本申请是申请号为“201310243165.7”，发明名称为“一种奥拉西坦的合成方法”的发明专利申请的分案申请。技术领域本发明涉及一种奥拉西坦的合成方法，尤其涉及一种(S)-奥拉西坦的合成方法。
背景技术：
奥拉西坦是由意大利史克比切姆公司于1974年首次合成的促智药，是由两种异构体(S)-奥拉西坦((S)-oxiracetam)和(R)-奥拉西坦((R)-oxiracetam)组成的消旋体。(S)-奥拉西坦是奥拉西坦的一个单一对映体，化学名为：(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺。益智药奥拉西坦是一种合成的羟基氨基丁酸(GABOB)衍生物，它是一种能促进学习，增强记忆力，保护受损神经细胞的中枢神经系统药物。目前，文献报道的合成(S)-奥拉西坦的方法有四种：美国专利US4173569述及了一种(S)-奥拉西坦的合成方法：(S)-4-氨基-3-羟基丁酸为起始原料，经甲硅烷基化试剂保护羟基，环合后的产物与卤代乙酸乙酯反应，反应产物经脱保护基，氨解，最后得到目标化合物。此种制备方法不适合于工业化规模生产，因为它有很多缺点，如使用保护基对羟基进行保护会增加反应步骤，浪费原料，耗时较长，增加成本，使总收率降低。另外，在此反应过程中，需要对中间体进行柱层析纯化，才能进行下一步的反应。这些缺点对于工业化规模生产来说都是很不利的。文献：Tetrahedron:Asymmetry1992，3(11)报道了一种合成该化合物的方法；以苹果酸及甘氨酸甲酯为起始原料，乙酰氯保护羟基，经选择性还原，去羟基，脱保护基，氨解，得到目标化合物。在这个方法中，需要进行一次选择性还原致使产生多种副产物，并且每一个中间体都需要柱层析纯化，才能进行下一步反应。这样的工艺同样不能满足工业化规模的要求。专利W02005/115978公开的技术，其中(S)-4-氯-3-羟基丁酸乙酯与甘氨酰胺反应得到目标化合物，或者与甘氨酸乙酯反应，再经氨解得到目标化合物。其中(S)-4-氯-3-羟基丁酸酯与甘胺酰胺在碱性条件下反应得到最终产品奥拉西坦是通过一次性加碱来控制反应液的碱性，但由于奥拉西坦在强碱溶液中容易被破坏，这样直接影响了奥拉西坦的纯度和收率；另外在纯化最终产品奥拉西坦中采用硅胶柱层析方法，使用的洗脱液为有机混合溶剂，溶剂量大，不易回收，成本高，且硅胶柱层析方法也不适宜工业化放大生产。中国专利CN10575309A报道了一种以甘氨酸和S-4-卤-3-羟基丁酸酯为原料进行缩合，再进行酯化氨解的合成路线，但是该方法同样采用高温条件下滴加强碱的方式进行缩合，在缩合的同时会伴有S-4-卤-3-羟基丁酸酯水解等多种副反应，导致缩合收率较低，副产物较多，得到终产物S-奥拉西坦在该纯度下无法直接结晶析出，需要离子交换树脂的层析除杂，成本高，纯度低，难以工业化。
技术实现要素：
本发明的目的在于提供一种奥拉西坦的合成方法，本发明方法操作简单、纯度高、收率高。本发明目的通过如下技术方案实现：一种(S)-奥拉西坦的合成方法，包括如下步骤：(1)以S-4-氨基-3-羟基丁酸为起始原料，与醇进行酯化反应，得到中间体I；(2)将中间体I与卤代乙酸酯进行缩合反应，获得中间体II；(3)将中间体II进行关环反应得到中间体Ⅲ；(4)将中间体Ⅲ进行氨解反应，得到目标产物(S)-奥拉西坦。反应通式如下：发明人经过长期实验研究，尝试了很多新合成路线均难以得到(S)-奥拉西坦，最终按以上合成路线，通过以上各反应类型及先后顺序的配合从而获得20％以上较理想收率的(S)-奥拉西坦产物，开辟了一条新的奥拉西坦合成路线。为了使得杂质更易分离、操作步骤简单，从而获得高纯度产物、促进药品生产的工业化，同时还保证反应收率，上述步骤(2)中的卤代乙酸酯优选采用溴乙酸乙酯、氯乙酸乙酯、溴乙酸正丁酯、溴乙酸异丁酯、溴乙酸叔丁酯或溴乙酸苄酯。为了进一步提高反应活性、从而进一步提高反应收率，上述(1)步骤优选为：将S-4-氨基-3-羟基丁酸加入醇中，还在滴入酰化剂或催化剂的条件下，进行酯化反应得到中间体I；所述醇可选甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、环己醇或环戊醇，优选采用甲醇，乙醇、正丙醇或环戊醇；所述酰化剂为浓盐酸、浓硫酸、氯化亚砜、三氯氧磷、五氯化磷或草酰氯；所述催化剂为浓硫酸、甲烷磺酸、对甲苯磺酸或三氟乙酸。中间体I通式如下：R1为甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，叔丁基，异丁基，环戊基或环己基等等。为了更进一步提高反应活性、提高反应收率，上述酰化剂或催化剂与S-4-氨基-3-羟基丁酸的摩尔比为：S-4-氨基-3-羟基丁酸：酰化剂或催化剂＝1：1～2.5。更具体地说，上述(1)步骤为：先将S-4-氨基-3-羟基丁酸与5～20倍重量的上述醇混合，然后加入上述酰化剂或催化剂在0～60℃下反应1～5小时，S-4-氨基-3-羟基丁酸与酰化剂或催化剂摩尔比为1：1.5～1.65；获得含有中间体I的醇溶液，然后从含有中间体I的醇溶液中收集中间体I。上述S-4-氨基-3-羟基丁酸、醇及酰化试剂均为市售产品。上述(2)步骤，具体地说，是将从步骤(1)获得的中间体I，在溶剂中与卤代乙酸酯在碱催化剂存在下反应5～10小时，反应温度为0～60℃，然后收集获得中间体II；所述溶剂无特殊要求，优先选择甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、DMF、DMSO中的一种或多种组合；所说的碱催化剂优选为吡啶、三乙胺、二甲基吡啶、碳酸钾或碳酸氢钠。为了更进一步提高反应纯度与收率，中间体I与卤代乙酸酯的摩尔比为：1:1～3，中间体I与所述碱催化剂的摩尔比为：1:2～3。最具体地说，上述(2)步骤，是将从步骤(1)获得的中间体I，在S-4-氨基-3-羟基丁酸的10-15重量倍的溶剂中与卤代乙酸酯在碱催化剂存在下反应5～10小时，反应温度为0～60℃，然后收集获得中间体II；所述溶剂无特殊要求，优先选择甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、DMF、DMSO中的一种或多种组合；所说的碱催化剂优选为吡啶、三乙胺、二甲基吡啶、碳酸钾或碳酸氢钠；中间体I与卤代乙酸酯的摩尔比为：1:1～3，中间体I与所述碱催化剂的摩尔比为：1:2～3。中间体II通式如下：R1为甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，叔丁基，异丁基，环戊基或环己基等等；R2为乙基，正丙基，异丙基，正丁基，叔丁基，异丁基，苄基或环戊基等等。上述步骤(3)，具体地说，将步骤(2)得到的中间体II，在溶剂中50～130℃条件下进行关环反应，时间为3～8小时，获得含有中间体Ⅲ的溶液，然后从含有中间体Ⅲ的溶液中收集得到中间体Ⅲ；所述的溶剂可选择：乙醇、叔丁醇、甲苯、二甲苯、水、乙酸乙酯、乙酸丁酯或丁酸乙酯，优选采用乙醇、甲苯或二甲苯。中间体Ⅲ通式如下：R2为乙基，正丙基，异丙基，正丁基，叔丁基，异丁基，苄基或甲氧苄基等等。为了更进一步提高反应纯度与收率，中间体II与溶剂的摩尔比为1：10～30。上述步骤(4)，具体地说，将步骤(3)得到的中间体Ⅲ，在20～30℃下与浓氨水反应4～16小时，然后从反应产物中收集目标产物(S)-奥拉西坦。为了进一步提高反应活性从而提高反应总收率，上述中间体Ⅲ：氨的摩尔比为中间体Ⅲ：氨＝1：12～15，以氨气甲醇溶液中的氨计；所述的浓氨水为本领域公知的，其溶液的重量比浓度为25～28％左右。从上述步骤(4)的反应产物中收集目标产物(S)-奥拉西坦的方法，优选按如下步骤：将反应产物溶解于水中，加热溶解，活性炭脱色，过滤除去活性炭，减压浓缩除水，当剩余水量为加入产物重量2～3倍时停止浓缩，0～5℃低温冷却结晶，获得得产物(S)-奥拉西坦。一种混旋体奥拉西坦的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：(1)以4-氨基-3-羟基丁酸为起始原料，与醇进行酯化反应，得到中间体I；(2)将中间体I与卤代乙酸酯进行缩合反应，获得中间体II；(3)将中间体II进行关环反应得到中间体Ⅲ；(4)将中间体Ⅲ进行氨解反应，得到目标产物奥拉西坦。发明人尝试了很多新合成路线均难以得到奥拉西坦，最终按以上合成路线，通过以上各反应类型及先后顺序的配合从而获得20％以上较理想收率的奥拉西坦产物，开辟了一条新的奥拉西坦合成路线。优选地，上述步骤(2)中的卤代乙酸酯优选采用溴乙酸乙酯、氯乙酸乙酯、溴乙酸正丁酯、溴乙酸异丁酯、溴乙酸叔丁酯或溴乙酸苄酯。进一步优选地说，上述(1)步骤为：先将4-氨基-3-羟基丁酸与5～20倍重量的醇混合，然后加入酰化剂或催化剂在0～60℃下反应1～5小时，4-氨基-3-羟基丁酸与酰化剂或催化剂摩尔比为1：1.5～1.65；获得含有中间体I的醇溶液，然后从含有中间体I的醇溶液中收集中间体I；所述醇为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、环己醇或环戊醇；所述酰化剂为浓盐酸、浓硫酸、氯化亚砜、三氯氧磷、五氯化磷或草酰氯；所述催化剂为浓硫酸、甲烷磺酸、对甲苯磺酸或三氟乙酸。具体地说，上述(2)步骤：是将从步骤(1)获得的中间体I，在4-氨基-3-羟基丁酸的10-15重量倍的溶剂中与卤代乙酸酯在碱催化剂存在下反应5～10小时，反应温度为0～60℃，然后收集获得中间体II；所述溶剂选择甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、DMF、DMSO中的一种或多种组合；所说的碱催化剂优选为吡啶、三乙胺、二甲基吡啶、碳酸钾或碳酸氢钠；中间体I与卤代乙酸酯的摩尔比为：1:1～3，中间体I与所述碱催化剂的摩尔比为：1:2～3。本发明具有如下有益效果：本发明奥拉西坦合成路线是一条适于工业化生产的合成路线、非常利于产物的分离纯化，本发明合成路线至少可获得20％以上较理想收率的(S)-奥拉西坦或混旋体奥拉西坦产物，开辟了一条新的奥拉西坦合成路线。同时，本发明合成路线通过进一步优化控制条件获得的最终(S)-奥拉西坦或混旋体奥拉西坦产品的纯度及光学纯度均可达99.9％以上，总收率达到48.2％。同时，采用本发明(S)-奥拉西坦或混旋体奥拉西坦的合成方法与现有的技术相比，原料价廉易得，纯化无需柱层析、成本低、操作简便、质量更好。本发明开辟了一条新的奥拉西坦合成路线。具体实施方式下面通过实施例对本发明进行具体描述，有必要在此指出的是，以下实施例只用于对本发明进行进一步的说明，不能理解为对本发明保护范围的限制，该领域的技术熟练人员可以根据上述发明内容对本发明作出一些非本质的改进和调整。实施例1一种(S)-奥拉西坦的合成方法，它按如下步骤进行，(l)中间体I的制备：取原料S-4-氨基-3-羟基丁酸50g，加入一单颈瓶中，加入甲醇50ml，搅拌，冰水浴冷却，缓慢滴入浓盐酸150ml，保持温度不超过40℃，固体先有一个溶解过程，然后又析出，滴加快完成时固体又溶解，最后形成一个淡黄色澄清液体。继续搅拌3小时，点板见原料基本反应完全，停止反应，直接浓缩除去溶剂得淡黄色油状物，低温下固化得到中间体I。经核磁检测，中间体I为：1H-NMR(300MHz,D2O):δ2.76-2.67(ABsystem,m,2H,),3.31-3.23(ABsystem,m,2H),3.75(s,3H),4.40(m,1H),4.70(bs,3H).13C-NMR(50MHz,D2O):δ43.7(C-2),48.4(C-4),57.0(OCH,),68.9(C-3),177.5(C-I).中间体I为：R1为甲基。(2)中间体II的制备将步骤(1)获得的中间体I溶解于500ml的甲醇中，冷却至外温0℃，加入碳酸钾173g(3eq)，有大量固体生成，搅拌五分钟，开始滴加溴乙酸乙酯90ml(2eq)，滴加过程有放热现象，滴加完毕后继续搅拌2小时，点板见原料反应完全，停止反应，加入EA(乙酸乙酯)500ml，水300ml，固体完全溶解，将水层用氯化钠固体饱和，分出有机层，水层用EA200ml萃取两次，合并有机层，有机层用2M的盐酸200ml洗三次，合并盐酸水相，有机相弃去，水相继续用碳酸氢钠调节pH至8，固体氯化钠饱和，EA300ml萃取三次，合并有机相，无水硫酸镁干燥，浓缩除去溶剂得到淡黄色油状物，低温下固化得到中间体II。经核磁检测，中间体II：1H-NMR(300MHz,D2O):δ1.3(t,3H),2.28-2.53(m,2H),2.58-2.83(m,2H)3.51(s,2H),3.67(s,3H),4.09-4.12(m,3H).中间体II为：R1为甲基，R2为乙基。(3)中间体Ⅲ的制备将步骤(2)获得的中间体II用500ml乙醇溶解，升温至75℃，回流8小时，得到一红褐色溶液，点板见原料反应完全。停止反应，浓缩除去乙醇，加入EA(乙酸乙酯)溶解，过滤除去盐，活性炭脱色，浓缩除去得黄色油状物得到中间体Ⅲ。经核磁检测，中间体Ⅲ为：1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ1.280(t,3H),2.38(dd,1H),2.69(dd,1H),3.34(dd,1H),3.77(dd,lH),3.93(d,lH),4.18(d,1H),4.19(q,2H),4.30(bs,1H),4.50(m,1H).中间体Ⅲ：R2为乙基。(4)(S)-奥拉西坦的制备将步骤(3)获得的中间体Ⅲ加入浓氨水200ml，室温搅拌18小时，点板见原料反应完全，停止反应，浓缩去除水和氨气，得到黄色油状物，加入丙酮溶解油状物，加入少量晶种搅拌，析出固体，少量丙酮冲洗瓶壁，-10℃结晶5小时，过滤得到类白色粗品36g。纯度99.3％，异构体比例0.2％。将该粗品溶解于100ml的水中，加热使其溶解，活性炭脱色半小时，过滤除去活性炭，冷却结晶,5℃放置过夜，次日过滤得白色固体32g，纯度99.9％，异构体比例0.1％，收率为48.2％，经核磁检测，左旋奥拉西坦：1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.10(d,1H),2.57(dd,1H),3.69(d,1H),3.88(d,1H),4.10(d,1H),4.31(m,1H),5.25(s,1H),7.13(s,1H),7.33(s,1H).旋光值：-37.3。(S)-奥拉西坦为结构式如下：实施例21、一种(S)-奥拉西坦的合成方法，按如下步骤：(1)将S-4-氨基-3-羟基丁酸与占其18倍重量的乙醇，搅拌，在60℃反应酯化反应5小时左右，原料基本反应完全，停止反应，直接浓缩除去溶剂，低温下固化得到中间体I；同时以上溶剂还采用了甲醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、环己醇或环戊醇等来制备中间体I，最后经核磁检测，所制得的中间体I为：1H-NMR(300MHz,D2O):δ1.30(m,3H)，2.76-2.67(ABsystem,m,2H,),3.31-3.23(ABsystem,m,2H),4.12(m,2H),4.40(m,1H),4.70(bs,3H).。(2)将从步骤(1)获得的中间体I，在S-4-氨基-3-羟基丁酸的15重量倍的乙醇中，搅拌冷却，滴加溴乙酸正丁酯60℃缩合反应10小时，所述中间体I与卤代乙酸酯的摩尔比为1:1.5，然后收集获得中间体II，同时以上溶剂还采用了甲醇、异丙醇、四氢呋喃、DMF或DMSO等来制备中间体II，最后经核磁检测，所制得的中间体II为：1H-NMR(300MHz,D2O):δ0.96(t,3H),1.30-1.33(m,5H),1.57(m,2H),2.28-2.53(m,2H),2.58-2.83(m,2H)3.51(s,2H),4.08-4.12(m,5H).。(3)将步骤(2)得到的中间体II，溶解于乙酸乙酯中，所述中间体II与乙酸乙酯的摩尔比为1：12，升温至85℃下进行关环反应6.5小时，获得含有中间体Ⅲ的溶液，然后从含有中间体Ⅲ的溶液中收集得到中间体Ⅲ，所述的溶剂还采用了为乙醇、叔丁醇、甲苯、二甲苯、水、乙酸丁酯或丁酸乙酯，最后经核磁检测，所制得的中间体Ⅲ为：1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ0.96(t,3H)1.33(m,2H),1.57(m,2H)2.38(dd,1H),2.69(dd,1H),3.34(dd,1H),3.77(dd,lH),3.93(d,lH),4.18(d,1H),4.19(q,2H),4.30(bs,1H),4.50(m,1H).。(4)将步骤(3)获得的中间体Ⅲ加入浓氨水中，室温搅拌进行氨解反应15小时，所述中间体Ⅲ：氨的摩尔比为中间体Ⅲ：氨＝1：13，以氨气甲醇溶液中的氨计；反应完全浓缩去除水和氨，采用丙酮纯化，结晶得到产物(S)-奥拉西坦粗品。将粗品溶解于水中，加热溶解，活性炭脱色，过滤除去活性炭，减压浓缩除水，当剩余水量为加入产物重量2～3倍时停止浓缩，0～5℃低温冷却结晶，获得产物(S)-奥拉西坦。HPLC测定其纯度为80.4％，算得收率为20％，经核磁检测，所得左旋奥拉西坦为：1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.10(d,1H),2.57(dd,1H),3.69(d,1H),3.88(d,1H),4.10(d,1H),4.31(m,1H),5.25(s,1H),7.13(s,1H),7.33(s,1H).旋光值：-37.2。实施例3-12：相对于实施例2为本发明进一步优化的实施例，按以下表1的步骤及参数进行，其他的与实施例1相同。表1经核磁检测，实施例3-12制备的中间体与左旋奥拉西坦如表2所示：按以上实施例3-12制得的左旋奥拉西坦经HPLC测定其纯度在99.5-99.9％，算得收率在35-45％。实施例131、一种混旋体奥拉西坦的合成方法，按如下步骤：(1)将4-氨基-3-羟基丁酸与占其18倍重量的乙醇，搅拌，在60℃反应酯化反应5小时左右，原料基本反应完全，停止反应，直接浓缩除去溶剂，低温下固化得到中间体I；同时以上溶剂还采用了甲醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、环己醇或环戊醇等来制备中间体I，最后经核磁检测，所制得的中间体I为：1H-NMR(300MHz,D2O):δ1.28(m,3H)，2.75-2.66(ABsystem,m,2H,),3.30-3.22(ABsystem,m,2H),4.09(m,2H),4.39(m,1H),4.72(bs,3H).。(2)将从步骤(1)获得的中间体I，在4-氨基-3-羟基丁酸的15重量倍的乙醇中，搅拌冷却，滴加溴乙酸正丁酯60℃缩合反应10小时，所述中间体I与卤代乙酸酯的摩尔比为1:1.5，然后收集获得中间体II，同时以上溶剂还采用了甲醇、异丙醇、四氢呋喃、DMF或DMSO等来制备中间体II，最后经核磁检测，所制得的中间体II为：1H-NMR(300MHz,D2O):δ0.95(t,3H),1.31-1.34(m,5H),1.55(m,2H),2.29-2.54(m,2H),2.56-2.81(m,2H)3.50(s,2H),4.05-4.10(m,5H).。(3)将步骤(2)得到的中间体II，溶解于乙酸乙酯中，所述中间体II与乙酸乙酯的摩尔比为1：12，升温至85℃下进行关环反应6.5小时，获得含有中间体Ⅲ的溶液，然后从含有中间体Ⅲ的溶液中收集得到中间体Ⅲ，所述的溶剂还采用了为乙醇、叔丁醇、甲苯、二甲苯、水、乙酸丁酯或丁酸乙酯，最后经核磁检测，所制得的中间体Ⅲ为：1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ0.94(t,3H)1.32(m,2H),1.55(m,2H)2.37(dd,1H),2.68(dd,1H),3.33(dd,1H),3.77(dd,lH),3.92(d,lH),4.16(d,1H),4.18(q,2H),4.31(bs,1H),4.50(m,1H).。(4)将步骤(3)获得的中间体Ⅲ加入浓氨水中，室温搅拌进行氨解反应15小时，所述中间体Ⅲ：氨的摩尔比为中间体Ⅲ：氨＝1：13，以氨气甲醇溶液中的氨计；反应完全浓缩去除水和氨，采用丙酮纯化，结晶得到产物(S)-奥拉西坦粗品。将粗品溶解于水中，加热溶解，活性炭脱色，过滤除去活性炭，减压浓缩除水，当剩余水量为加入产物重量2～3倍时停止浓缩，0～5℃低温冷却结晶，获得产物混旋体奥拉西坦。HPLC测定其纯度为82.1％，算得收率为19.5％，经核磁检测，所得混旋体奥拉西坦为：1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.05(d,1H),2.43(dd,1H),3.57(d,1H),3.78(d,1H),4.10(d,1H),4.35(m,1H),5.31(s,1H),7.23(s,1H),7.43(s,1H)。