本发明涉及一种3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸及其中间体的制备方法及中间体。
背景技术：
3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸，是合成新型高效低毒杀菌产品吡唑萘菌胺(Bixafen)、氟唑菌酰胺(Fluxapyroxad)、联苯吡菌胺(Isopyrazam)等的一个重要中间体，在未来具有相当广阔的市场前景，其合成方法也得到了化学家的浓厚兴趣和广泛研究。
目前报道较多的是以3-二氯甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸酯为原料，经过氟化再水解制得3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸，如上所示。中国专利文献CN101558044A，CN105218448A，CN1875006A，US2006276656A1，CN200480032248，CN102718712A，CN102731402A等都报道了以3-二氯甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸酯为原料，以氟化氢或氟化氢和催化量或当量胺混合物作为氟化试剂进行氟化，再经过酸性或碱性条件下水解，从而制备得到3-二氯甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸的方法；中国专利文献CN1875006A，CN105218448A还报道了用氟化钾作为氟化试剂进行氟化的方法，不过前者未提及收率，后者收率偏低；中国专利文献CN103582631A报道了用3-二氯甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸酯或3-二氯甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸在氟化钾水溶液中进行的反应，虽然操作及反应条件较为温和，但由于二氯甲基非常活泼，在水存在下很容易水解，较难得到很高的收率。上述以3-二氯甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸酯为原料的方法有一共同的不利于商业化生产的方法就是该原料一般是经过甲基肼合环而来，异构体不好控制，导致收率损失及原料成本较高。
还有一种就是中国专利文献CN102718712B报道的以3-二氯甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲腈为原料，经过氟化再水解制备3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸的方法。该氟化工艺采用氟化氢或在胺类催化剂的条件下进行，收率很高。该方法所用原料3-二氯甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲腈合成过程中异构体产生很少，提高了收率，减少了不必要的异构体纯化步骤，降低了该原料的成本。但该工艺用到无水氟化氢作为氟化试剂，而氟化氢具有高毒及强腐蚀性，对人体危害很大，反应设备要求也较为苛刻，因此生产实施时安全风险较高，操作也较为困难。
因此寻找原料便宜易得、操作简单，安全风险低的适合于工业化生产的3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸的制备方法是目前急需解决的技术问题。
技术实现要素：
本发明所要解决的技术问题在于，为了克服现有的3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸及其中间体的制备方法中，反应原料成本较为昂贵及反应过程中氟化氢的危害较大、不利于工业化生产的缺陷，从而提供了一种3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸及其中间体的制备方法及中间体，该方法既避免了昂贵原料3-二氯甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸酯的使用，也避免了高风险性氟化氢的使用，且操作简单，为3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸及其中间体的合成提供了一种新的适合工业化大生产的方法。
本发明主要是通过以下技术方案解决上述技术问题的。
本发明提供了一种式2所示3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸的中间体的制备方法，其包括下列步骤：在无溶剂或有溶剂的条件下，将化合物1与KF在催化剂的作用下进行氟化反应，即可；
所述化合物1中R为CN或CONR1R2，R1和R2各自独立的为C1-C4的烷基；或NR1R2为C2-C5的3-6元C-N杂环，其中所述C-N杂环中仅包含1个N原子；
所述的催化剂为四苯基溴化膦、季铵盐类相转移催化剂、离子液体类相转移催化剂和冠醚类相转移催化剂中的一种或多种。
其中，所述的R1和R2优选各自独立地为甲基或乙基，进一步优选各自独立地为甲基。
其中，所述的季铵盐类相转移催化剂优选四甲基氯化铵、四丁基氯化铵、四丁基溴化铵、苄基三乙基氯化铵、三辛基甲基氯化铵、四乙基溴化铵、苄基三乙基溴化铵、四甲基溴化铵和四丁基氟化铵中的一种或多种，更优选四甲基氯化铵、四丁基氯化铵、四丁基溴化铵、四甲基溴化铵和四丁基氟化铵中的一种或多种；
其中，所述的离子液体类相转移催化剂优选阳离子为N-烷基吡啶或N-烷基咪唑，且阴离子为氯离子、溴离子、氟离子、三氟醋酸根、四氟硼酸根和六氟磷酸根中的一种或多种；更优选1-丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐和/或1-丁基-3-甲基咪唑六氟磷酸盐；所述N-烷基中的烷基为C1-C6烷基，优选丁基。
其中，所述的冠醚类相转移催化剂优选18-冠-6；
所述的有溶剂的条件下，所述的溶剂为酰胺类溶剂、砜类溶剂和聚醇类溶剂中的一种或多种；
其中，所述酰胺类溶剂优选N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺和N-甲基吡咯烷酮中的一种或多种；和/或，所述砜类溶剂优选二甲亚砜和/或环丁砜，更优选环丁砜；和/或，所述的聚醇类化合物优选聚乙二醇类溶剂，所述的聚乙二醇类溶剂优选聚四乙二醇二甲醚。
本发明中所述的氟化反应，所述的KF与化合物1的摩尔比可以参照本领域该类反应常规比例，本发明特别优选2:1-6:1，更优选3:1-5:1。
本发明中所述的氟化反应，所述催化剂的用量可以参照本领域该类反应的常规用量，本发明特别优选化合物1质量的0.1％-5％，更优选1％-2％。
本发明中所述的氟化反应温度可以参照本领域该类反应常规温度，本发明特别优选100-200℃，进一步优选130-180℃，更优选150℃。
本发明中所述的氟化反应的时间可以采用本领域常规检测方式监测反应是否结束，本发明特别优选HPLC检测反应是否结束。
本发明中所述的氟化反应优选在有溶剂条件下进行。
其中，所述溶剂的用量可以参照本领域该类反应常规用量，本发明特别优选为化合物1质量的1-5倍，更优选1.6-2倍。
本发明中所述的氟化反应，所述的反应一般还包括后处理阶段，所述后处理可以参考本领域常规后处理方式，本发明特别优选以下后处理方式：过滤，精馏得到所述化合物2，即可。
其中，所述氟化反应的后处理中，过滤、精馏操作均可参考本领域常规操作。
本发明还提供了一种式3所示3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸的制备方法，包含以下步骤：
(1)按照所述化合物2的制备方法，制备得到所述化合物2；
(2)在有溶剂或无溶剂的条件下，将步骤(1)中所得化合物2在碱的作用下进行水解反应，得到所述的化合物3，即可，
本发明所述的制备方法中，步骤(2)中所述的水解反应的方法和条件均可为本领域此类水解反应的常规方法和条件，本发明特别优选下述方法和条件：
本发明所述的制备方法中，步骤(2)中所述的碱优选无机碱类化合物的水溶液，进一步优选氢氧化钠、氢氧化钾和氢氧化锂的水溶液中的一种或多种，更优选氢氧化钠水溶液。
其中，所述的碱类化合物的水溶液的浓度为优选10-50％，更优选10-30％，所述浓度是指碱类化合物在其水溶液中的质量分数。
本发明所述的制备方法中，较佳的，所述水解反应在无溶剂条件下进行。
本发明所述的制备方法中，所述的反应结束后，还可以包括后处理，所述后处理可为本领域常规后处理方式，优选静置分层、酸化、降温、抽滤洗涤、烘干得到所述化合物3，即可。
其中，所述的水解反应后处理中，所述酸化时优选使用盐酸，盐酸的浓度优选3％-8％，进一步优选5％；盐酸的用量优选将PH值调节至1-5时为准，进一步优选将PH值调节至3为准；所述盐酸优选滴加加入水相；和/或，所述的降温优选降至室温(20-25℃)；和/或，所述的抽滤洗涤优选采用水洗涤；和/或，所述的烘干优选温度为80-100℃，真空度优选大于10-100mbar。
本发明还提供一种如下所示3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸中间体，其结构为：
其中，R为CONR1R2，R1和R2独立的为C1-C4的烷基；或NR1R2为C2-C5的3-6元C-N杂环，其中所述C-N杂环中仅包含1个N原子；所述R1和R2均优选甲基或乙基，进一步优选甲基。
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：
1、本发明中，避免了昂贵原料3-二氯甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸酯的使用，且KF的用量较少，使3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸的合成成本大大降低。
2、本发明中，避免了高风险性氟化氢的使用，且操作简单，为3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸及其中间体的合成提供了一种新的适合工业化大生产的方法。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
实施例1
在四口圆底烧瓶中加入95.0g(0.5mol)1-甲基-1H-吡唑-4-甲腈，88.0g(1.5mol)喷雾干燥的KF，0.95g四丁基氯化铵，升温至150℃，待检测原料反应完毕后，过滤，滤液精馏得3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲腈67.5g，纯度99.0％，收率85％，可直接用于下一步反应。
实施例2
在四口圆底烧瓶中加入95.0g3-二氯甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲腈，88.0g喷雾干燥的KF，0.95g四丁基溴化铵，190.0g环丁砜，升温至150℃，待检测原料反应完毕后，过滤，滤液精馏得3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲腈72.1g，纯度99.2％，收率91％，可直接用于下一步反应。
实施例3
在四口圆底烧瓶中加入95.0g3-二氯甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲腈，88.0g喷雾干燥的KF，1.9g四丁基溴化铵，190.0g环丁砜，升温至150℃，待检测原料反应完毕后，过滤，滤液精馏得3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲腈74.4g，纯度99.3％，收率94％，可直接用于下一步反应。
实施例4
在四口圆底烧瓶中加入95.0g3-二氯甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲腈，146.7g喷雾干燥的KF，0.95g四丁基氟化铵，190.0g环丁砜，升温至150℃，待检测原料反应完毕后，过滤，滤液精馏得3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲腈75.3g，纯度99.1％，收率95％，可直接用于下一步反应。
实施例5
在四口圆底烧瓶中加入95.0g3-二氯甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲腈，146.7g喷雾干燥的KF，0.95g四甲基溴化铵，190.0g环丁砜，升温至130℃，待检测原料反应完毕后，过滤，滤液精馏得3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲腈57.0g，纯度98.6％，收率72％，可直接用于下一步反应。
实施例6
在四口圆底烧瓶中加入95.0g3-二氯甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲腈，88.0g喷雾干燥的KF，0.95g1-丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐，190.0g环丁砜，升温至150℃，待检测原料反应完毕后，过滤，滤液精馏得3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲腈62.2g，纯度98.5％，收率78％，可直接用于下一步反应。
实施例7
在四口圆底烧瓶中加入119.2g(0.5mol)N,N-二甲基-3-二氯甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺，88.0g喷雾干燥的KF，0.95g四丁基溴化铵，190.0g环丁砜，升温至150℃，待检测原料反应完毕后，过滤，滤液精馏得N,N-二甲基-3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺75.8g，纯度97.6％，收率73％，可直接用于下一步反应。
实施例8
在四口圆底烧瓶中加入95.0g3-二氯甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲腈，146.7g喷雾干燥的KF，0.95g四苯基溴化膦，190.0g环丁砜，升温至150℃，反应20h，液相检测算得理论收率12％。
实施例9
在四口圆底烧瓶中加入95.0g3-二氯甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲腈，88.0g喷雾干燥的KF，0.95g1-丁基-3-甲基咪唑六氟磷酸盐，190.0g环丁砜，升温至150℃，反应20h，液相检测算得理论收率6％。
实施例10
在四口圆底烧瓶中加入95.0g3-二氯甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲腈，146.7g喷雾干燥的KF，0.95g四丁基溴化铵，190.0gN,N-二甲基甲酰胺，升温至150℃，反应20h，液相检测算得理论收率43％。
实施例11
在四口圆底烧瓶中加入95.0g3-二氯甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲腈，146.7g喷雾干燥的KF，0.95g四丁基溴化铵，190.0gDMSO，升温至150℃，反应20h，液相检测算得理论收率15％。
实施例12
在四口圆底烧瓶中加入95.0g3-二氯甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲腈，146.7g喷雾干燥的KF，0.95gN-丁基吡啶四氟硼酸盐，190.0g环丁砜，升温至150℃，反应20h，液相检测算得理论收率67％。
实施例13
在四口圆底烧瓶中加入95.0g3-二氯甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲腈，146.7g喷雾干燥的KF，0.95g四丁基溴化铵，190.0gPEG400，升温至150℃，反应22h，液相检测算得理论收率26％。
实施例14
在四口圆底烧瓶中加入95.0g3-二氯甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲腈，146.7g喷雾干燥的KF，0.95g四丁基溴化铵，190.0g环丁砜，5.0g18-冠-6，升温至150℃，反应22h，液相检测算得理论收率62％。
实施例15
在四口圆底烧瓶中加入31.4g3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲腈，80.0g15％氢氧化钠水溶液，升温至90-100℃，待检测原料反应完毕后，90-100℃下慢慢滴加233.6g5％盐酸，至pH小于3，后慢慢将混浊液温度降至室温，抽滤洗涤，烘干即得3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸成品33.8g，纯度99.0％，收率95％。
实施例16
在四口圆底烧瓶中加入31.4g3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲腈，80.0g15％氢氧化钠水溶液，62.8g甲苯，升温至90-100℃，待检测原料反应完毕后，静置分层，水相90-100℃下慢慢滴加233.6g5％盐酸，至pH小于3，后慢慢将混浊液温度降至室温，抽滤洗涤，烘干即得3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸成品33.0g，纯度99.2％，收率93％。
实施例17
在四口圆底烧瓶中加入20.5gN,N-二甲基-3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺，80.0g15％氢氧化钠水溶液，62.8g甲苯，升温至90-100℃，待检测原料反应完毕后，静置分层，水相90-100℃下慢慢滴加233.6g5％盐酸，至pH小于3，后慢慢将混浊液温度降至室温，抽滤洗涤，烘干即得3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸成品16.8g，纯度99.6％，收率95％。
实施例18
在四口圆底烧瓶中加入95.0g3-二氯甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲腈，146.7g喷雾干燥的KF，1.9g18-冠-6，285.0g聚乙二醇二甲醚，升温至150℃，待检测原料反应完毕后，过滤，滤液精馏得3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲腈53.2g，纯度99.3％，收率67.2％，可直接用于下一步反应。
对比例1
在四口圆底烧瓶中加入95.0g(0.5mol)1-甲基-1H-吡唑-4-甲腈，88.0g(1.5mol)喷雾干燥的KF，升温至150℃，反应20h，液相检测无产物生成。
对比例2
在四口圆底烧瓶中加入95.0g3-二氯甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲腈，146.7g喷雾干燥的KF，0.95g四丁基氯化铵，190.0g邻二氯苯，升温至150℃，反应20h，液相检测无产物生成。
对比例3
在四口圆底烧瓶中加入95.0g3-二氯甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲腈，146.7g喷雾干燥的KF，0.95g四丁基溴化膦，190.0g环丁砜，升温至150℃，反应20h，液相检测无产物生成。
对比例4
在四口圆底烧瓶中加入95.0g3-二氯甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲腈，106.1g喷雾干燥的NaF，0.95g四丁基溴化铵，190.0g环丁砜，升温至150℃，反应20h，液相检测无产物生成。
参考实施例
向22.5g3-(二氯甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-碳酰氯(根据文献CN103396363A制备)中，加入110.0g二氯甲烷溶解，降温至0-5℃，慢慢滴入32.4g40％的二甲胺水溶液,滴加完毕后，让反应液自然回至室温继续搅拌，待液相检测原料反应完毕后，加入冰水淬灭，分层，有机相分别用5％的稀盐酸洗涤两次(pH小于3)，再用5％的NaOH水溶液洗涤两次，后分层，脱溶即得3-(二氯甲基)-N,N,1-三甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺，收率89％，纯度98.5％。3-(二氯甲基)-N,N,1-三甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺：LC-MS(ESI)calcd for C8H11Cl2N3O[M+H+]:236.0357，found：236.0319。