一种制备2‑[4‑氨基磺酰‑苯基]‑乙基‑5‑甲基吡嗪甲酰胺的方法与流程

本发明属于化学合成领域，特别是涉及一种制备2-[4-氨基磺酰-苯基]-乙基-5-甲基吡嗪甲酰胺的方法。

背景技术：

格列吡嗪为非胰岛素依赖型(II型)糖尿病的降糖药，用于单用饮食控制治疗未能达到良好效果的轻、中度非胰岛素依赖型病人。2-[4-氨基磺酰-苯基]-乙基-5-甲基吡嗪甲酰胺是合成格列吡嗪的非常重要的中间体。

现有技术中，格列吡嗪中间体2-[4-氨基磺酰-苯基]-乙基-5-甲基吡嗪甲酰胺为5-甲基吡嗪-2-羧酸在二氯甲烷(DCM)溶剂中，使用氯甲酸乙酯和三乙胺(Et₃N)，在-10～-5℃条件下反应制得，合成路线如下：

该技术中使用了剧毒物质氯甲酸乙酯，且反应过程需在低温-10～-5℃条件下持续反应7小时，对反应条件要求很高。

技术实现要素：

本发明为解决2-[4-氨基磺酰-苯基]-乙基-5-甲基吡嗪甲酰胺制备成本高、原料毒性大的技术问题而提供一种制备2-[4-氨基磺酰-苯基]-乙基-5-甲基吡嗪甲酰胺的方法。

本发明所采取的技术方案是：一种制备2-[4-氨基磺酰-苯基]-乙基-5-甲基吡嗪甲酰胺的方法，合成路线如下：

所述方法包括以下步骤：

S1：以5-甲基吡嗪-2-羧酸为起始原料，与氯化亚砜反应生成中间体(I)；

S2：由步骤S1得到的中间体(I)在二氯甲烷中与对氨乙基苯磺酰胺和三乙胺反应，生成2-[4-氨基磺酰-苯基]-乙基-5-甲基吡嗪甲酰胺粗品；

S3：将步骤S3得到的粗品洗涤除杂，得到2-[4-氨基磺酰-苯基]-乙基-5-甲基吡嗪甲酰胺成品。

优选的，该方法包括以下具体步骤：

S1：将5-甲基吡嗪-2-羧酸和氯化亚砜混合，加热回流1.5-3h，将过量氯化亚砜减压蒸除，得到中间体(I)；

S2：将蒸除氯化亚砜后的包含中间体(I)的残余物冷却至室温后溶于二氯甲烷，加入对氨乙基苯磺酰胺，搅拌下加入三乙胺，维持温度搅拌10-15h，过滤得到2-[4-氨基磺酰-苯基]-乙基-5-甲基吡嗪甲酰胺粗品；

S3：将滤饼投入水中，用盐酸调节pH值，搅拌10-30min后过滤，再用水洗涤至中性，干燥得到2-[4-氨基磺酰-苯基]-乙基-5-甲基吡嗪甲酰胺成品。

优选的，步骤S1中5-甲基吡嗪-2-羧酸与氯化亚砜摩尔比为1:2.5～3.5，更优选为1:3，产品收率更高。

优选的，步骤S2中中间体(I)理论得量：对氨乙基苯磺酰胺：三乙胺的摩尔比为1：1～1.05：2.5～3.5，更优选为1：1.02：3，产品收率更高。

优选的，步骤S3中用盐酸调节pH＝0.5～1.5，更有选为pH＝1。

优选的，步骤S3中干燥温度为60～70℃。

本发明具有的优点和积极效果是：本发明在保持生产产品收率和质量的前提下，避免使用剧毒品氯甲酸乙酯，由于剧毒品的购买和使用存在严格的规定，生产中存在很大风险，使得生产需要较大的管理成本，因此，该发明可以有效的降低风险；在现有技术生产中，需要长时间维持低温反应，对能耗的要求较高，而本发明氯化亚砜回流温度为80℃，温度不是很高，且时间较短，反应阶段为室温反应，对反应条件要求较低，容易实现。

除了上面所描述的本发明解决的技术问题、构成技术方案的技术特征以及由这些技术方案的技术特征所带来的优点之外，本发明所能解决的其他技术问题、技术方案中包含的其他技术特征以及这些技术特征所带来的优点，将在下文中作进一步详细的说明。

附图说明

图1是本申请实施例3所得产物的核磁共振氢谱图。

具体实施方式

实施例1

于250ml四口烧瓶中加入5-甲基吡嗪-2-羧酸13.8g和氯化亚砜29.8g，搅拌下加热回流反应1.5h，停止加热，减压蒸馏出去过量氯化亚砜，待蒸干后，冷却至室温。将残余物溶于138g二氯甲烷中，然后加入对氨乙基苯磺酰胺20.3g，搅拌下缓慢加入三乙胺25.3g，加完后，于室温下搅拌10h。过滤，并用少量二氯甲烷淋洗，抽干后，将滤饼投入水中，用盐酸调节pH＝0.5，搅拌10min后，过滤并用水洗至中性，将得到的固体于60～70℃下干燥12h，即可得到26.7g类白色固体产物2-[4-氨基磺酰-苯基]-乙基-5-甲基吡嗪甲酰胺，收率83.4％。

实施例2：

于250ml四口烧瓶中加入5-甲基吡嗪-2-羧酸13.8g和氯化亚砜41.7g，搅拌下加热回流反应3h，停止加热，减压蒸馏出去过量氯化亚砜，待蒸干后，冷却至室温。将残余物溶于138g二氯甲烷中，然后加入对氨乙基苯磺酰胺21.0g，搅拌下缓慢加入三乙胺35.4g，加完后，于室温下搅拌15h。过滤，并用少量二氯甲烷淋洗，抽干后，将滤饼投入水中，用盐酸调节pH＝1.5，搅拌30min后，过滤并用水洗至中性，将得到的固体于60～70℃下干燥12h，即可得到28.7g类白色固体产物2-[4-氨基磺酰-苯基]-乙基-5-甲基吡嗪甲酰胺，收率89.7％。

实施例3：

于250ml四口烧瓶中加入5-甲基吡嗪-2-羧酸13.8g和氯化亚砜35.7g，搅拌下加热回流反应2h，停止加热，减压蒸馏出去过量氯化亚砜，待蒸干后，冷却至室温。将残余物溶于138g二氯甲烷中，然后加入对氨乙基苯磺酰胺20.4g，搅拌下缓慢加入三乙胺30.4g，加完后，于室温下搅拌12h。过滤，并用少量二氯甲烷淋洗，抽干后，将滤饼投入水中，用盐酸调节pH＝1，搅拌20min后，过滤并用水洗至中性，将得到的固体于60～70℃下干燥12h，即可得到29.5g类白色固体产物2-[4-氨基磺酰-苯基]-乙基-5-甲基吡嗪甲酰胺，收率92.2％。

将实施例3所得产物进行核磁共振测试，其核磁共振氢谱图如图1所示，得到其¹H-NMR图谱数据为：¹H-NMR(600MHz，DMSO-d₆)δ：2.42(s，3H，CH₃)，2.79～3.37(m，4H，CH₂CH₂)，7.23(s，2H，NH₂)，7.45～7.77(m，4H，C₆H₄)，8.70(s，1H，Py-H)，8.98(s，1H，NH)，9.78(s，1H，Py-H)。根据产品的核磁共振氢谱可以确定，本发明的方法成功制备了2-[4-氨基磺酰-苯基]-乙基-5-甲基吡嗪甲酰胺，解决了2-[4-氨基磺酰-苯基]-乙基-5-甲基吡嗪甲酰胺原有制备方法毒性大、成本高等技术问题。

以上对本发明的几个实施例进行了详细说明，但所述内容仅为本发明的较佳实施例，不能被认为用于限定本发明的实施范围。凡依本发明申请范围所作的均等变化与改进等，均应仍归属于本发明的专利涵盖范围之内。