,所述组合物可以是片剂、胶囊、颗粒剂、口服液、或注射剂等液体制剂形式。

一种抑制CYP11B、CYP17及或CYP21酶的方法,其包括上述的化合物或药物组合物与CYP11B、CYP17及或CYP21酶接触。

综上所述的化合物或药物组合物在治疗雄激素依赖型病症的应用,如前列腺癌、良性前列腺肥大、前列腺上皮内瘤样病变、多毛症、痤疮、雄激素性脱发、多囊卵巢症。其中该雄激素依赖型病症为前列腺癌。

本发明还提供制备化学结构式A的方法,由D4A的乙酸乙酯溶液中滴加酸,搅拌析晶得到合成路线如下:

具体实施方式

以下将结合实施例具体说明本发明,本发明的实施例仅用于说明本发明的技术方案,并非限定本发明的实质。

实例一:将34.7g目标物加入500ml乙酸乙酯中,溶解完全后,滴加7ml的浓盐酸,室温下搅拌析晶得到类白色固体,过滤后减压干燥的30g产物。

实例二:将34.7g目标物加入500ml乙酸乙酯中,溶解完全后,滴加10ml的浓氢溴酸,室温下搅拌析晶得到类白色固体,过滤后减压干燥的35g产物。

实例三:将34.7g目标物加入500ml乙酸乙酯中,溶解完全后,滴加9.8g的浓硫酸,室温下搅拌析晶得到类白色固体,过滤后减压干燥的37g产物。

实例四:将34.7g目标物加入200ml甲醇中,溶解完全后,滴加13.8g富马酸和100ml的甲醇溶液,室温下搅拌析晶得到类白色固体,过滤后减压干燥的36g产物。

再多了解一些
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