一种用于制备AZD9291的中间体及其制备方法和应用与流程

文档序号:13915832阅读:来源:国知局

技术特征:

1.1-(4-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)胍,其化学结构如式(A)所示:

2.1-(4-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)胍的制备方法,其特征在于,制备步骤包括:

(1)2-甲氧基-4-氟-5-硝基苯胺和单氰胺反应,得到1-(2-甲氧基-4-氟-5-硝基苯基)胍;

(2)1-(2-甲氧基-4-氟-5-硝基苯基)胍和N,N,N’-三甲基乙二胺经亲核取代反应,得到1-(4-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)胍。

3.根据权利要求2所述1-(4-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)胍的制备方法,其特征在于,步骤(1)包括:

将2-甲氧基-4-氟-5-硝基苯胺、酸、单氰胺水溶液与溶剂混合,50~90℃反应12~36h;

所述的2-甲氧基-4-氟-5-硝基苯与酸、单氰胺的摩尔比为1:1~3:1~3;所述的酸选自盐酸或硝酸;所述2-甲氧基-4-氟-5-硝基苯胺与溶剂的用量比为0.01~4mol/L;所述的溶剂选自乙醇、甲醇或异丙醇。

4.根据权利要求2所述的1-(4-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)胍的制备方法,其特征在于,步骤(2)包括:

将1-(2-甲氧基-4-氟-5-硝基苯基)胍、N,N,N’-三甲基乙二胺、有机碱和溶剂混合,加热至70~110℃反应6~24h;

所述1-(2-甲氧基-4-氟-5-硝基苯基)胍、N,N,N’-三甲基乙二胺、有机碱的摩尔比为1:1~3:1~5;所述有机碱选自二异丙基乙胺、三乙胺或吡啶;所述溶剂选自二甲基乙酰胺、N,N-二甲基甲酰胺或正丁醇。

5.根据权利要求2所述1-(4-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)胍的制备方法,其特征在于,步骤(1)包括:

将2-甲氧基-4-氟-5-硝基苯胺、酸和单氰胺水溶液与溶剂混合,60~90℃反应12~30h;反应结束,加入冰水稀释反应液,过滤,向母液中加入20wt%~40wt%的氢氧化钠或氢氧化钾水溶液,调节反应液pH至12~14,搅拌10min~1h;过滤出固体烘干得到1-(2-甲氧基-4-氟-5-硝基苯基)胍;

所述的2-甲氧基-4-氟-5-硝基苯与酸和单氰胺的摩尔比为1:1~2:1.5~2.5;所述2-甲氧基-4-氟-5-硝基苯胺与溶剂的用量比为0.1~2mol/L;所述单氰胺水溶液浓度为0.2~0.5g/mL;所述酸选自20wt%~40wt%盐酸或50wt%~65wt%硝酸;所述的溶剂选自乙醇或甲醇。

6.根据权利要求2所述的1-(4-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)胍的制备方法,其特征在于,步骤(2)包括:

将1-(2-甲氧基-4-氟-5-硝基苯基)胍、N,N,N’-三甲基乙二胺和二异丙基乙胺与溶剂混合,80~105℃下反应8~20h得到1-(4-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)胍;

所述1-(2-甲氧基-4-氟-5-硝基苯基)胍、N,N,N’-三甲基乙二胺、二异丙基乙胺的摩尔比为1:1~2:1~3;所述溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺。

7.根据权利要求2所述1-(4-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)胍的制备方法,其特征在于,步骤(1)中2-甲氧基-4-氟-5-硝基苯胺通过以下方法制备:

将2-甲氧基-4-氟苯胺加入到95wt%~98wt%的硫酸中,搅拌,冷却至0~20℃,加入硝化试剂并控制温度在此范围内,而后继续反应1~10h;反应液倒入冰水中,搅拌,慢慢加入碱的水溶液,调节反应液pH至8~10.5,搅拌10min~1h;生成固体过滤后烘干得到2-甲氧基-4-氟-5-硝基苯胺;

2-甲氧基-4-氟苯胺与硝化试剂的摩尔比为1:1.2~2.5;所述2-甲氧基-4-氟苯胺与95wt%~98wt%的硫酸用量比为0.1~2mol/L;所述硝化试剂选自硝酸钾、硝酸钠或50wt%~65wt%的硝酸;所述碱的水溶液中碱选自氢氧化钠或氢氧化钾,碱的水溶液浓度20wt%~40wt%。

8.根据权利要求7所述1-(4-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)胍的制备方法,其特征在于,所述2-甲氧基-4-氟苯胺通过以下方法制备:

将2-甲氧基-4-氟硝基苯溶解于溶剂中,加入催化剂,15~25℃下通入1~3atm氢气,反应6~18h得到2-甲氧基-4-氟苯胺;

所述2-甲氧基-4-氟硝基苯与溶剂的用量比为0.05~2mol/L;所述的2-甲氧基-4-氟硝基苯与催化剂的质量比为1:0.01~0.25;所述的催化剂选自雷尼镍或1wt%~10wt%的钯碳;所述的溶剂选自甲醇或四氢呋喃。

9.1-(4-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)胍用于制备AZD9291。

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