5‑羟色胺受体激动剂及其制备方法和用途与流程

本发明涉及枸橼酸坦度螺酮4/5水合物及其制备方法与用途。属于药物化学领域。
背景技术：
：坦度螺酮，化学名称为(3aα,4β,7β,7aα)-六氢-2-[4[4-(2-嘧啶基)-1-(哌嗪基)-丁基]-4,7-亚甲基-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮，其结构式如下；坦度螺酮是一种5-羟色胺受体激动剂，主要用于治疗焦虑或其他伴焦虑状态的疾病。坦度螺酮属于氮杂螺酮类药，在脑内，它能与集中分布在情感中枢的海马、中隔、脚间核、杏仁核等大脑边缘系统以及缝腺核的5-HT1A受体选择性地结合，通过激动5-HT1A自身受体，调节从中缝核投射至海马的5-羟色胺，抑制行动抑制系统的5-羟色胺效应，发挥抗焦虑作用。相较于原形药物氮杂螺酮和同类衍生物丁螺环酮，坦度螺酮具有更高的选择性抗焦虑作用，这种作用与地西泮相近，但在神经运动性功能损害和药物滥用等方面的毒副作用却比地西泮小。由于作用机制的特异性，坦度螺酮在临床上用于治疗焦虑症时，具有用药安全性高、副反应少、无松弛肌肉和镇静作用、无依赖性和停药戒断现象、长期应用后在体内无蓄积等优点。除了抗焦虑作用外，坦度螺酮在其他神经系统疾病的治疗或辅助性治疗方面也具有相当好的应用。坦度螺酮具有一定的抗抑郁作用，对混合有焦虑和抑郁的病人疗效十分显著，并且可以通过抗焦虑和抗抑郁效应改善植物神经症状，如肠激惹综合征、功能性消化不良、术后恶心和呕吐等。它还是治疗中枢性神经系统共济失调的有效药物，可以明显改善患者小脑共济失调的症状。对于患有神经衰弱、老年痴呆或者精神分裂的患者，它还能有效提高记忆力，治疗增龄性记忆障碍，显著改善精神分裂症患者的陈述性记忆、逻辑记忆和口语成对联想等。此外，坦度螺酮还具有降眼压的活性，可以用于治疗由于内皮细胞增殖、炎症、血管渗透性提高或血管生成等引起的眼部疾病，例如糖尿病性视网膜病、年龄相关性黄斑变性、视网膜水肿、青光眼等等。可见，坦度螺酮具有非常高的临床应用价值和广阔的市场前景。目前，在临床治疗中大多使用坦度螺酮的柠檬酸盐，又称枸橼酸盐(即枸橼酸坦度螺酮)。为了保证药物的质量稳定并发挥良好的治疗作用，需要药物同时具有较高的稳定性和良好的溶解性。在现有技术中，通常使用枸橼酸坦度螺酮的晶体。然而，在现有技术的晶型中，枸橼酸坦度螺酮晶型Ⅰ的溶解性虽然较好，但其稳定性相对较低(见：中国专利CN102344442A)；枸橼酸坦度螺酮晶型II和晶型Ⅲ的稳定性虽然较高，但其溶解性相对较差(见：中国专利CN103641817A和CN103641818A)。可见，药物的稳定性和溶解性(溶解度)是一对相互制约的矛盾，即：药物的稳定性提高，通常会导致药物的溶解性变差，这也是本领域的基本常识(见：吕扬杜冠华主编，《晶型药物》第45页第四节最后一段，人民卫生出版社，2009年)。对于枸橼酸坦度螺酮，研究者一直希望找到稳定性高且溶解性好的产品，从而更好地保证其产品的质量稳定性并发挥良好的治疗作用。因此，亟需开发一种稳定性高且溶解性好的枸橼酸坦度螺酮新产品。技术实现要素：本发明的目的在于提供一种稳定性高且溶解性好的枸橼酸坦度螺酮新产品。本发明提供一种枸橼酸坦度螺酮4/5水合物，所述4/5水合物的分子式为C21H29N5O2.C6H8O7.4/5H2O；其中，C21H29N5O2为坦度螺酮，C6H8O7为枸橼酸。进一步的，所述的4/5水合物的结构式为：进一步的，所述的水合物其特征在于其TGA(热重分析)或DSC(差示扫描量热法)的谱图上在80～115℃之间有吸收峰；或者其在80～115℃之间失重约2.44％。本发明还提供了上述所述的4/5水合物的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：取枸橼酸坦度螺酮，加入水，于50℃～90℃溶解后，加入溶析剂，冷却、搅拌，优选冷却至室温搅拌0.25小时～3小时后，再于0℃～10℃下搅拌1小时～4小时。分离固体，干燥，即得枸橼酸坦度螺酮4/5水合物。进一步的，枸橼酸坦度螺酮与水的质量体积比为1:5～15g/mL；枸橼酸坦度螺酮与溶析剂的质量体积比为1:5～20g/mL。进一步的，枸橼酸坦度螺酮与水的质量体积比为1:6、1:7、1:8、1:9、1:10、1:11、1:12或1:14g/mL。进一步的，枸橼酸坦度螺酮与溶析剂的质量体积比为1:5.5、1:6.25、1:8、1:9、1:10、1:12、1:15、1:17.5或1:18g/mL。进一步的，溶析剂包括溶析剂A和溶析剂B；溶析剂A选自丙酮、乙醚、乙酸乙酯中的任意一种；溶析剂B选自丙酮、乙醚、乙酸乙酯中的任意一种，且溶析剂A和B互不相同。进一步的，溶析剂A和溶析剂B的体积为1:4～4:1。进一步的，干燥温度为15℃～50℃，干燥时间为2小时～10小时。本发明还提供了上述所述的4/5水合物在制备治疗或预防5-羟色胺或/和去甲肾上腺素再摄取相关疾病的药物中的用途。进一步的，所述药物为5-羟色胺调节剂。本发明还提供了一种药物组合物，所述药物组合物包含上述4/5水合物作为活性成分，还包括药学上常用的辅料或辅助性成分。药物的水合物是指药物分子与结晶水发生水合反应而形成共晶物质状态，属于多晶型的范畴(见：吕扬杜冠华主编，《晶型药物》第92页～第96页，人民卫生出版社，2009年)。与无水合物相比，水合物的溶解性可能会提高，也可能会降低，如：阿莫西林无水合物的溶解度为67.6％，阿莫西林一水合物的溶解度为83.5％，而阿莫西林二水合物的溶解度只有15.8％，阿莫西林三水合物的溶解度为95.5％(见：吕扬杜冠华主编，《晶型药物》第45页，人民卫生出版社，2009年)。因此，要从众多水合物中，筛选出稳定性高且溶解性好的产品，并不是一件容易的事情。然而，本发明的枸橼酸坦度螺酮4/5水合物，同时具有稳定性高和溶解性好的优点，有利于产品的质量控制，可以方便地制成各种剂型；此外，本发明的枸橼酸坦度螺酮4/5水合物还具有优越的成型性和成片性，容易加工成片，便于储存和运输；并且，本发明方法具有步骤少、操作简便，产品收率高、纯度高等优点，非常适合产业上的应用。所述的药物为治疗中枢神经系统疾病和眼部疾病的药物，包括治疗焦虑症、抑郁症、神经衰弱、创伤后精神紧张性障碍、月经前焦虑障碍、注意力不集中症、恐慌症、孤独症、自闭症、失眠症、精神分裂症、增龄性记忆障碍、老年痴呆、强迫观念和行为综合征、肥胖、神经性食欲过盛或缺乏、图雷特综合症、慢性疲劳综合征、血管舒缩性潮红、可卡因或酒精成瘾、性功能障碍、边界人格障碍、雷诺综合症、尿失禁、疼痛症、帕金森氏症、癫痫、青光眼、糖尿病性视网膜病、年龄相关性黄斑变性或视网膜水肿等多种疾病的药物。本发明所述药学上可接受的辅料或辅助性成分，为本领域熟知的用于制备上述制剂的常用赋形剂或辅料。口服制剂或外用制剂常用的赋形剂或辅料包括但不仅限于填充剂(稀释剂)、润滑剂(助流剂或抗粘着剂)、分散剂、润湿剂、粘合剂、调节剂、增溶剂、抗氧剂、抑菌剂、乳化剂、崩解剂等。粘合剂如糖浆、阿拉伯胶、明胶、山梨醇、黄芪胶、淀粉浆、聚维酮、纤维素类衍生物(如微晶纤维素、羧甲基纤维素钠、乙基纤维素或羟丙甲基纤维素等)等等；填充剂如乳糖、糊精、淀粉及其衍生物、纤维素类衍生物、无机钙盐(如硫酸钙、磷酸钙、磷酸氢钙、沉降碳酸钙等)、甘露醇、琼脂粉等等；润滑剂如微粉硅胶、硬脂酸及其盐类(如硬脂酸镁等)、滑石粉、氢化植物油、聚乙二醇类等等；崩解剂如淀粉及其衍生物(如羧甲基淀粉钠、淀粉乙醇酸钠、预胶化淀粉、改良淀粉、羟丙基淀粉、玉米淀粉等)、交联聚维酮、纤维素类衍生物等等；润湿剂如十二烷基硫酸钠、水、醇类或其他有机溶剂等等。本发明所述注射剂常用的赋形剂或辅料包括但不仅限于：抗氧剂如亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠、二丁基苯酸等等；抑菌剂如苯酚、苯甲醇、甲酚、羟丙甲酯、三氯叔丁醇等等；调节剂如盐酸、枸橼酸、氢氧化钾(钠)、缓冲剂(包括磷酸二氧钠和磷酸氢二钠等)等等；乳化剂如聚山梨酯80、没酸山梨坦、普流罗尼克F-68、卵磷脂、豆磷脂等等；增溶剂如吐温80、胆汁、甘油等等。此外，还可将活性成分与药学上可接受的缓控释载体，按照本领域熟知的缓控释制剂的制备方法制成缓控释制剂。例如加入阻滞剂包衣或将活性成分微囊化后再制成微丸，包括缓释微丸或控释微丸等。所述的缓控释载体包括但不仅限于油脂性掺入剂、亲水胶体或包衣阻滞剂等，所述的油脂性掺入剂选自单硬脂酸甘油酯、氢化蓖麻油、矿油、聚硅氧烷或二甲基硅氧烷的任一种或其组合；所述的亲水胶体选自羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、PVP、阿拉伯胶、西黄芪胶或卡波普的任一种或其组合；所述的包衣阻滞剂选自乙基纤维素(EC)、羟丙甲基纤维素(HMPC)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、邻苯二甲酸醋酸纤维素(CAP)、丙烯酸类树脂的任一种或其组合。本发明所述组合物的制剂形式，可以是液体制剂、气体制剂、固体制剂和半固体制剂，优选芳香水剂、溶液剂、注射剂、合剂、洗剂、搽剂、气雾剂、喷雾剂、散剂、丸剂、片剂、胶囊剂、膜剂、软膏剂、栓剂、糊剂等常用剂型。显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。附图说明图1为本发明枸橼酸坦度螺酮4/5水合物的TGA图谱；图2为本发明枸橼酸坦度螺酮4/5水合物的DSC图谱；图3为参照现有文献(CN101880274A实施例8)公开方法制备所得枸橼酸坦度螺酮的TGA图谱；图4为参照现有文献(CN101880274A实施例8)公开方法制备所得枸橼酸坦度螺酮的DSC图谱。具体实施方式本发明具体实施方式中使用的原料、设备均为已知产品，通过购买市售产品获得。实施例1称取20g枸橼酸坦度螺酮，加入140mL水，加热升温至70℃，待溶解完全，降温至40±5℃，搅拌下加入丙酮100mL和乙醚100mL，继续降温至室温搅拌1小时，5±5℃搅拌1小时，待固体析出，过滤，50℃下真空干燥2h，即得19.6g枸橼酸坦度螺酮4/5水合物，收率为95.6％，纯度为99.93％。质谱显示其ESIm/z：383。取本发明产品进行元素分析，结果见表1。表1、元素分析结果元素N％C％H％C21H29N5O2·C6H8O7·4/5H2O理论值11.8754.966.59本发明产品实测值11.8854.946.58干燥失重测定：将本发明产品在105℃干燥至恒重，重量减少2.42％。水分分析：本样品按卡氏水分测定法测定水分含量，结果为2.45％；两种结果基本一致，表明本发明产品中含有4/5分子水。热分析：取本发明产品进行TGA(热重分析)和DSC(差示扫描量热法)测试，所得结果如图1和图2所示。现有产品(参照CN101880274A(实施例8)中报道的方法制得)的TGA(热重分析)和DSC(差示扫描量热法)测试结果如图3和图4所示。结果表明，在热分析中，本发明产品在80～115℃之间有吸收峰；在TGA中，在80～115℃内本品失重约2.44％。参照CN101880274A实施例8所制得的产品，在该区间内没有吸收峰和相应失重台阶。通过与现有产品对照，也说明了本发明产品中含有结晶水或结晶溶剂，而现有产品中不含结晶水或结晶溶剂。综合上述试验结果，可以证明本发明产品中含有4/5分子的结晶水，其结构式为：实施例2称取20g枸橼酸坦度螺酮，加入300mL水，加热升温至50℃，待溶解完全，降温至40±5℃，搅拌下加入丙酮150mL和乙醚250mL，继续降温至室温搅拌3小时，5±5℃搅拌1小时，待固体析出，过滤，35℃下真空干燥8h，即得19.8g枸橼酸坦度螺酮4/5水合物，收率为96.6％，纯度为99.90％。所得产品的元素分析、干燥失重、水分测定和热分析等试验结果表明，本发明得到的是枸橼酸坦度螺酮4/5水合物。实施例3称取20g枸橼酸坦度螺酮，加入100mL水，加热升温至90℃，待溶解完全，降温至40±5℃，搅拌下加入丙酮40mL和乙醚60mL，继续降温至室温搅拌15分钟，5±5℃搅拌4小时，待固体析出，过滤，15℃下真空干燥10h，即得19.5g枸橼酸坦度螺酮4/5水合物，收率为95.1％，纯度为99.93％。所得产品的元素分析、干燥失重、水分测定和热分析等试验结果表明，本发明得到的是枸橼酸坦度螺酮4/5水合物。实施例4称取20g枸橼酸坦度螺酮，加入200mL水，加热升温至80℃，待溶解完全，降温至40±5℃，搅拌下加入丙酮200mL和乙醚100mL，继续降温至室温搅拌0.5小时，5±5℃搅拌3小时，待固体析出，过滤，50℃下通风干燥10h，即得19.6g枸橼酸坦度螺酮4/5水合物，收率为95.6％，纯度为99.92％。所得产品的元素分析、干燥失重、水分测定和热分析等试验结果表明，本发明得到的是枸橼酸坦度螺酮4/5水合物。实施例5称取20g枸橼酸坦度螺酮，加入120mL水，加热升温至75℃，待溶解完全，降温至40±5℃，搅拌下加入丙酮80mL和乙酸乙酯30mL，继续降温至室温搅拌1小时，5±5℃搅拌4小时，待固体析出，过滤，50℃下真空干燥2h，即得19.9g枸橼酸坦度螺酮4/5水合物，收率为97.1％，纯度为99.92％。所得产品的元素分析、干燥失重、水分测定和热分析等试验结果表明，本发明得到的是枸橼酸坦度螺酮4/5水合物。实施例6称取20g枸橼酸坦度螺酮，加入240mL水，加热升温至50℃，待溶解完全，降温至40±5℃，搅拌下加入丙酮180mL和乙酸乙酯180mL，继续降温至室温搅拌3小时，5±5℃搅拌1小时，待固体析出，过滤，20℃下真空干燥10h，即得19.7g枸橼酸坦度螺酮4/5水合物，收率为96.1％，纯度为99.91％。所得产品的元素分析、干燥失重、水分测定和热分析等试验结果表明，本发明得到的是枸橼酸坦度螺酮4/5水合物。实施例7称取20g枸橼酸坦度螺酮，加入180mL水，加热升温至90℃，待溶解完全，降温至40±5℃，搅拌下加入丙酮140mL和乙酸乙酯100mL，继续降温至室温搅拌15分钟，5±5℃搅拌3小时，待固体析出，过滤，50℃下通风干燥8h，即得19.8g枸橼酸坦度螺酮4/5水合物，收率为96.6％，纯度为99.92％。所得产品的元素分析、干燥失重、水分测定和热分析等试验结果表明，本发明得到的是枸橼酸坦度螺酮4/5水合物。实施例8称取20g枸橼酸坦度螺酮，加入160mL水，加热升温至90℃，待溶解完全，降温至40±5℃，搅拌下加入乙醚80mL和乙酸乙酯80mL，继续降温至室温搅拌2小时，5±5℃搅拌4小时，待固体析出，过滤，20℃下真空干燥10h，即得19.4g枸橼酸坦度螺酮4/5水合物，收率为94.6％，纯度为99.90％。所得产品的元素分析、干燥失重、水分测定和热分析等试验结果表明，本发明得到的是枸橼酸坦度螺酮4/5水合物。实施例9称取20g枸橼酸坦度螺酮，加入280mL水，加热升温至50℃，待溶解完全，降温至40±5℃，搅拌下加入乙醚100mL和乙酸乙酯80mL，继续降温至室温搅拌3小时，5±5℃搅拌1小时，待固体析出，过滤，50℃下真空干燥2h，即得19.5g枸橼酸坦度螺酮4/5水合物，收率为95.1％，纯度为99.91％。所得产品的元素分析、干燥失重、水分测定和热分析等试验结果表明，本发明得到的是枸橼酸坦度螺酮4/5水合物。实施例10称取20g枸橼酸坦度螺酮，加入220mL水，加热升温至70℃，待溶解完全，降温至40±5℃，搅拌下加入乙醚100mL和乙酸乙酯25mL，继续降温至室温搅拌20分钟，5±5℃搅拌2.5小时，待固体析出，过滤，45℃下真空干燥5h，即得19.7g枸橼酸坦度螺酮4/5水合物，收率为96.1％，纯度为99.92％。所得产品的元素分析、干燥失重、水分测定和热分析等试验结果表明，本发明得到的是枸橼酸坦度螺酮4/5水合物。对比试验例：称取50g枸橼酸坦度螺酮，加入350mL水，加热升温至100℃，待溶解完全，继续搅拌0.5小时后停止加热，于1℃冷却下搅拌1小时，待固体析出，过滤，50℃下真空干燥2h，即得50.3g枸橼酸坦度螺酮的一水合物，收率为97.5％。质谱显示其ESIm/z：383。取对比试验产品进行元素分析，结果见表2：表2、元素分析结果元素N％C％H％C21H29N5O2.C6H8O7.H2O理论值11.8054.636.62对比试验产品实测值11.8054.586.67干燥失重测定：将对比试验产品在105℃干燥至恒重，重量减少了3.03％；水分分析：对比试验产品按卡氏水分测定法测定水分含量，结果为3.06％；两种结果基本一致，表明对比试验产品中含有1分子水。热分析：取对比试验产品进行TGA(热重分析)和DSC(差示扫描量热法)测试，结果表明，对比试验产品在90～120℃之间有吸收峰，且在该区间内对比试验产品失重约3.02％。综合上述试验结果，可以证明对比试验产品中含有1分子的结晶水，其结构式为：可见，改变制备方法的工艺步骤或工艺条件，将会得到与本发明不同的水合物产品。为了说明本发明的有益效果，本发明提供以下试验例：试验例1、溶解性试验试验组：本发明的枸橼酸坦度螺酮4/5水合物；现有产品：参照现有文献(CN101880274A实施例8)公开的方法制备得到的枸橼酸坦度螺酮。称取供试品2g，置于25℃±2℃的20mL水中，每隔1分钟强力振摇10秒钟；观察3分钟内的溶解情况。如无目视可见的溶质颗粒时，即视为完全溶解；若目视有可见的溶质颗粒，补加5倍量水，重复前述操作，直至完全溶解，记录总用水量与时间；结果见表3。表3、溶解性试验的结果试验结果表明，与现有产品相比，本发明产品溶解时间短，总用水量少，其溶解性有了大幅度的提高，更利于制剂使用。试验例2、稳定性效果试验试验组：本发明的枸橼酸坦度螺酮4/5水合物；现有产品：参照现有文献(CN101880274A实施例8)公开的方法制备得到的枸橼酸坦度螺酮。(1)影响因素试验考察条件为强光照射(4500±500lx)、高温(60℃)、高湿(相对湿度92.5％，25℃)。将本发明产品和现有产品在不同考察条件下分别放置10天，于5、10天取样测定，与0天同批样品数据进行比较，结果见表4。表4、影响因素试验的结果试验结果表明，本发明的枸橼酸坦度螺酮4/5水合物在高温、高湿、光照条件下，产品含量和杂质均无明显变化，稳定性更好，更有利于实现产品质量稳定可控；而现有产品对光、热、湿的稳定性较差，特别是在强光照射下，产品杂质明显增加，其稳定性相对较差。(2)不同湿度条件下的稳定性考察将本发明的枸橼酸坦度螺酮4/5水合物和现有产品，于不同相对湿度条件(75％，92.5％)下放置10天，分别于5、10天取样测定，与0天同批样品数据进行比较，结果见表5。表5、不同湿度条件下的稳定性试验结果试验结果表明，本发明的枸橼酸坦度螺酮4/5水合物在不同相对湿度条件下放置10天，样品水分含量无明显变化，与0天同批样品数据基本一致，说明本发明产品稳定性良好，利于长期稳定储存，便于运输，且在制备制剂时无需特别控制湿度，更利于制剂的制备；而现有产品在上述不同相对湿度条件下水分含量明显增加，说明现有产品对湿不稳定，有吸湿性。(3)加速试验取供试品用铝塑复合膜袋包装，在加速条件(温度40℃±2℃，相对湿度75±5％的恒温恒湿培养箱中)下放置六个月，分别于1，2，3，6个月末取样检测，并与0月同批样品的结果进行对照；试验结果见表6。表6、加速试验结果试验结果表明，本发明产品在加速条件下放置6个月，样品含量和水分均无明显变化，杂质量未见明显增加，与0月同批样品数据基本一致，说明本品在加速条件下稳定；而现有产品在加速条件下放置3个月，其杂质总量就增加了1倍，说明现有产品的稳定性相对较差。上述各表中的水分是指由干燥失重法测定的水分，含量是指按无水物计量的枸橼酸坦度螺酮的含量。试验例2的试验结果表明，本发明的枸橼酸坦度螺酮4/5水合物在高温、高湿、光照条件下，产品含量无明显降低，水分无明显改变，杂质量未见明显增加，稳定性良好，产品质量稳定可控；而现有产品对光、热、湿的稳定性较差，杂质增加明显，尤其是在高湿条件下，现有产品水分含量明显增加，其产品稳定性相对较差。试验例3、成型性试验试验组：本发明的枸橼酸坦度螺酮4/5水合物；现有产品：参照现有文献(CN101880274A实施例8)公开的方法制备得到的枸橼酸坦度螺酮。准确称取200mg的供试品，分别在400～1200kg的压制压力下将供试品加工成片，并测试药片硬度；试验结果见表7。表7、成型性试验结果试验结果表明，现有产品药片的硬度随压制压力的增大而升高，当压制压力高达1200kg时，才能得到具有8kg硬度的药片；与现有产品相比，本发明产品仅需一半的压制压力即可得到相同硬度的药片。本发明产品在较低压力下就可以压制出较高硬度的药片，说明本发明产品具有非常优越的成型性和成片性，容易加工成片。通常情况下，本发明产品的成型性越好，在制成制剂尤其是片剂时，其赋形剂和崩解剂的用量会相应减少，药片的体积也会减小，从而使口服服药更容易，显著提高患者顺应性。此外，成片压制压力的降低还能有效改善片剂的崩解性能，减少压膜和冲头的磨损，降低设备维护使用费的投入等。综上所述，本发明的枸橼酸坦度螺酮4/5水合物，同时具有稳定性高和溶解性好的优点，有利于产品的质量控制，可以方便地制成各种剂型；此外，本发明枸的橼酸坦度螺酮4/5水合物还具有优越的成型性和成片性，容易加工成片，便于储存和运输；并且，本发明方法具有步骤少、操作简便，产品收率高、纯度高等优点，非常适合产业上的应用。当前第1页1 2 3