本发明涉及化学合成技术领域，具体地，涉及1,3,4-噻二唑类化合物合成技术领域，更具体地，涉及2-(2,4-二甲氧基苯甲基)-(5-氯-2-氟-4-(2-(4-哒嗪基)-4-(三氟甲基)苯氧基)苯基)磺酰胺基-1,3,4-噻二唑及其制备方法。
背景技术：
1,3,4-噻二唑在许多领域都有重要应用。在工业方面，1,3,4-噻二唑类化合物主要被用作润滑油脂抗磨挤压剂，也用作鉬、石墨等矿石的浮选剂；在农业方面，1,3,4-噻二唑类化合物主要用作除莠剂、灭草剂、杀菌、抑菌剂、植物生长调节剂等；在医药方面，1,3,4-噻二唑类化合物是一类具有较高生物活性的杂环化合物，常作为药物中间体主要用来合成具有抗菌、抗焦虑、抗癌活性的药物，因而近年来1,3,4-噻二唑类化合物已成为研究的重点。
技术实现要素：
本发明针对现有技术的不足，提供2-(2,4-二甲氧基苯甲基)-(5-氯-2-氟-4-(2-(4-哒嗪基)-4-(三氟甲基)苯氧基)苯基)磺酰胺基-1,3,4-噻二唑，其属于一种新的1,3,4-噻二唑类化合物，拓宽了1,3,4-噻二唑类化合物的研究领域。
本发明的另一目的在于提供2-(2,4-二甲氧基苯甲基)-(5-氯-2-氟-4-(2-(4-哒嗪基)-4-(三氟甲基)苯氧基)苯基)磺酰胺基-1,3,4-噻二唑的制备方法。
本发明的上述目的是通过以下技术方案予以实现的。
2-(2,4-二甲氧基苯甲基)-(5-氯-2-氟-4-(2-(4-哒嗪基)-4-(三氟甲基)苯氧基)苯基)磺酰胺基-1,3,4-噻二唑，结构式如式(Ⅰ)所示：
2-(2,4-二甲氧基苯甲基)-(5-氯-2-氟-4-(2-(4-哒嗪基)-4-(三氟甲基)苯氧基)苯基)磺酰胺基-1,3,4-噻二唑的制备方法，包括如下步骤：
S1.将1,3,4-噻二唑-2-胺、2,4-二甲氧基苯甲醛，搅拌下逐滴加入钛酸四异丙酯，滴加完毕后，25℃搅拌反应1h，再逐滴加入三乙酰氧基硼氢化钠，25℃搅拌反应24h，反应完全，纯化处理后得白色固体，即化合物2-(2,4-二甲氧基苯甲胺基)-1,3,4-噻二唑；
S2.-78℃条件下，往S1产物的四氢呋喃溶液中，搅拌下逐滴加入双(三甲硅基)氨基锂，25℃搅拌反应40min后，再次冷却至-78℃，然后搅拌下逐滴加入5-氯-2,4,-二氟苯磺酰氯，-78℃条件下搅拌反应1h后，再在25℃下搅拌反应4h，反应完全，纯化处理后得白色固体，即化合物2-(2,4-二甲氧基苯甲基)-(5-氯-2,4,-二氟苯基)磺酰胺基-1,3,4-噻二唑；
S3.搅拌条件下，往4-(三氟甲基)苯酚的四氢呋喃和水溶液中依次加入碘和碳酸钠，25℃搅拌反应24h后,反应完全，纯化处理后得黄色固体，即化合物2-碘-4-(三氟甲基)苯酚；
S4.25℃和氮气保护条件下，往无水乙腈中依次加入氟化铯、4-(三丁基锡)哒嗪、S3产物、四(三苯基膦)钯和碘化亚铜，50℃和氮气保护条件下，搅拌反应2h，反应完全，纯化处理后得白色固体，即化合物2-(4-哒嗪)-4-(三氟甲基)苯酚；
S5.25℃条件下，往S2产物的二甲基亚砜溶液中依次加入碳酸钾和S4产物，25℃下搅拌反应18h，反应完全，纯化处理后得白色固体，即化合物2-(2,4-二甲氧基苯甲基)-(5-氯-2-氟-4-(2-(4-哒嗪基)-4-(三氟甲基)苯氧基)苯基)磺酰胺基-1,3,4-噻二唑。
步骤S1～2以1,3,4-噻二唑-2-胺(1)、2,4-二甲氧基苯甲醛(2)等为基本原料，经2步反应得化合物2-(2,4-二甲氧基苯甲基)-(5-氯-2,4,-二氟苯基)磺酰胺基-1,3,4-噻二唑(5)，具体合成路线如下列反应式。两步反应总收率为68.4％。化合物(3)和化合物(5)经LC-MS表征，且S2产物化合物(5)未见文献报道。
其中，1为1,3,4-噻二唑-2-胺；2为2,4-二甲氧基苯甲醛；(S1条件：二氯甲烷，钛酸四异丙酯，三乙酰氧基硼氢化钠)；3为2-(2,4-二甲氧基苯甲胺基)-1,3,4-噻二唑；4为5-氯-2,4,-二氟苯磺酰氯；(S2条件：双(三甲硅基)氨基锂，四氢呋喃)；5为2-(2,4-二甲氧基苯甲基)-(5-氯-2,4,-二氟苯基)磺酰胺基-1,3,4-噻二唑。
步骤S3～4以4-(三氟甲基)苯酚(6)等为基本原料，经2步反应得化合物2-(4-哒嗪)-4-(三氟甲基)苯酚(9)，具体合成路线如下反应式。两步反应总收率为57.3％。化合物(7)和化合物(9)经LC-MS表征。
其中，6为4-(三氟甲基)苯酚；(S3条件：碘，碳酸钠，四氢呋喃，水)；7为2-碘-4-(三氟甲基)苯酚；8为4-(三丁基锡)哒嗪；(S4条件：氟化铯，碘化亚铜，四(三苯基膦)钯，乙腈)9为2-(4-哒嗪)-4-(三氟甲基)苯酚。
步骤S5具体合成路线如下反应式：
其中，9为2-(4-哒嗪基)-4-(三氟甲基)苯酚；5为2-(2,4-二甲氧基苯甲基)-(5-氯-2,4,-二氟苯基)磺酰胺基-1,3,4-噻二唑；10为2-(2,4-二甲氧基苯甲基)-(5-氯-2-氟-4-(2-(4-哒嗪基)-4-(三氟甲基)苯氧基)苯基)磺酰胺基-1,3,4-噻二唑，即式(Ⅰ)所示化合物。
优选地，S1所述纯化处理的步骤为：加饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，用氢氧化钠溶液调节pH值至9，用二氯甲烷萃取三次，有机相收集，加适量硫酸镁干燥，过滤，浓缩，柱层析分离，条件为：二氯甲烷:甲醇体积比50:1至30:1，得S1产物。
优选地，S2所述纯化处理的步骤为：加饱和氯化铵溶液淬灭反应，用二氯甲烷萃取三次，有机相收集，经饱和氯化钠溶液洗涤后，加入适量硫酸镁干燥，过滤，浓缩后得粗品，粗品经柱层析分离，条件为：石油醚:乙酸乙酯体积比为1:0至1:2，得S2产物。
优选地，S3所述纯化处理的步骤为：加入适量5％硫脲溶液除去多余的碘后，用乙醚萃取三次，收集有机相，干燥，浓缩后得粗品，粗品经柱层析分离，条件为：石油醚:二氯甲烷体积比为10:1至6:1，得S3产物。
优选地，S4所述纯化处理的步骤为：加入适量盐酸溶液淬灭反应，过滤，用甲基叔丁基醚萃取三次，收集水相，加入适量氢氧化钠溶液调节pH＝4～5后，加入乙酸乙酯萃取三次，收集有机相，干燥后浓缩得粗品，粗品经柱层析分离，条件为：二氯甲烷:甲醇体积比为20:1，得S4产物。
优选地，S5所述纯化处理的步骤为：加入适量氢氧化钠溶液淬灭反应，加入乙酸乙酯萃取，收集有机相，有机相再经适量水洗涤两次，饱和氯化钠溶液洗涤一次后，干燥后浓缩得粗品，粗品经柱层析分离，条件为：石油醚:乙酸乙酯体积比为1:3，得S5产物。
与现有技术相比，本发明有益效果在于：
本发明合成的2-(2,4-二甲氧基苯甲基)-(5-氯-2-氟-4-(2-(4-哒嗪基)-4-(三氟甲基)苯氧基)苯基)磺酰胺基-1,3,4-噻二唑属于一种新型的1,3,4-噻二唑衍生物，拓宽了1,3,4-噻二唑类化合物的研究领域，而且，其制备工艺简单，合成产率高。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明做进一步详细说明，但实施例并不对本发明做任何形式的限定。除非特别说明，本发明采用的试剂、方法和设备为本技术领域常规试剂、方法和设备。
实施例1
一种1,3,4-噻二唑类化合物，为2-(2,4-二甲氧基苯甲基)-(5-氯-2-氟-4-(2-(4-哒嗪基)-4-(三氟甲基)苯氧基)苯基)磺酰胺基-1,3,4-噻二唑，结构式如式(Ⅰ)所示：
2-(2,4-二甲氧基苯甲基)-(5-氯-2-氟-4-(2-(4-哒嗪基)-4-(三氟甲基)苯氧基)苯基)磺酰胺基-1,3,4-噻二唑的制备方法，包括如下步骤：
S1.在500ml烧瓶中依次加入1,3,4-噻二唑-2-胺(1)(12.4g,74.6mmol)、2,4-二甲氧基苯甲醛(2)(8.3g,82mmol)、二氯甲烷(200mL)，搅拌下逐滴加入钛酸四异丙酯(53g,186.5mmol)，滴加完毕后，25℃搅拌反应1h，再逐滴加入三乙酰氧基硼氢化钠(33g,149mmol)，25℃搅拌反应24h，TLC监测原料1,3,4-噻二唑-2-胺(1)反应完全；
后处理：加饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，用氢氧化钠溶液(6mol/L)调节pH值至9，用二氯甲烷萃取三次，有机相收集，加适量硫酸镁干燥，过滤，浓缩后分离。柱层析分离，条件为：二氯甲烷:甲醇＝50:1至30:1(体积比)，得化合物2-(2,4-二甲氧基苯甲胺基)-1,3,4-噻二唑(3)(白色固体，15g)，收率为80％，LC-MS:[M+H]+＝252.1。
S2.-78℃条件下，往2-(2,4-二甲氧基苯甲胺基)-1,3,4-噻二唑(3)(7.5g,30mmmol)的四氢呋喃(150mL)溶液中，搅拌下逐滴加入双(三甲硅基)氨基锂(1mol/L四氢呋喃溶液)(36mL,36mmol)，25℃搅拌反应40min后，再次冷却至-78℃，然后搅拌下逐滴加入5-氯-2,4,-二氟苯磺酰氯(4)(7.4g,30mmol)，-78℃条件下搅拌反应1h后，再在25℃下搅拌反应4h。TLC监测原料2-(2,4-二甲氧基苯甲胺基)-1,3,4-噻二唑(3)反应完全；
后处理：加饱和氯化铵溶液淬灭反应，用二氯甲烷萃取三次，有机相收集，经饱和氯化钠溶液洗涤后，加入适量硫酸镁干燥，过滤，浓缩后得粗品。粗品经柱层析分离，条件为：石油醚:乙酸乙酯＝1:0至1:2(体积比)，得化合物2-(2,4-二甲氧基苯甲基)-(5-氯-2,4,-二氟苯基)磺酰胺基-1,3,4-噻二唑(5)(白色固体，11.9g)，收率为85.5％，LC-MS:[M+H]+＝462.1。
S3.搅拌条件下，往4-(三氟甲基)苯酚(6)(241mmol,39g)的四氢呋喃(200mL)和水(200mL)溶液中依次加入碘(265mmol,67g)和碳酸钠(265mmol,28g)，25℃搅拌反应24h后,TLC监测原料4-(三氟甲基)苯酚(6)反应完全；
后处理：加入适量5％硫脲溶液除去多余的碘后，用乙醚萃取三次，收集有机相，干燥，浓缩后得粗品。粗品经柱层析分离，条件为：石油醚:二氯甲烷＝10:1至6:1(体积比)，得化合物2-碘-4-(三氟甲基)苯酚(7)(黄色固体，42.7g)，收率为63％，LC-MS:[M+H]+＝286.9。
S4.25℃和氮气保护条件下，往无水乙腈(150mL)中依次加入氟化铯(6.08g,40moles)、4-(三丁基锡)哒嗪(8)(7.4g,20mmoles)、2-碘-4-(三氟甲基)苯酚(7)(5.76g,20mmoles)、四(三苯基膦)钯(0.76g,4mmole)和碘化亚铜(6.08g,40mmol)。50℃和氮气保护条件下，搅拌反应2h。TLC监测原料反应完全；
后处理：加入适量盐酸溶液(2mol/L)淬灭反应，过滤，用甲基叔丁基醚萃取三次，收集水相，加入适量氢氧化钠溶液(4mol/L)调节pH＝4～5后，加入乙酸乙酯萃取三次，收集有机相，干燥后浓缩得粗品。粗品经柱层析分离，条件为：二氯甲烷:甲醇＝20:1，得化合物2-(4-哒嗪)-4-(三氟甲基)苯酚(9)(白色固体，4.37g)，收率为91％，LC-MS:[M+H]+＝241.1。
S5.25℃条件下，往2-(2,4-二甲氧基苯甲基)-(5-氯-2,4,-二氟苯基)磺酰胺基-1,3,4-噻二唑(5)(8.4g,18.2mmol)的二甲基亚砜溶液(60mL)中依次加入碳酸钾(3g,21.84mmol)和2-(4-哒嗪基)-4-(三氟甲基)苯酚(4.37g,18.2mmol)，25℃下搅 拌反应18h，TLC监测原料反应完全；
后处理：加入适量氢氧化钠溶液(2mol/L)淬灭反应，加入乙酸乙酯萃取，收集有机相，有机相再经适量水洗涤两次，饱和氯化钠溶液洗涤一次后，干燥后浓缩得粗品。粗品经柱层析分离，条件为：石油醚:乙酸乙酯＝1:3(体积比)，得化合物2-(2,4-二甲氧基苯甲基)-(5-氯-2-氟-4-(2-(4-哒嗪基)-4-(三氟甲基)苯氧基)苯基)磺酰胺基-1,3,4-噻二唑(10)(白色固体，9.9g)，收率为80％。
S5产物：1H NMR(300MHz,CD3OD):9.50(s,1H),9.31-9.19(m,1H),8.07-7.75(m,5H),7.28-6.89(m,3H),6.53-6.17(m,2H),5.26(s,2H),3.84-3.57(m,6H).LC-MS:M/Z＝682.0[M+H]+,tR＝1.66min.HPLC:86％(214nm),88％(254nm),tR＝3.89min。
实施例2
S1～S4同实施例1；
S5.25℃条件下，往2-(2,4-二甲氧基苯甲基)-(5-氯-2,4,-二氟苯基)磺酰胺基-1,3,4-噻二唑(5)(8.4g,18.2mmol)的二甲基亚砜溶液(60mL)中依次加入碳酸钾(3.77g,27.3mmol)和2-(4-哒嗪基)-4-(三氟甲基)苯酚(4.37g,18.2mmol)，25℃下搅拌反应18h，TLC监测原料基本反应完全。
后处理：加入适量氢氧化钠溶液(2mol/L)淬灭反应，加入乙酸乙酯萃取，收集有机相，有机相再经适量水洗涤两次，饱和氯化钠溶液洗涤一次后，干燥后浓缩得粗品。粗品经柱层析分离，条件为：石油醚:乙酸乙酯＝1:3(体积比)，得化合物2-(2,4-二甲氧基苯甲基)-(5-氯-2-氟-4-(2-(4-哒嗪基)-4-(三氟甲基)苯氧基)苯基)磺酰胺基-1,3,4-噻二唑(10)(白色固体，5.57g)，收率为45％。
实施例3
S1～S4同实施例1；
S5.25℃条件下，往2-(2,4-二甲氧基苯甲基)-(5-氯-2,4,-二氟苯基)磺酰胺基-1,3,4-噻二唑(5)(8.4g,18.2mmol)的二甲基亚砜溶液(60mL)中依次加入碳酸钠(2.3g,21.84mmol)和2-(4-哒嗪基)-4-(三氟甲基)苯酚(4.37g,18.2mmol)，25℃下搅拌反应18h，TLC监测原料基本反应完全。
后处理：加入适量氢氧化钠溶液(2mol/L)淬灭反应，加入乙酸乙酯萃取，收集有机相，有机相再经适量水洗涤两次，饱和氯化钠溶液洗涤一次后，干燥后浓缩得粗品。粗品经柱层析分离，条件为：石油醚:乙酸乙酯＝1:3(体积比)，得 化合物2-(2,4-二甲氧基苯甲基)-(5-氯-2-氟-4-(2-(4-哒嗪基)-4-(三氟甲基)苯氧基)苯基)磺酰胺基-1,3,4-噻二唑(10)(白色固体，2.6g)，收率为21％。
由实施例1～3的三种反应条件及其收率可知S5步骤中，碳酸钾比碳酸钠更适合，这可能是由于碳酸钾的碱性比碳酸钠的碱性更适合S5，以及，碳酸钾在S5的反应体系中溶解性比碳酸钠更好。此外，实验证明，当碳酸钾用量为原料(5)的1.2倍当量时，S5收率最高(80％)；当碳酸钾用量为原料(5)的1.5倍当量时，S5收率为45％，这可能是由于碳酸钾用量为原料(5)的1.5倍当量时，碱性过强，反而降低了反应收率。因此，S5选择碳酸钾为碱，用量为原料(5)的1.2倍当量，此时，Step5反应收率最高。
应用例
化合物(10)抗菌活性测定：化合物(10)样品浓度为500mg/L，取药液1mL，注入培养皿内，再加入9mL的PSA培养基，制成50mg/L含药平板。将培养好的供试菌用打孔器打取直径5mm菌饼，置于含药平板内，每皿3块呈等边三角形摆放。以不加药剂做空白对照。将各处理于24±1℃培养箱内培养48h后，计量各处理菌丝扩展直径，并与对照相比较，计算相对抑制百分率。活性分级指标：A级：大于等于90％；B级：70～90％；C级：50～70％；D级：小于50％。
化合物(10)生物活性：生物活性测试结果见表1。从表1中可以看出，化合物(10)对番茄早疫病菌、苹果轮纹病菌、小麦赤霉病菌、花生褐斑病菌有着良好的抑制作用，其中对番茄早疫病菌的抑制率高达85.3％。
表1 化合物(10)的杀菌活性