六氢顺式二甲基桥环化合物的合成方法与流程

文档序号:11124051
六氢顺式二甲基桥环化合物的合成方法与制造工艺

本发明属于有机化学领域,具体涉及(-)-(2R,6R,11R)-1,2,3,4,5,6-六氢-顺式-6,11-二甲基-2,6-甲撑-3-苯并吖辛因-8-醇的合成方法。



背景技术:

(-)-(2R,6R,11R)-1,2,3,4,5,6-六氢-顺式-6,11-二甲基-2,6-甲撑-3-苯并吖辛因-8-醇是合成喷他佐辛的关键中间体;喷他佐辛是人工合成的、第一个临床应用的非成瘾性阿片类受体激动-拮抗型镇痛剂,能提供包括吗啡、杜冷丁等阿片样药物相接近的镇痛作用;不影响情绪;半衰期适中,其适宜的半衰期适用于各种手术。其结构为苯并吗啡烷的衍生物,有一个手性中心,两个对应异构体;只有其中左旋体有镇痛作用,另一个构型相反的右旋体具有很强的止咳作用。

近几年,在国内由北京双鹤药业股份有限公司研制成功,并逐渐开始使用。喷他佐辛的制备流程是以3,4-二甲基吡啶为原料,与碘甲烷与对甲氧基苄基氯化镁缩合,再经还原、环合后,进行保护性酰化、脱甲基和水解去保护得到关键中间体1,2,3,4,5,6-六氢-顺式-6,11-二甲基-2,6-甲撑-3-苯并吖辛因-8-醇(二甲基羟基环合物)(消旋),最后与二甲基溴丙烯反应即得。

随着不对称化学的发展,各种手性催化剂开始应用于喷他佐辛的合成。日本的M.Kitamura等人采用催化剂进行不对称氢化反应,生成单一构型的异构体。该工艺路线存在反应压力要求高,催化剂不易制备的缺点,很难应用于工业化生产(Tetrahedron Letter:28(1987)4829-4832)。

1993年,Yves Genisson等人运用手性吡啶盐与格式试剂进行立体控制烷基化反应,合成出喷他佐辛的关键中间体(-)normetazocine,此路线关键步骤吡啶盐的不对称烷基化收率只有40%,而且ee值为82%(91%:9%)。

2012年,Qiang chen等人运用asa-Prins环化和分子内的Friedel-Crafts反应进行了不对称合成,但此不对称合成的是混合物含有对应异构体,且路线步骤多,收率低,用到了金属钠等危险品。



技术实现要素:

本发明提供了(-)-(2R,6R,11R)-1,2,3,4,5,6-六氢-顺式-6,11-二甲基-2,6-甲撑-3-苯并吖辛因-8-醇的合成方法,改变目前喷他佐辛消旋合成工业化生产面临的资源浪费的现状,采用最基本、最经济的拆分方法得到关键手性中间体(S)-2-(4-甲氧基苄基)-1-苄基-3,4-二甲基-1,2,5,6-四氢吡啶,收率高,工艺简单,适用于工业化生产;改变了目前不对称合成难以实现的现状,节约资源,降低了生产成本。

为克服现有技术中的上述问题,采用最基本、最经济的酒石酸拆分的方法,将消旋体2-(4-甲氧基苄基)-1-苄基-3,4-二甲基-1,2,5,6-四氢吡啶进行拆分,得到ee%为98%、收率为43%的手性中间体-(S)-2-(4-甲氧基苄基)-1-苄基-3,4-二甲基-1,2,5,6-四氢吡啶,然后经过加成和氢化脱苄得到关键中间体(-)-(2R,6R,11R)--1,2,3,4,5,6-六氢-顺式-6,11-二甲基-2,6-甲撑-3-苯并吖辛因-8-醇,成本低,工艺简单,收率高且产品手性纯度高达98%。

本路线共五步,如下所示,在工艺的第三步使用酒石酸拆分,得到单一构型的化合物,其余几步都是简单的化学反应。整个工艺路线原料便宜易得,成本低,工艺简单,操作方便,总收率高。

试剂与反应条件:a:丙酮,氯苄;b:对甲氧基苄基氯化镁,Et2O,NaBH4;c:D-Tartaric acid,EtOH;d:AcOH,HBr,i-PrOH;e:10%Pd-C,DMF;

(1)加成反应:3,4-二甲基吡啶和氯苄发生加成反应得到如式(1)所示的中间体;

(2)取代-还原反应:如式(1)所示的中间体与对甲氧基苯基氯化镁在乙醚中反应,然后用硼氢化钠还原得到如式(2)所示的中间体;

(3)手性拆分反应:如式(2)所示的中间体在有机溶剂中经过酒石酸拆分得到如式(3)所示的中间体和如式(4)所示的中间体;

(4)环合反应:如式(3)所示的中间体与在乙酸和溴化氢的作用下得到粗品,经过重结晶得到如式(5)所示的中间体;

(5)氢化反应:如式(5)所示的中间体在DMF中经过Pd/C的作用下,氢化脱苄得到目标产物。

所述的步骤(1)中,3,4-二甲基吡啶和氯苄的摩尔比为:1∶1-1∶1.05。

所述的步骤(2)中,如式(1)所示的中间体:对甲氧基苯基氯化镁:硼氢化钠的摩尔比为1∶1.4∶0.7-1∶2∶1。

所述的步骤(3)中,所述的有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇中的一种。

所述的步骤(4)中,所述的重结晶采用甲醇和甲基叔丁基醚,体积为1∶3-1∶5。

所述的步骤(5)中,如式(5)所示的中间体与Pd/C的质量比为5%-10%。

有益效果

1、用经济有效的拆分方法将消旋体拆分为单一构型的手性中间体,且手性纯度大于98%;

2、整个工艺路线简洁,原料便宜易得,成本低,操作简便,收率高,制备出的喷他佐辛关键中间(-)-(2R,6R,11R)-1,2,3,4,5,6-六氢-顺式-6,11-二甲基-2,6-甲撑-3-苯并吖辛因-8-醇手性纯度高且收率高。

说明书附图

图1是本发明的目标产物(-)-(2R,6R,11R)-1,2,3,4,5,6-六氢-顺式-6,11-二甲基-2,6-甲撑-3-苯并吖辛因-8-醇的H谱图

具体实施方式

实施例1

将3,4-二甲基吡啶(40g,0.373mol)加入到100mL丙酮中,慢慢加入氯苄(47.2g,0.373mol)后在室温下搅拌18hs,HPLC检测反应结束,减压蒸馏除去丙酮,即得化合物1(74.1g,85%)。

将化合物1(32.8g,0.14mol)溶于Et2O(150mL)中,加入到对甲氧基苯基氯化镁(36.3g,0.2mol)的Et2O(200mL)中,加热至回流,搅拌3hs,HPLC检测反应结束后倒入饱和氯化铵水溶液(150mL)中,分层,有机相用水(200mL)洗一次,减压蒸馏除去乙醚,得到浓缩液。将此浓缩液加入乙醇,搅拌澄清,缓慢滴加NaBH4(3.9g,0.1mol)的水(10mL)溶液,滴加结束后,室温搅拌24hs,TLC检测反应结束,减压除去乙醇,加入乙醚(200mL)、85%H3PO4水溶液(400mL),搅拌30min,舍去有机相,用35%NaOH水溶液调PH=8-9,用乙醚(200mL×2)萃取,合并有机相,干燥浓缩的粗品化合物2(42.7g,95%)。

将化合物2(40g,0.124mol)溶于320mL甲醇中,加入D-酒石酸(18.6g,0.124mmo),油浴加热升温至50℃,待固体全部溶解继续搅拌2hs,之后缓慢自然降温至室温,析出大量固体后搅拌4hs,过滤,游离,鼓风干燥得化合物3(17.2g,收率:43%;ee%:98%)。

将化合物3(37.9g,0.118mol)加入乙酸(150mL),搅拌溶解后,加入62%HBr(300mL),加热回流24hs,反应结束后,减压浓缩得粗品,经甲醇/甲基叔丁基醚体系(体积比1∶3)结晶得到化合物5·HBr(41.2g,89.9%)。

将化合物5·HBr(11.8g,30.3mmol)溶于DMF(40mL)中,加入10%Pd-C(1.18g),通入氢气,搅拌3hs,HPLC检测反应结束。过滤除去Pd-C后,加入水(100mL)、氨水(20mL),用乙酸乙酯(100mL×2)萃取,合并有机相,浓缩后的粗品经MeOH/DCM体系过柱纯化得到目标化合物(6.0g,90.9%)。

1H NMR(CDCl3400MHz):δ0.704-0.721(d,2H),1.116-1.177(m,2H),1.237(s,3H),1.476-1.550(m,1H),1.657-1.681(m,1H),2.349-2.388(m,1H),2.411-2.535(m,1H),2.889-2.978(m,2H),6.487-6.496(m,1H),6.507-6.514(d,1H),6.829-6.849(d,2H).

ESI-MS:[M+H]+(218.3)。

实施例2

将化合物2(40g,0.124mol)溶于500mL异丙醇中,加入D-酒石酸(18.6g,0.124mmo),油浴加热升温至70℃,待固体全部溶解继续搅拌2hs,之后缓慢自然降温至室温,析出大量固体后搅拌4hs,过滤,游离,鼓风干燥得化合物3(18.0g,收率:45%;ee%:95%)。

实施例3

步骤与实施例1相同,所不同的是将3,4-二甲基吡啶(20g,0.186mol)加入到700mL丙酮中,慢慢加入氯苄(24.8g,0.195mol)后在室温下搅拌18hs,HPLC检测反应结束,减压蒸馏除去丙酮,即得中间体1(37.5g,86%)。

实施例4

步骤与实施例1相同,所不同的是将化合物1(16.4g,0.07mol)溶于Et2O(100mL)中,加入到对甲氧基苯基氯化镁(25.4g,0.14mol)的Et2O(100mL)中,加热至回流,搅拌3hs,HPLC检测反应结束后倒入饱和氯化铵水溶液(100mL)中,分层,有机相用水(200mL)洗一次,减压蒸馏除去乙醚,得到浓缩液。将此浓缩液加入乙醇,搅拌澄清,缓慢滴加NaBH4(2.73g,0.07mol)的水(10mL)溶液,滴加结束后,室温搅拌24hs,TLC检测反应结束,减压除去乙醇,加入乙醚(100mL)、85%H3PO4水溶液(200mL),搅拌30min,舍去有机相,用35%NaOH水溶液调PH=8-9,用乙醚(00mL×2)萃取,合并有机相,干燥浓缩的粗品化合物2(20.9g,93%)。

实施例5

步骤与实施例1相同,所不同的是将化合物3(20.0g,0.06mol)加入乙酸(100mL),搅拌溶解后,加入62%HBr(200mL),加热回流24hs,反应结束后,减压浓缩得粗品,经甲醇/甲基叔丁基醚体系(体积比1∶5)结晶得到化合物5·HBr(21.6g,92%)。

再多了解一些
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