本发明属于医药中间体的制备技术领域，具体涉及一种头孢匹罗中间体6,7-二氢-5H-环戊烷并〔b〕吡啶的制备方法。
背景技术：
6,7-二氢-5H-环戊烷并〔b〕吡啶具有抗溃疡、抗癌等重要生理活性，是合成第四代头孢类抗生素新药头孢匹罗的重要中间体，也被广泛应用于制备植物保护剂和合成树脂、防老剂以及塑料制品等。
6,7-二氢-5H-环戊烷并〔b〕吡啶合成仍处于实验阶段，主要合成方法有热重排反应、催化脱水脱氢反应、Friedlander 缩合反应、Grignard试剂环合反应、Diels-Alder反应和1,5-二羰基化合物环合等。
热重排反应由于其反应温度较高，使反应物及生产物容易炭化，增加产物的分离难度，影响产物的收率，需要解决反应体系中使用何种气体和最佳反应温度的问题；
Friedlander 缩合反应所使用的3-氨基丙烯醛合成比较困难，并且该反应的副反应较多，对于原料有较高的要求，且原料结构复杂，难以制备；
以吡啶衍生物及1,5-二羰基化合物为原料合成6,7-二氢-5H-环戊烷并〔b〕吡啶的方法，原料易得，路线较短，反应条件温和，但成环一步收率较低；
采用3-氰基-2,5,6,7-四氢-2-氧代-1H-环戊烷并〔b〕吡啶脱氰氯代还原法制备，收率较低，反应时间较长。
目前研究最多的合成方法是以环戊酮和丙炔胺的催化加成环合法，Abbiati等采用昂贵的氯金酸钠催化剂；魏福祥、刘宝友等采用离子液体载铜催化剂BMImBF4/BMImCuCl3；段伟亚硕士学位论文中以氯化铁功能化离子液体催化；陈仁尔、周晓华等采用高压釜中氯化亚铜催化合成等。
以环戊酮和丙炔胺的催化加成环合法为一步缩合法，反应步骤短，是合成6,7-二氢-5H-环戊烷并〔b〕吡啶的研究热点，但离工业化操作相差较远。
因此需要一种高效、经济、产品杂质少、操作简单、成本低、低污染、易于工业化的6,7-二氢-5H-环戊烷并〔b〕吡啶的制备方法。
硝酸铁廉价易得，绿色环保，具有较强的Lewis酸性，具有较好的催化作用。硝酸铁经过活性炭负载后作为非均相催化剂，克服了均相催化剂的稳定性差、不易分离提纯、不可循环使用等缺点。
技术实现要素：
本发明的目的在于提供一种头孢匹罗中间体6,7-二氢-5H-环戊烷并〔b〕吡啶的制备方法，以环戊酮和丙炔胺为原料，用活性炭负载硝酸铁催化剂高压合成6,7-二氢-5H-环戊烷并〔b〕吡啶，催化剂易得，反应收率高，产物杂质少，成本低，污染少，且便于工业化生产。
本发明采取了如下技术方案：
以环戊酮和丙炔胺为原料，在高压釜和有机溶剂中用硝酸铁活性炭载体催化合成头孢匹罗的关键中间体，反应液过滤后用氨水调至弱碱性，有机层精馏，即得含量在99.0%以上的产品，收率达70%~75%。
头孢匹罗中间体6,7-二氢-5H-环戊烷并〔b〕吡啶的制备方法中，环戊酮和丙炔按的投料物质的量比为1.0~1.8：1；反应在硝酸铁活性炭载体催化剂的作用下进行；催化剂用量为反应物重量的5~15%。反应溶剂为环己烷、乙酸乙酯、甲苯等；反应温度为80~120℃；反应釜压力为0.2~0.5Mpa；后处理为反应液过滤后用氨水调至弱碱性，有机层精馏。
本发明催化剂易得，反应条件温和，反应时间短，操作简便，后处理简单，收率高，得到的产物杂质少，含量在99.0%以上，同时催化剂和溶剂易回收利用，易于工业化。
具体实施方式
以下通过具体实施例对本发明的技术方案作进一步详细描述，但本发明的保护范围并不局限于此。
实施例1
一种头孢匹罗中间体6,7-二氢-5H-环戊烷并〔b〕吡啶的制备方法
具体步骤如下：
催化剂合成：
向500mL反应瓶中加入100g硝酸铁，加入150mL乙醇，50g水，50g粒状活性炭，常温浸泡0.5h，再加热至回流2h。抽滤，风干，然后在鼓风干燥箱内110~130℃干燥2h，150~180℃干燥2h，得到80g活性炭负载硝酸铁催化剂。
6,7-二氢-5H-环戊烷并〔b〕吡啶合成：
向1000mL高压反应釜中依次投入环戊酮101g（1.2mol）、丙炔胺55g（1.0mol）、催化剂16g、环己烷400mL，氮气置换空气3次，在氮气保护下，缓慢开启搅拌，加热至内温110℃，调整压力至0.3Mpa，保温反应8小时。取样检测至丙炔胺反应完全。反应完成后停止加热并自然降温至室温，过滤，滤饼为催化剂，用溶剂漂洗后烘干重利用。滤液加水50ml，滴加氨水调pH至8。分出有机层，有机层用无水硫酸镁干燥。过滤，滤液减压蒸馏，回收溶剂310g，再升高温度精馏，收集馏分，即得含量在99.2%的产品83g，收率70%。催化剂套用于下批反应。
实施例2
一种头孢匹罗中间体6,7-二氢-5H-环戊烷并〔b〕吡啶的制备方法
具体步骤如下：
催化剂合成：
向500mL反应瓶中加入100g硝酸铁，加入150mL乙醇，50g水，50g粒状活性炭，常温浸泡0.5h，再加热至回流2h。抽滤，风干，然后在鼓风干燥箱内110~130℃干燥2h，150~180℃干燥2h，得到80g活性炭负载硝酸铁催化剂。
6,7-二氢-5H-环戊烷并〔b〕吡啶合成：
向1000mL高压反应釜中依次投入环戊酮126g（1.5mol）、丙炔胺55g（1.0mol）、催化剂16g、环己烷400mL，氮气置换空气3次，在氮气保护下，缓慢开启搅拌，加热至内温100℃，调整压力至0.3Mpa，保温反应8小时。取样检测至丙炔胺反应完全。反应完成后停止加热并自然降温至室温，过滤，滤饼为催化剂，用溶剂漂洗后烘干重利用。滤液加水50ml，滴加氨水调pH至8。分出有机层，有机层用无水硫酸镁干燥。过滤，滤液减压蒸馏，回收溶剂310g，再升高温度精馏，收集馏分，即得含量在99.2%的产品85g，71%。催化剂套用于下批反应。
实施例3
一种头孢匹罗中间体6,7-二氢-5H-环戊烷并〔b〕吡啶的制备方法
具体步骤如下：
催化剂合成：
向500mL反应瓶中加入100g硝酸铁，加入150mL乙醇，50g水，50g粒状活性炭，常温浸泡0.5h，再加热至回流2h。抽滤，风干，然后在鼓风干燥箱内110~130℃干燥2h，150~180℃干燥2h，得到80g活性炭负载硝酸铁催化剂。
6,7-二氢-5H-环戊烷并〔b〕吡啶合成：
向1000mL高压反应釜中依次投入环戊酮101g（1.2mol）、丙炔胺55g（1.0mol）、催化剂16g、乙酸乙酯400mL，氮气置换空气3次，在氮气保护下，缓慢开启搅拌，加热至内温90℃，调整压力至0.3Mpa，保温反应8小时。取样检测至丙炔胺反应完全。反应完成后停止加热并自然降温至室温，过滤，滤饼为催化剂，用溶剂漂洗后烘干重利用。滤液加水50ml，滴加氨水调pH至8。分出有机层，有机层用无水硫酸镁干燥。过滤，滤液减压蒸馏，回收溶剂280g，再升高温度精馏，收集馏分，即得含量在99.0%的产品82g，收率68.8%。催化剂套用于下批反应。
实施例4
一种头孢匹罗中间体6,7-二氢-5H-环戊烷并〔b〕吡啶的制备方法
具体步骤如下：
催化剂合成：
向500mL反应瓶中加入100g硝酸铁，加入150mL乙醇，50g水，50g粒状活性炭，常温浸泡0.5h，再加热至回流2h。抽滤，风干，然后在鼓风干燥箱内110~130℃干燥2h，150~180℃干燥2h，得到80g活性炭负载硝酸铁催化剂。
6,7-二氢-5H-环戊烷并〔b〕吡啶合成：
向1000mL高压反应釜中依次投入环戊酮101g（1.2mol）、丙炔胺55g（1.0mol）、催化剂16g、甲苯400mL，氮气置换空气3次，在氮气保护下，缓慢开启搅拌，加热至内温120℃，调整压力至0.5Mpa，保温反应8小时。取样检测至丙炔胺反应完全。反应完成后停止加热并自然降温至室温，过滤，滤饼为催化剂，用溶剂漂洗后烘干重利用。滤液加水50ml，滴加氨水调pH至8。分出有机层，有机层用无水硫酸镁干燥。过滤，滤液减压蒸馏，回收溶剂320g，再升高温度精馏，收集馏分，即得含量在99.5%的产品86g，收率72%。催化剂套用于下批反应。