本发明涉及有机合成制药领域，特别是一种制备沙美特罗，化学名为4-(1-羟基-2-(6-(4-苯基丁氧)乙基氨基)乙基)-2-(羟甲基)苯酚的方法。
背景技术：
沙美特罗7，化学名为：4-(1-羟基-2-(6-(4-苯基丁氧)乙基氨基)乙基)-2-(羟甲基)苯酚。
沙美特罗7是昔奈酸沙美特罗的前体药物，昔奈酸沙美特罗是新型选择性长效β2受体激动剂，一次剂量其支气管扩张作用可持续12小时。同时，昔奈酸沙美特罗具有较强的抑制肺肥大细胞释放过敏反应介质作用，可抑制吸入抗原诱发的早期和迟发相反应，降低气道高反应性。用于哮喘(包括夜间哮喘和运动性哮喘)、喘息性支气管炎和可逆性气道阻塞。
US4992474，US20030162840，US20080262267，WO2007045857等专利报道了沙美特罗的合成方法，通常是用卤代烃化合物与氨基化合物物缩合得到关键中间体，然后通过还原反应、脱除保护基，成盐，得到昔奈酸沙美特罗。如何制备出高质量的关键中间体是需要解决的一个问题。
专利CN200810198899，Fr2545482报道了用取代的环氧乙烷与氨基物通过环氧开环反应得到沙美特罗中间体。这条合成路线较长，收率也较低。
专利GB1200886，WO0196278，US20030162840提供了用还原胺化的方法得到沙美特罗中间体，反应选择性较高，但是合成氨基物原料需要较长的步骤，同时醛的纯化是一个难题。
综上所述，沙美特罗的合成路线中主要存在的问题是：(1)大部分中间体的纯化比较困难，导致终产品的纯化过程中损失较大；(2)过多的使用保护基团，导致反应步骤较长。开发一条适宜于工业化生产且具有成本优势的路线仍是目前亟待解决的难题。
技术实现要素：
本发明要解决的技术问题是针对现有技术的上述不足，而提供一种反应路线短，反应原料易得，且目标终产物收率高的抗哮喘药物沙美特罗的制备方法。
为了解决上述技术问题，本发明的技术方案为：一种昔奈酸沙美特罗的制备方法，制备步骤如下:
(a)化合物2、化合物3在碱性条件下，发生缩合反应，得到关键中间体4；
(b)中间体4在酸性条件下水解，得到中间体5；
(c)中间体5与还原剂反应，得到中间体6；
(d)将中间体6用钯碳(Pd/C)脱苄基，得到沙美特罗碱基7。
其中，所述的R选自三苯甲基(Trt)、2,4-二甲氧基苄基(Dmb)、对甲氧基苄基(PMB)或苄基(Bn)。步骤a中，
反应在溶剂中进行；所述的溶剂为酯、醚、酮、醇和腈中的一种或多种以及它们中的一种或多种与芳香烃、脂肪烃、卤代烃中一种或多种的混合，但不限于这些种溶剂，所有可使反应物溶解但不妨碍本发明制备反应的溶剂均可被使用。优选为乙酸乙酯、乙醚、四氢呋喃、石油醚、丙酮、丁酮、甲醇、乙醇、乙腈和DMF中的一种或多种以及它们中的一种或多种与苯、甲苯、二甲苯、乙烷、环己烷、二氯甲烷、三氯甲烷中的一种或多种的混合。进一步优选地，步骤a中的溶剂为四氢呋喃、丙酮、甲醇、乙醚和丁酮中的一种或多种。更优选地，步骤a中的溶剂可以为丙酮、丁酮和四氢呋喃中的一种或多种。
所述的碱选自NaOH、KOH、Na2CO3、NaHCO3、LiOH、Ba(OH)2、叔丁醇钾、叔丁醇钠、甲醇钠、乙醇钠、吡啶、三乙胺、2、6-二甲基吡啶、N、N-二异丙基乙胺等一种或几种。优选地，步骤a中的碱选自NaOH、KOH、Na2CO3、NaHCO3、LiOH、Ba(OH)2、叔丁醇钾、叔丁醇钠、甲醇钠、乙醇钠等一种或几种，更优选地，步骤a中的碱选自Na2CO3、NaHCO3、LiOH、Ba(OH)2等一种或几种。
所述的化合物2与化合物3的摩尔比为1:1～1.8，优选地，化合物2与化合物3的摩尔比为1:1～1.5，更优选地，化合物2与化合物3的摩尔比为1:1～1.15。
所述的化合物2与碱的当量比为1:1.5～3，优选地，化合物2与碱的当量比为1:1.8～2.5，更优选地，化合物2与碱的当量比为1:2。
反应温度为-20℃～60℃，优选反应温度为-10℃～40℃；更优选反应温度为-0℃～20℃，反应时间为12小时～18小时，得到关键中间体4。
步骤b中，
反应在溶剂中进行；所述的溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇等醇类溶剂；
所述的酸为盐酸、硫酸、硝酸、磷酸；优选地，酸为盐酸、硫酸；更优选地，酸为盐酸；
所述的中间体4与酸的当量比为1:3～7，优选地，中间体4与酸的当量比为1:3.5～6，更优选地，中间体4与酸的当量比为1:4～4.5。
步骤b，具体的，在-20℃～30℃下向中间体4的溶液中滴加酸，滴加完成后，保持同种温度反应，反应时间为2小时～24小时；反应完成后，用碱液调节体系pH至8～9。然后分离得到中间体5；
所述的碱液优选自NaOH、KOH、Na2CO3溶液。
步骤c中，
反应在溶剂中进行；所述的反应溶剂为醇类溶剂，具体的优选为甲醇、乙醇或异丙醇；
所述的还原剂为硼氢化钠、硼氢化钾、硼氢化钙、硼氢化锂或四氢铝锂，优选地，还原剂为硼氢化钠、硼氢化钾、硼氢化钙或硼氢化锂；更优选地，还原剂为硼氢化钠或硼氢化钾。
所述的中间体5与还原剂的摩尔比为1:2～6；优选地，中间体5与还原剂的摩尔比为1:2.5～4；更优选地，中间体5与还原剂的摩尔比为1:3～3.5。
步骤c，具体的，温度控制在-20℃～30℃下向步骤b所得中间体5的溶液中分批加入还原剂，优选为等份二到四份批加入，然后恒温反应4～12小时，加入酸性水溶液淬灭反应，减压蒸干溶剂，然后加入氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯或乙醚溶解，用饱和的碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤，分层，取有机层，减压蒸除其中的溶剂，硅胶柱纯化，得到中间体6；
步骤d中，
反应在溶剂中进行；所述的溶剂为甲醇、乙醇、乙酸乙酯和四氢呋喃中的一种或多种，优选为乙醇。溶剂与中间体6的体积质量比为1～200ml/g。
所述的钯碳(Pd/C)为Pd的质量分数为5％～20％的钯碳，优选为质量分数为10％的钯碳。钯碳的用量为中间体6的质量的0.3～0.8倍，优选的为0.4～0.6倍。
步骤d的反应需要在氢气中进行，氢气的压力为0.5～2.5Mpa氢气，优选的为2.0Mpa；反应的温度为10℃～45℃，优选的为25～30℃；反应的时间为4～12小时，优选6～8小时。反应完成后，过滤，减压蒸出三分之一到二分之一体积的溶剂后，降温析晶，过滤、减压烘干，得到沙美特罗碱基7。
本发明的积极进步效果在于：本发明的制备方法以化合物2，化合物3为起始原料，经过5步反应合成昔奈酸沙美特罗。产率较高，纯度高，反应条件温和，操作过程及后处理简便，成本低廉，易于实现工业化生产。
具体实施方式
为了充分说明本发明专利的实质、制备思路，在下述实施例中说明本发明所述的制备方法，这些实施例仅供举例说明，不应被解释或理解为对本发明保护的限制。实施例1-3中R取苄基，实施例4中R取三苯甲基，实施例5中R取2,4-二甲氧基苄基(Dmb)，实施例6中R取对甲氧基苄基，实施例7中R取苄氧羰基。
实施例1
将355g化合物2、2000ml丙酮和212g碳酸氢钠加入5L三口瓶中，搅拌降温，控制在5℃滴加化合物3的丙酮溶液(438g溶于1500ml丙酮)，约3小时左右滴完，然后保温反应16小时，将反应液倒入5L冰水中，分别用3000、2000、1000ml二氯甲烷萃取三次，合并后再分别用3000ml饱和氯化钠水溶液洗涤二次，干燥，减压蒸除溶剂，得到约580g油状物1。
将上步580g油状物1和2000ml乙醇加入5L反应瓶中，搅拌降温至10℃左右，控制在-5℃滴加380g浓盐酸，约2小时滴完，保温反应，16小时后，滴加液碱，调节PH为8.2，抽滤，洗涤，干燥减压蒸除溶剂，得到约490g油状物2。
将上步490g油状物2和2500ml乙醇加入5L反应瓶中，搅拌降温0℃分三批加入硼氢化钠100g，约2小时左右加完，保温反应18小时后，滴加硫酸溶液淬灭反应，抽滤，干燥减压蒸除溶剂，向浓缩物中加入2000ml水和2000ml氯仿，搅拌分层，水层再用500ml氯仿萃取一次，合并，有机层用饱和碳酸钠水溶液、饱和食盐水洗涤，干燥、减压蒸除溶剂，用体积比为4∶1的乙酸乙酯、石油醚混合液为洗脱液进行硅胶柱层析法纯化，得到约250g油状物3。
上步250g油状物3、2500ml乙醇及5％钯碳125g加入5L加氢釜中，抽真空，然后搅拌下氢气置换三次，控制在2Mpa，25℃加氢，8小时左右加氢结束。减压浓缩出一半体积的溶剂，降温析晶，抽滤，漂洗，减压烘干。得到约150g得到沙美特罗碱基7，产率为85.9％。m.p.为75-77℃。1HNMR：1.1-1.5(m，12H)，2.4-2.8(m，6H)，3.3-3.6(m，4H)，4.5-4.6(m，1H)，4.6(s，2H)，4.9(brs，4H)，6.6(d，1H)，6.9(s，1H)，7.01(d，1H)，7.1-7.2(m，5H)。HPLC纯度：98.5％。
实施例2
将355g化合物2、2000mlTHF和212g碳酸氢钠加入5L三口瓶中，搅拌降温，控制在0℃～20℃滴加化合物3的THF溶液(438g+1500mlTHF)，约3小时左右滴完，然后保温反应18小时。TLC检测反应完成后，将反应液倒入5L冰水中，分别用3000、2000、1000ml氯仿萃取三次，合并后再分别用3000ml饱和氯化钠水溶液洗涤二次，干燥，减压蒸除溶剂，得到约568g油状物1。
将上步568g油状物1和2000ml乙醇加入5L反应瓶中，搅拌降温至10℃左右，控制在0℃滴加360g浓盐酸，约2小时滴完，保温反应，约17小时，TLC检测反应完成后，滴加液碱，调节PH为8.9，抽滤，洗涤，干燥减压蒸除溶剂，得到约472g油状物2。
将上步472g油状物2和2500ml乙醇加入5L反应瓶中，搅拌降温0℃分四批加入硼氢化钠95g，约2小时左右加完，保温反应20小时。TLC检测反应完成后，滴加硫酸溶液淬灭反应，抽滤，干燥减压蒸除溶剂，向浓缩物中加入2000ml水和2000ml二氯甲烷，搅拌分层，水层再用500ml二氯甲烷萃取一次，合并，有机层用饱和碳酸钠水溶液、饱和食盐水洗涤，干燥、减压蒸除溶剂，用体积比为4∶1的乙酸乙酯、石油醚混合液为洗脱液进行硅胶柱层析法纯化，得到约236g油状物3。
上步236g油状物3、2500ml乙醇及5％钯碳120g加入5L加氢釜中，抽真空，然后搅拌下氢气置换三次，控制在2Mpa，25℃左右加氢，8小时左右加氢结束。减压浓缩出三分之二体积的溶剂，降温析晶，抽滤，漂洗，减压烘干。得到得到沙美特罗碱基7，产率为84.6％。HPLC纯度：98.8％
实施例3
将355g化合物2、2000ml丙酮和212g碳酸氢钠加入5L三口瓶中，搅拌降温，控制在10℃滴加化合物3的丙酮溶液(438g溶于1500ml丙酮)，约3小时左右滴完，然后保温反应16小时，将反应液倒入5L冰水中，分别用3000、2000、1000ml二氯甲烷萃取三次，合并后再分别用3000ml饱和氯化钠水溶液洗涤二次，干燥，减压蒸除溶剂，得到约580g油状物2。
将上步580g油状物2和2000ml乙醇加入5L反应瓶中，搅拌降温至10℃左右，控制在10℃滴加380g浓盐酸，约2小时滴完，保温反应，16小时后，滴加液碱，调节PH为8.5，抽滤，洗涤，干燥减压蒸除溶剂，得到约490g油状物。
将上步490g油状物和2500ml乙醇加入5L反应瓶中，搅拌降温5℃分三批加入硼氢化钠100g，约2小时左右加完，保温反应18小时后，滴加硫酸溶液淬灭反应，抽滤，干燥减压蒸除溶剂，向浓缩物中加入2000ml水和2000ml氯仿，搅拌分层，水层再用500ml氯仿萃取一次，合并，有机层用饱和碳酸钠水溶液、饱和食盐水洗涤，干燥、减压蒸除溶剂，用体积比为4∶1的乙酸乙酯、石油醚混合液为洗脱液进行硅胶柱层析法纯化，得到约250g油状物3。
上步250g油状物3、2500ml乙醇及5％钯碳125g加入5L加氢釜中，抽真空，然后搅拌下氢气置换三次，控制在2Mpa，25℃加氢，8小时左右加氢结束。减压浓缩出一半体积的溶剂，降温析晶，抽滤，漂洗，减压烘干。得到沙美特罗碱基7，产率为85.1％。HPLC纯度：98.5％。
实施例4
将355g化合物2、2000ml丙酮和212g碳酸氢钠加入5L三口瓶中，搅拌降温，控制在20℃滴加化合物3的丙酮溶液(438g溶于1500ml丙酮)，约3小时左右滴完，然后保温反应16小时，将反应液倒入5L冰水中，分别用3000、2000、1000ml二氯甲烷萃取三次，合并后再分别用3000ml饱和氯化钠水溶液洗涤二次，干燥，减压蒸除溶剂，得到油状物1。
将上步油状物1和2000ml乙醇加入5L反应瓶中，搅拌降温至10℃左右，控制在20℃滴加380g浓盐酸，约2小时滴完，保温反应，16小时后，滴加液碱，调节PH为8.3，抽滤，洗涤，干燥减压蒸除溶剂，得到油状物2。
将上步油状物2和2500ml乙醇加入5L反应瓶中，搅拌降温-10℃分三批加入硼氢化钠100g，约2小时左右加完，保温反应18小时后，滴加硫酸溶液淬灭反应，抽滤，干燥减压蒸除溶剂，向浓缩物中加入2000ml水和2000ml氯仿，搅拌分层，水层再用500ml氯仿萃取一次，合并，有机层用饱和碳酸钠水溶液、饱和食盐水洗涤，干燥、减压蒸除溶剂，用体积比为4∶1的乙酸乙酯、石油醚混合液为洗脱液进行硅胶柱层析法纯化，得到油状物3。
上步油状物3、2500ml乙醇及5％钯碳125g加入5L加氢釜中，抽真空，然后搅拌下氢气置换三次，控制在2Mpa，25℃加氢，8小时左右加氢结束。减压浓缩出一半体积的溶剂，降温析晶，抽滤，漂洗，减压烘干。得到沙美特罗碱基7，产率为83.9％。HPLC纯度：98.5％。
实施例5
将355g化合物2、2000mlTHF和212g碳酸氢钠加入5L三口瓶中，搅拌降温，控制在0℃滴加化合物3的THF溶液(438g+1500mlTHF)，约3小时左右滴完，然后保温反应18小时。TLC检测反应完成后，将反应液倒入5L冰水中，分别用3000、2000、1000ml氯仿萃取三次，合并后再分别用3000ml饱和氯化钠水溶液洗涤二次，干燥，减压蒸除溶剂，得到油状物1。
将上步油状物1和2000ml乙醇加入5L反应瓶中，搅拌降温至10℃左右，控制在-10℃滴加360g浓盐酸，约2小时滴完，保温反应，约17小时，TLC检测反应完成后，滴加液碱，调节PH为8.7，抽滤，洗涤，干燥减压蒸除溶剂，得到油状物2。
将上步所得油状物2和2500ml乙醇加入5L反应瓶中，搅拌降温30℃分四批加入硼氢化钠95g，约2小时左右加完，保温反应20小时。TLC检测反应完成后，滴加硫酸溶液淬灭反应，抽滤，干燥减压蒸除溶剂，向浓缩物中加入2000ml水和2000ml二氯甲烷，搅拌分层，水层再用500ml二氯甲烷萃取一次，合并，有机层用饱和碳酸钠水溶液、饱和食盐水洗涤，干燥、减压蒸除溶剂，用体积比为4∶1的乙酸乙酯、石油醚混合液为洗脱液进行硅胶柱层析法纯化，得到油状物3。
上步油状物3、2500ml乙醇及5％钯碳120g加入5L加氢釜中，抽真空，然后搅拌下氢气置换三次，控制在2Mpa，25℃左右加氢，8小时左右加氢结束。减压浓缩出三分之二体积的溶剂，降温析晶，抽滤，漂洗，减压烘干。得到得到沙美特罗碱基7,产率为82.3％。HPLC纯度：98.8％。
实施例6
将355g化合物2、2000ml丙酮和212g碳酸氢钠加入5L三口瓶中，搅拌降温，控制在10℃滴加化合物3的丙酮溶液(438g溶于1500ml丙酮)，约3小时左右滴完，然后保温反应16小时，将反应液倒入5L冰水中，分别用3000、2000、1000ml二氯甲烷萃取三次，合并后再分别用3000ml饱和氯化钠水溶液洗涤二次，干燥，减压蒸除溶剂，得到油状物1。
将上步油状物1和2000ml乙醇加入5L反应瓶中，搅拌降温至10℃左右，控制在0℃滴加380g浓盐酸，约2小时滴完，保温反应，16小时后，滴加液碱，调节PH为8.0，抽滤，洗涤，干燥减压蒸除溶剂，得到油状物2。
将上步油状物2和2500ml乙醇加入5L反应瓶中，搅拌降温20℃分三批加入硼氢化钠100g，约2小时左右加完，保温反应18小时后，滴加硫酸溶液淬灭反应，抽滤，干燥减压蒸除溶剂，向浓缩物中加入2000ml水和2000ml氯仿，搅拌分层，水层再用500ml氯仿萃取一次，合并，有机层用饱和碳酸钠水溶液、饱和食盐水洗涤，干燥、减压蒸除溶剂，用体积比为4∶1的乙酸乙酯、石油醚混合液为洗脱液进行硅胶柱层析法纯化，得到油状物3。
上步油状物3、2500ml乙醇及5％钯碳125g加入5L加氢釜中，抽真空，然后搅拌下氢气置换三次，控制在2Mpa，25℃加氢，8小时左右加氢结束。减压浓缩出一半体积的溶剂，降温析晶，抽滤，漂洗，减压烘干。得到沙美特罗碱基7，产率为83.1％。HPLC纯度：98.5％。
实施例7
将399g化合物4、2000ml丙酮和212g碳酸氢钠加入5L三口瓶中，搅拌降温，控制在10℃滴加化合物3的丙酮溶液(438g溶于1500ml丙酮)，约3小时左右滴完，然后保温反应16小时，将反应液倒入5L冰水中，分别用3000、2000、1000ml二氯甲烷萃取三次，合并后再分别用3000ml饱和氯化钠水溶液洗涤二次，干燥，减压蒸除溶剂，干燥、减压蒸除溶剂，得到油状物1。
将上步油状物1和2000ml乙醇加入5L反应瓶中，搅拌降温至10℃左右，控制在10℃滴加380g浓盐酸，约2小时滴完，保温反应，16小时后，滴加液碱，调节PH为8.2，抽滤，洗涤，干燥减压蒸除溶剂，得到油状物2。
将上步油状物2和2500ml乙醇加入5L反应瓶中，搅拌降温20℃分三批加入硼氢化钠100g，约2小时左右加完，保温反应18小时后，滴加硫酸溶液淬灭反应，抽滤，干燥减压蒸除溶剂，向浓缩物中加入2000ml水和2000ml氯仿，搅拌分层，水层再用500ml氯仿萃取一次，合并，有机层用饱和碳酸钠水溶液、饱和食盐水洗涤，干燥、减压蒸除溶剂，用体积比为4∶1的乙酸乙酯、石油醚混合液为洗脱液进行硅胶柱层析法纯化，得到油状物3。
上步油状物3、2500ml乙醇及5％钯碳125g加入5L加氢釜中，抽真空，然后搅拌下氢气置换三次，控制在2Mpa，25℃加氢，8小时左右加氢结束。减压浓缩出一半体积的溶剂，降温析晶，抽滤，漂洗，减压烘干。得到沙美特罗碱基7，产率为51.2％。HPLC纯度：98.5％。