本发明涉及药物合成技术领域，具体涉及一种托吡酯的合成工艺。
背景技术：
Topiramate是美国强生制药(Johnson&Johnson)公司开发的GABA再摄取抑制剂，1995年以商品名Topamax在英国上市，临床用于治疗成人原发性部分性癫痫。
托吡酯的化学名称为：2,3,4,5-双-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-吡喃果糖氨基磺酸酯，结构式如下：
美国专利US5387700A公开了一种分批法制备托吡酯的方法，第一步先与磺酰氯反应，得氯磺酸酯(ROSO2Cl)，第二步氯磺酸酯与氨气反应得到托吡酯。该方法的缺点是采用分批法，在第一步反应完成后，除去溶剂分离出产物，分离出的固体在第二有机溶剂中再溶解，然后反应得到最终产物。由此导致了需要分离半稳定、热不稳定的氯磺酸酯中间体的方法，且第二步反应中用到了氨气，且使用的溶剂是绝对无水的，这就需要对溶剂进行无水处理，增加工作量及成本，且最后都要通过多步重结晶的方法才能拿到晶体，增加了后处理步骤；且工业化生产中，气体比液体存在更多不利的因素：如反应装置有比较严格的要求，如密封性、抗压性等方面的要求；多余氨气需要回收，这就需要气体回收装置，增加了设备成本；气体的操作、运输、储存没有液体来的方便，安全。
技术实现要素：
针对现有技术的不足，本发明提供了一种操作安全、简单的制备托吡酯的方法，它避免了多步重结晶，降低了成本，简化了生产工艺，适合工业化大规模生产。
为实现以上目的，本发明通过以下技术方案予以实现：
一种托吡酯的合成工艺，包括以下步骤：
(1)酯化反应：将甲苯/二氯甲烷按比例混合均匀后，加入有机碱，调节溶液pH为8.7～10，然后加入双丙酮果糖搅拌均匀，调节体系温度为0～10℃，再滴加磺酰氯，滴加完成后，继续反应2～5h；
其中，双丙酮果糖和磺酰氯的摩尔比为1：1.0～1.8；
(2)氨化反应：将步骤(1)得到的氯磺酸酯加入四氢呋喃/二氯甲烷的混合溶剂中，加入有机氨溶液，在25℃～40℃反应2～3h，得到托吡酯粗品；
(3)精制：将步骤(2)得到的托吡酯粗品在65～70℃条件下用有机溶剂溶解，有机溶剂体积与托吡酯粗品的体积重量之比为0.8～1.2ml/g；然后滴加环己烷，析出结晶，经冷却、过滤即可得托吡酯。
优选的，所述甲苯与二氯甲烷的体积之比为5～9：1。
优选的，所述有机碱为吡啶、吡啶衍生物或三乙胺中的一种或两种。
优选的，所述四氢呋喃与二氯甲烷的体积比为为5～9:1。
优选的，所述有机胺为三乙胺、乙二胺、二异丙基乙胺中的一种。
优选的，所述有机溶剂为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、丙三醇、乙二醇中的一种或两种。
优选的，所述环己烷与有机溶剂的体积比为1～3：1，优选为1.5:1。
本发明的有益效果：本发明提供了的托吡酯的制备方法具有以下优点，(1)采用四氢呋喃和二氯甲烷的混合溶剂，既可以缩短反应时间，又能提高产物得率；(2)用液态的有机胺代替氨气进行氨解反应，使得生产工艺更加简便，安全，有利于工业化生产；(3)无需多步重结晶，简化生产流程，降低生产成本。
具体实施方式
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合本发明实施例，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1：
一种托吡酯的合成工艺，包括以下步骤：
(1)酯化反应：将50mL甲苯与10mL二氯甲烷混合均匀后，得到混合溶剂，在混合溶剂中加入2-甲基-3-羟基吡啶，调节溶液pH为8.7～10，然后加入0.06mol双丙酮果糖搅拌均匀，调节体系温度为0～10℃，再滴加0.06mol磺酰氯，滴加完成后，继续反应2～5h；
(2)氨化反应：将100mL四氢呋喃与20mL二氯甲烷混合均匀后，得到混合溶剂，将步骤(1)得到的氯磺酸酯加入混合溶剂中，搅拌均匀后，再加入三乙胺溶液，在25℃～40℃反应2～3h，得到托吡酯粗品；
(3)精制：取100g步骤(2)得到的托吡酯粗品在65～70℃条件下用500mL异丙醇溶解，然后滴加500mL环己烷，析出结晶，经冷却、过滤即可得托吡酯。
实施例2：
一种托吡酯的合成工艺，包括以下步骤：
(1)酯化反应：将54mL甲苯与6mL二氯甲烷混合均匀后，得到混合溶剂，在混合溶剂中加入吡啶，调节溶液pH为8.7～10，然后加入0.075mol双丙酮果糖搅拌均匀，调节体系温度为0～10℃，再滴加0.06mol磺酰氯，滴加完成后，继续反应2～5h；
(2)氨化反应：将108mL四氢呋喃与12mL二氯甲烷混合均匀后，得到混合溶剂，将步骤(1)得到的氯磺酸酯加入混合溶剂中，搅拌均匀后，再加入乙二胺溶液，在25℃～40℃反应2～3h，得到托吡酯粗品；
(3)精制：取100g步骤(2)得到的托吡酯粗品在65～70℃条件下用200mL乙二醇和300mL异丙醇的混合溶剂溶解，然后750mL滴加环己烷，析出结晶，经冷却、过滤即可得托吡酯。
实施例3：
一种托吡酯的合成工艺，包括以下步骤：
(1)酯化反应：将50mL甲苯与10mL二氯甲烷混合均匀后，得到混合溶剂，在混合溶剂中加入三乙胺，调节溶液pH为8.7～10，然后加入0.108mol双丙酮果糖搅拌均匀，调节体系温度为0～10℃，再滴加0.06mol磺酰氯，滴加完成后，继续反应2～5h；
(2)氨化反应：将100mL四氢呋喃与20mL二氯甲烷混合均匀后，得到混合溶剂，将步骤(1)得到的氯磺酸酯加入混合溶剂中，搅拌均匀后，再加入二异丙基乙胺溶液，在25℃～40℃反应2～3h，得到托吡酯粗品；
(3)精制：取100g步骤(2)得到的托吡酯粗品在65～70℃条件下用100mL甲醇和400mL乙醇的混合溶液溶解，然后1500mL滴加环己烷，析出结晶，经冷却、过滤即可得托吡酯。
需要说明的是，在本文中，诸如第一和第二等之类的关系术语仅仅用来将一个实体或者操作与另一个实体或操作区分开来，而不一定要求或者暗示这些实体或操作之间存在任何这种实际的关系或者顺序。而且，术语“包括”、“包含”或者其任何其他变体意在涵盖非排他性的包含，从而使得包括一系列要素的过程、方法、物品或者设备不仅包括那些要素，而且还包括没有明确列出的其他要素，或者是还包括为这种过程、方法、物品或者设备所固有的要素。在没有更多限制的情况下，由语句“包括一个……”限定的要素，并不排除在包括所述要素的过程、方法、物品或者设备中还存在另外的相同要素。
以上实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的精神和范围。