一种大环麝香内酯的合成方法与流程

本发明属于化工产品技术领域，具体涉及一种医药、保健品、化妆品添加剂的合成方法，更具体地，涉及一种从蒜头果油中合成大环麝香酮和大环麝香内酯的方法。

背景技术：
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麝香是一种珍贵的动物性香料，早在东汉时期麝香就被称为香料之王。其扩散性和诱发力极强，具有特殊的柔和而优雅的香气，良好的提香作用和极佳的定香能力，它是调配高档香精中不可或缺的定香剂，广泛应用于香精香料工业、烟草工业、食品工业、日用化学品工业等行业。在香精香料的调配中，只要加入万分之一的麝香，不仅能使香精和加香产品具有优雅的麝香香气，而且还能起到定香、烘托、圆润与平衡整个香气的作用。

麝香不仅在香料工业上有重要的用途，而且在医药上也很重要。在我国药典中，它具有兴奋神经中枢、呼吸中枢和心脏，促进血液循环，促进多种腺体分泌的作用，是治疗神志昏迷的重要药物。现代医学研究表明，麝香对中枢神经、呼吸循环等系统具有开窍解痉，强心等作用，并具有较强抗炎作用。麝香在治疗肝病、癌症和抗肿瘤等方面也有明显的作用。由于麝香的疗效迅速，是目前临床上惟一可用作急救药的中药。

天然麝香来源于鹿科动物林麝、马麝的成熟雄体香囊中的干燥分泌物。最早的麝香酮是从麝的香囊中萃取分离得到，捕杀上万只麝才只能得到一公斤的纯麝香酮。随着物质水平发展，社会对麝香酮的需求逐年增加，对麝的乱捕乱猎，使麝大幅度减少，以致麝香酮的价格更加快速地上升，目前，其价格已远超过黄金。这就促使人们产生了对其进行长期研究和开发的动力，通过人工合成方法制备的合成麝香活性物质接近天然麝香，具有相同或相似理化特性，主要药理基本相同，临床疗效确切，安全可靠，可与天然麝香等同使用。因此，合成麝香是解决麝香供求矛盾的办法之一。合成麝香分为硝基麝香、多环麝香、大环麝香三大类。

硝基麝香是人类研制和使用最早的合成麝香化合物，至今已有一个世纪的历史。硝基麝香具有强烈的麝香香气，香气强度大，但香气不是很细腻、优雅。这类化合物均为固体，易于和其他精油和香料调配，还具有特别好的定香能力，加之它们的价格比其他类型的合成麝香便宜，原料充沛易得，生产稳定，因此使用极为广泛。但硝基麝香被怀疑有致癌性，许多国家已禁止将其用于化妆品及与皮肤接触的产品中。

多环麝香是20世纪50年代初问世的一类合成麝香。与硝基麝香相比，多环麝香的香气比较优雅，化学性质稳定，广泛应用于各类日用化工产品的香精配方中。但是，由于多环麝香合成困难，价格比硝基麝香高，因而多使用在较高档的产品中。硝基麝香因其安全环保问题而被禁用和限用，使多环麝香得到了很大的发展，到80年代后期几乎占据了垄断地位。

由于硝基麝香、多环麝香的毒副作用、生物降解和进入人类食物链而在人体内积累等安全环保问题，这两类麝香将逐渐被淘汰。大环麝香是天然麝香的主要成分，加之性能稳定、无毒，因此，对大环麝香的合成很快成为人们重点研究的对象，具有很大的市场潜力。

大环麝香的香气极为优雅，比那些结构不同于天然麝香结构的合成麝香具有更高级的香气质量。此外，它也是一个很好的定香剂，能使香精保持持久的芬芳气息。大环麝香无任何毒副作用，至今为止也没有发现像硝基麝香和多环麝香所存在的安全环保问题，正是由于大环麝香化合物自身的优势，其发展前景非常乐观。但是，由于大环麝香的生产工艺复杂，收率较低，成本较高，近期还没有形成市场优势，目前它主要应用于香水和高档化妆品等高级日化香精中。

蒜头果又名猴头果、山桐果等,为铁青树科马兰木属唯一的孑遗植物，是中国滇东南与桂西喀斯特地山地特有的珍稀物种，为国家二级保护植物，其分布于云南东南部的广南、富宁和广西西部等500-1640m的石灰岩山区，是喀斯特地区重要绿化造林树种，又是传统的食用油植物，具有巨大的生态服务功能和高经济价值。

蒜头果油含有40％～60％的二十四碳-15-烯酸，是一种长链单不饱和脂肪酸，因其最早是从鲨鱼脑，牛脑中分离出来而得名，二十四碳-15-烯酸是大脑发育、维持的必需营养物，对提高脑神经的活跃、防止脑神经衰弱有很重要的作用；对心血管及人体自身免疫缺乏性疾病也有相当好的疗效；它可直接作为医药和保健品应用。二十四碳-15-烯酸的不饱和键刚好在第15～16碳上，是合成高价值麝香类香料环十五内酯、环十五酮的理想原料。

目前，现有技术中未见有从蒜头果油中合成香料环十五内酯的方法的报道。

技术实现要素：
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本发明的目的在于克服现有技术中存在的大环麝香的生产工艺复杂，收率较低，成本较高，近期还没有形成市场优势的缺限，提供一种用于医药、保健品、化妆品等领域的香料环十五内酯的合成方法，该方法基于蒜头果油含有40％～60％的二十四碳-15-烯酸，而二十四碳-15-烯酸的不饱和键刚好在第15～16碳上，是合成高价值麝香类香料环十五内酯的理想原料的机理，提供了从蒜头果油中提取环十五内酯的理想的方法。

为了实现本发明的上述目的，本发明提供了如下的技术方案：

一种大环麝香内酯即环十五内酯的合成方法，以蒜头果油为原料，经皂化、酸化得混合脂肪酸，混合脂肪酸重结晶得二十四碳‐15‐烯酸，二十四碳‐15‐烯酸经臭氧化、还原得15‐羟基十五烷酸，15‐羟基十五烷酸甲酯化得15‐羟基十五烷酸甲酯，15‐羟基十五烷酸甲酯经关环得环十五内酯。

如所述的合成方法，其中所述的蒜头果油皂化、酸化是将NaOH加入工业酒精中搅拌溶解,溶解完全后加入装有蒜头果油的容器中，于电热套中搅拌皂化4h，反应后，用稀硫酸进行酸化至pH＝2，移入分液漏斗中，用热水洗涤数次。

如所述的合成方法，其中所述的混合脂肪酸重结晶是以无水乙醇或丙酮为单一溶剂，进行重结晶，甲酯化后气相检测纯度；或以吡啶与无水乙醇或与丙酮或与石油醚，分别对混合脂肪酸进行交替结晶，甲酯化后气相检测纯度。

如所述的合成方法，其中所述的二十四碳‐15‐烯酸经臭氧化、还原得15‐羟基十五烷酸是将二十四碳-15-烯酸溶于溶剂无水乙醇或石油醚或无水乙醇+石油醚中，在冰浴下进行臭氧化反应30-60min，然后缓慢滴加KBH₄溶液还原，反应结束后，用稀HCl酸化，过滤、洗涤至中性、真空干燥得15-羟基十五烷酸。

如所述的合成方法，其中所述的15‐羟基十五烷酸甲酯化得15‐羟基十五烷酸甲酯是将15-羟基十五烷酸、甲醇、浓硫酸于圆底烧瓶，在90℃水浴下回流3h，回流结束，用乙醚萃取，洗涤至中性，减压蒸馏，真空干燥得15-羟基十五烷酸甲酯；所述的15‐羟基十五烷酸甲酯经关环得环十五内酯是取15-羟基十五烷甲酯，溶于环己烷中,加入催化剂浓硫酸，回流反应10-12小时，结束后，经过滤，滤液经乙醚萃取，蒸馏水洗涤，减压蒸馏，真空干燥得环十五内酯。

与现有技术相比，本发明的优益性在于：

本发明提供了一种从蒜头果油中合成高级香料高价值麝香类香料环十五内酯(大环麝香内酯)的得率高、效益好、成本低的方法，克服了现有技术中大环麝香生产工艺复杂，收率较低，成本较高，近期还没有形成市场优势的缺限。本发明基于大环麝香是一个很好的定香剂，无任何毒副作用，不存在安全环保问题，而蒜头果油含有40％～60％的二十四碳-15-烯酸，一种大脑发育、维持的必需营养物，对提高脑神经的活跃、防止脑神经衰弱有很重要的作用；对心血管及人体自身免疫缺乏性疾病也有相当好的疗效；它可直接作为医药和保健品应用。二十四碳-15-烯酸的不饱和键刚好在第15～16碳上，是合成高价值麝香类香料环十五内酯的理想原料。

本发明采用蒜头果油直接臭氧化法只用三步反应就得到了15-羟基十五烷酸甲酯，得率21.05％。而文献报道的采用二十四碳-15-烯酸臭氧化法需要经过六步反应才能得到15-羟基十五烷酸甲酯，得率为19.96％，表明本发明采用的方法不但节省原料、时间和成本，获得的环十五内脂的纯度也比普通方法高，因此可作为工业合成人工麝香类的最佳选择。

附图说明：

图1为本发明环十五内酯(大环麝香内酯)的合成路线图。

具体实施方式：

下面结合附图，用本发明的实施例来进一步说明本发明的实质性内容，但并不以此来限定本发明。

实施例1：

1.二十四碳-15-烯酸的制备、纯化。

1.1蒜头果油的提取：

蒜头果仁经研钵研细，用滤纸包裹，放入索氏提取器中，用石油醚作溶剂回流提取6h，提取的蒜头果油蒸干溶剂后贮存备用。

1.2二十四碳-15-烯酸的制备、纯化。

1.2.1蒜头果油皂化、酸化：

将NaOH加入工业酒精中搅拌溶解,溶解完全后加入装有蒜头果油的容器中，于电热套中搅拌皂化4h；反应后，用稀硫酸进行酸化至pH＝2，移入分液漏斗中，用热水洗涤数次，得混合脂肪酸备用。

1.2.2二十四碳-15-烯酸重结晶：

以无水乙醇、丙酮、吡啶为单一溶剂，进行重结晶，甲酯化后气相检测纯度。

1.2.3二十四碳-15-烯酸交替结晶：以无水乙醇、丙酮、吡啶、石油醚为溶剂，进行交替结晶，甲酯化后气相检测纯度。

1.3结果

1.3.1混合脂肪酸得率：蒜头果油经皂化、酸化后所得混合脂肪酸数据见表1。由表1的数据可得，混合脂肪酸平均得率为75.235％。

表1混合脂肪酸得率

1.3.2一次结晶对二十四碳-15-烯酸纯度的影响。

实验用无水乙醇、丙酮、吡啶对混合脂肪酸进行一次结晶，实验重复三次，取平均值，结果见表2。由表2的数据可知，一次结晶所选用的溶剂对二十四碳-15-烯酸的纯度影响较小，但是以丙酮为溶剂结晶所得的二十四碳-15-烯酸得率相对两外两个要小，所以在仅重结晶一次的情况下，不宜选择丙酮作溶剂。

表2一次重结晶

1.3.3一次交替结晶对二十四碳-15-烯酸纯度的影响。

采用无水乙醇、丙酮、石油醚、吡啶分别对一次结晶所得的二十四碳-15-烯酸进行结晶，实验重复三次，取平均值，得出结果如表3。由表3的数据可知，一次交替结晶相对于一次结晶在二十四碳-15-烯酸的纯度上有了明显的提升。吡啶与无水乙醇、丙酮、石油醚交替结晶所得二十四碳-15-烯酸的得率、纯度相对较高，纯度均达到了80％以上。

表3一次交替结晶

1.3.4二次交替结晶对二十四碳-15-烯酸纯度的影响。

实验采用丙酮-无水乙醇、吡啶-无水乙醇、吡啶-丙酮、吡啶-石油醚分别对混合脂肪酸进行二次交替结晶，实验重复三次，取平均值，得出结果如表4。由表4数据可知，二次交替结晶所选用的溶剂对二十四碳-15-烯酸得率、纯度影响并不是很明显。与一次交替结晶所得数据对比，二次交替结晶对二十四碳-15-烯酸纯度还是有所提升，但提升并不明显。

表4二次交替结晶

2.环十五内酯(大环麝香内酯)的制备。

2.1合成路线(如图1)。

2.2合成方法：二十四碳-15-烯酸臭氧化法。

2.2.1 15-羟基十五烷酸的制备：

将二十四碳-15-烯酸溶于溶剂中，在冰浴下进行臭氧化反应，然后缓慢滴加KBH₄溶液还原，反应结束后，用稀HCl酸化，过滤、洗涤至中性、真空干燥得15-羟基十五烷酸。分别试验不同的溶剂及臭氧化时间对15-羟基十五烷酸得率的影响。

2.2.2 15-羟基十五烷酸甲酯制备：

将15-羟基十五烷酸、甲醇、浓硫酸于圆底烧瓶，在90℃水浴下回流3h，回流结束，用乙醚萃取，洗涤至中性，减压蒸馏，真空干燥得15-羟基十五烷酸甲酯。

2.2.3环十五内酯的合成：

取15-羟基十五烷酸酯，溶于环己烷中,加入催化剂，在一定温度回流反应一定时间。结束后，经过滤，滤液经乙醚萃取，蒸馏水洗涤，减压蒸馏，真空干燥得环十五内酯。分别试验不同催化剂、不同时间、不同反应温度、不同酯基对合成环十五内酯的影响。

2.3结果：

采用二十四碳-15-烯酸臭氧化法。

2.3.1 15-羟基十五烷酸的制备：

2.3.1.1臭氧化所选溶剂对合成15-羟基十五烷酸的影响。

实验采用无水乙醇、石油醚、无水乙醇+石油醚作溶剂进行臭氧化，经还原后得15-羟基十五烷酸，实验重复三次，取平均值，结果见表5，由表5数据可知，选择不同的溶剂进行臭氧化对合成15-羟基十五烷酸影响不大。综合考虑，在臭氧化时选择混合溶剂要更加方便。

表5不同溶剂臭氧化、还原所得15-羟基十五烷酸

2.3.1.2臭氧化时间对合成15-羟基十五烷酸的影响。

实验采用无水乙醇+石油醚作溶剂进行臭氧化，臭氧化时间分别为15min、30min、60min，经还原后得15-羟基十五烷酸，结果见表6.

表6臭氧化时间所得15-羟基十五烷酸

由表6的数据可知，臭氧化时间为30min、60min时15-羟基十五烷酸平均得率均达到了88％以上，但是臭氧化时间提高到60min并没有对15-羟基十五烷酸的得率有所提高。而臭氧化时间为15min的15-羟基十五烷酸平均得率仅达到81％，说明二十四碳-15-烯酸臭氧化并不完全，导致其得率相对较低。所以，综合考虑，臭氧化时间为30min最为合适。

2.3.1.3 15-羟基十五烷酸甲酯制备：

15-羟基十五烷酸在90℃水浴下甲酯化得到15-羟基十五烷酸甲酯，结果见表7。由表7的数据可知，甲酯化过程15-羟基十五烷酸甲酯的平均得率为88.34％。

表7 15-羟基十五烷酸甲酯化

二十四碳-15-烯酸臭氧化法经过六步得到15-羟基十五烷酸甲酯，得率为19.96％，所得15-羟基十五烷酸甲酯纯度较高，达85.11％。

2.4环十五内酯的合成。

2.4.1不同催化剂对环十五内酯合成的影响。

以浓硫酸和固体酸为催化剂催化15-羟基十五烷酸甲酯合成环十五内酯，实验重复三次，取平均值，结果见表8。由表8可知，采用固体酸最催化剂，在最终得到的产物中并不含有环十五内酯。所以在后续的实验均采用浓硫酸作催化剂。

表8不同催化剂合成环十五内酯数据

2.4.2反应时间对环十五内酯合成的影响

以浓硫酸为催化剂，分别反应6h、9h、10h、11h、12h合成环十五内酯，结果见表9。由表9可知，环十五内酯的得率、纯度均随着反应时间的增长而增长。结合现有的实验条件，选定12h为15-羟基十五烷酸甲酯的关环反应时间。

表9不同反应时间所得环十五内酯

2.4.3 15-羟基十五烷酸酯不同酯基对环十五内酯合成的影响

15-羟基十五烷酸甲(乙)酯在完全相同的条件下关环得到环十五内酯，实验重复三次，取平均值，结果见表10.由表10可知，在反应条件完全相同的情况下，15-羟基十五烷酸甲酯合成环十五内酯在得率、纯度上均要比15-羟基十五烷酸乙酯好。

表10不同酯基合成环十五内酯

2.5结论

二十四碳-15-烯酸臭氧化法虽然反应流程较长，是其纯度高，对后面的反应影响很小，而且整个实验过程都较为简单、顺畅。在一定的时间范围内，环十五内酯的得率及纯度随反应时间的增长而增长。在完全相同的实验条件下，15-羟基十五烷酸甲酯合成环十五内酯的得率、纯度要比15-羟基十五烷酸乙酯高。