本发明涉及有机化学合成领域，具体涉及一种硫代吗啉-1,1-二氧化物盐酸盐的制备方法，同时还涉及一种硫代吗啉-1,1-二氧化物的制备方法。
背景技术：
硫代吗啉是一种含氮和硫的六元饱和杂环化合物，具有安神、抗胆碱、驱蠕虫、预防/治疗糖尿病以及抗血栓等作用，可应于制药、医药中间体、光学稳定剂、橡胶硫化促进剂等领域。由于硫代吗啉-1,1-二氧化物盐酸盐和硫代吗啉-1,1-二氧化物都具有2个活性基团，是一类具有较好生物活性的药物中间体，所以得到越来越多的关注。如它们都是合成Filgotinib(CAS：1206161-97-8)、4-[(S)-2-tert-butoxycarbonylamino-4-(1,1-dioxo-1(λ6)-thiomorpholin-4-yl)-4-oxobutyrylamino]benzoic acid methyl ester(CAS：1094106-88-3)药物的关键中间体。
目前国内硫代吗啉-1,1-二氧化物基本依靠国外进口，少数的实验室合成也尚处于摸索阶段，且存在某些中间体不稳定、易爆炸，产物收率低等问题。而采用硫代吗啉-1,1-二氧化物盐酸盐制备硫代吗啉-1,1-二氧化物的方法简单。为此，目前急需开发一种适用于工业化放大生产的硫代吗啉-1,1-二氧化物盐酸盐和硫代吗啉-1,1-二氧化物的制备方法。
技术实现要素：
本发明的目的是提供一种氧化效果好，反应充分，反应平缓，操作安全，易于控制的一种硫代吗啉-1,1-二氧化物盐酸盐的制备方法。
本发明的目的还在于提供一种硫代吗啉-1,1-二氧化物的制备方法。
为了实现以上目的，本发明的硫代吗啉-1,1-二氧化物盐酸盐的制备方法所采用的技术方案是：
一种硫代吗啉-1,1-二氧化物盐酸盐的制备方法，包括以下步骤：
1)硫代吗啉氨基保护化合物(式1)和分批加入反应体系的高锰酸钾发生氧化反应，生成硫代吗啉-1,1-二氧化物氨基保护化合物(式2)，
2)将步骤1)所得的硫代吗啉-1,1-二氧化物氨基保护化合物(式2)在盐酸条件下水解，得式3的化合物，即得，
本发明的硫代吗啉-1,1-二氧化物盐酸盐的制备方法中，硫代吗啉氨基保护化合物与高锰酸钾发生氧化反应时，并采用分批加入的方式，氧化效果好，反应充分；同时，还能避免氧化反应短时间放出的大量热量，使得反应过程平缓并且易于控制，操作更加安全。
步骤1)中，硫代吗啉氨基保护化合物(式1)中R为氨基保护基团。将水和硫代吗啉氨基保护化合物混合均匀，再向反应体系分批加入高锰酸钾。优选的，反应体系中加入的硫代吗啉氨基保护化合物、水、高锰酸钾质量比为1:0.5～1.5:8～10。选择适当分批加入次数和每批加入的量，既可以提高操作效率，还能够使反应更充分，氧化效果更好。进一步优选的，所述分批加入为分4批加入，按照质量百分比，第一批加入25～35％的高锰酸钾，第二批加入25～35％的高锰酸钾，第三批加入15～25％的高锰酸钾，第四批加入余量的高锰酸钾。
高锰酸钾是强氧化剂，发生氧化反应过程中会放出大量的热，因此需要对反应的温度进行控制。优选的，步骤1)中，在向反应体系中分批加入高锰酸钾时，控制反应体系温度为20～25℃。分批加入高锰酸钾以后，将氧化反应的温度控制在35℃～40℃之间至反应完全。加入高锰酸钾后还可以对反应体系进行搅拌。搅拌时间为3～5h。
步骤2)中，所述盐酸条件是向反应体系中加入盐酸产生的。优选的，所述盐酸条件是向反应体系中加入浓盐酸产生的。所述浓盐酸的质量分数为30～35％。水解完成后，将反应产物浓缩即可除去多余的酸，简化操作步骤。反应体系中加入的硫代吗啉-1,1-二氧化物氨基保护化合物(式2)、水和浓盐酸的质量比为1：1～3：5～8。
硫代吗啉氨基保护化合物(式1)可有多种来源，如将硫代吗啉进行氨基保护，还可以采用其他现有技术进行制备。
优选的，步骤1)中，所述硫代吗啉氨基保护化合物(式1)的制备方法，包括以下步骤：
a)二乙醇胺和氯化亚砜发生取代反应生成二(2-氯乙基)胺盐酸盐(式4)，
b)将步骤a)所得的二(2-氯乙基)胺盐酸盐(式4)进行氨基保护，生成二(2-氯乙基)胺氨基保护化合物(式5)，
c)将步骤b)所得的二(2-氯乙基)胺氨基保护化合物(式5)与九水硫化钠发生环合反应，得到式(1)的化合物，即得，
本发明的硫代吗啉-1,1-二氧化物盐酸盐的制备方法采用二乙醇胺、氯化亚砜为起始原料，成本低，收率高，操作简单，设备利用率高，有利于工业化放大生产，便于推广。
步骤a)中，取代反应的溶剂可以为氯仿、二氯甲烷、二氯甲烷、甲苯、二甲苯、氯苯、二氯苯中的一种或任意组合。溶剂的沸点高，除去溶剂的时间长，能耗高，沸点太低时，溶剂易挥发，反应不够平稳。优选的，所述取代反应的溶剂为氯仿。优选的，取代反应的温度为40～75℃，时间为1～5h；反应体系中加入的二乙醇胺、氯化亚砜：氯仿质量比为1：1.5～3：12～18。
优选的，步骤b)中，所述氨基保护是将二(2-氯乙基)胺盐酸盐(式4)与氨基保护剂在缚酸剂的存在下发生取代反应。氨基保护剂可以避免亚胺基在后续反应中被氧化，还能提高目标产物的收率。所述取代反应的溶剂为氯仿、二氯甲烷、二氯甲烷、甲苯、二甲苯、氯苯、二氯苯中的一种或任意组合。所述缚酸剂为碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、三乙胺、三乙醇胺中的任意一种。
所述氨基保护剂为氯甲酸苄酯、氯甲酸烯丙酯、二碳酸二叔丁酯、氯甲酸乙酯中的任意一种。二(2-氯乙基)胺氨基保护化合物(式5)中的R为氨基保护基团。采用的氨基保护剂不同，氨基保护基团R的结构也不同。如采用氯甲酸苄酯作为氨基保护剂时，式5的化合物中R为采用氯甲酸烯丙酯时，式5的化合物中R为采用二碳酸二叔丁酯作为氨基保护剂时，式5的化合物中R为采用氯甲酸乙酯作为氨基保护剂时，式5的化合物中的R为
进一步优选的，步骤b)中，所述取代反应是在室温下反应0.5～2.5h。取代反应的溶剂为氯仿。缚酸剂为三乙醇胺。所述氨基保护剂为二碳酸二叔丁酯、氯甲酸乙酯中的一种。反应体系中加入的二(2-氯乙基)胺盐酸盐(式4)、氨基保护剂、三乙醇胺、氯仿的质量比为1：0.1～2：0.5～1.5：10～15。
优选的，步骤c)中，所述环合反应的溶剂为乙醇，反应的温度为40～75℃，反应时间为3～6h。反应体系中加入的二(2-氯乙基)胺氨基保护化合物(式5)、九水硫化钠和乙醇的质量比为1:0.5～1.5:12～18。
本发明的技术方案还在于一种硫代吗啉-1,1-二氧化物的制备方法，包括以下步骤：
Ⅰ)硫代吗啉氨基保护化合物(式1)和分批加入反应体系的高锰酸钾发生氧化反应，生成硫代吗啉-1,1-二氧化物氨基保护化合物(式2)，
Ⅱ)将步骤Ⅰ)所得的硫代吗啉-1,1-二氧化物氨基保护化合物(式2)在酸性条件下水解，得硫代吗啉-1,1-二氧化物盐酸盐(式3)，
Ⅲ)将步骤Ⅱ)得到的硫代吗啉-1,1-二氧化物盐酸盐(式3)在碱性条件下水解，即得，
本发明的硫代吗啉-1,1-二氧化物的制备方法中，硫代吗啉氨基保护化合物与高锰酸钾发生氧化反应时，并采用分批加入的方式，氧化效果好，反应充分；同时，还能避免氧化反应短时间放出的大量热量，使得反应过程平缓并且易于控制，操作更加安全。
步骤Ⅰ)中，硫代吗啉氨基保护化合物(式1)中R为氨基保护基团。将水和硫代吗啉氨基保护化合物混合均匀后，再向反应体系分批加入高锰酸钾。优选的，反应体系中加入的硫代吗啉氨基保护化合物、水、高锰酸钾质量比为1:0.5～1.5:8～10。进一步优选的，所述分批加入为分4批加入，按照质量百分比，第一批加入25～35％的高锰酸钾，第二批加入25～35％的高锰酸钾，第三批加入15～25％的高锰酸钾，第四批加入余量的高锰酸钾。
高锰酸钾是强氧化剂，发生氧化反应过程中会放出大量的热，因此需要对反应的温度进行控制。优选的，步骤Ⅰ)中，在向反应体系中分批加入高锰酸钾时，控制反应体系温度为20～25℃。分批加入高锰酸钾以后，将氧化反应的温度控制在35℃～40℃之间至反应完全。加入高锰酸钾后还可以对反应体系进行搅拌。搅拌时间为3～5h。
步骤Ⅱ)中，所述盐酸条件是向反应体系中加入盐酸产生的。优选的，所述盐酸条件是向反应体系中加入浓盐酸产生的。所述浓盐酸的质量分数为30～35％。反应体系中加入的硫代吗啉-1,1-二氧化物氨基保护化合物(式2)、水和浓盐酸的质量比为1：1～3：5～8。
优选的，步骤Ⅲ)中，所述碱性条件的pH为8～10。所述碱性条件是向反应体系内加入NaOH产生的。
优选的，上述硫代吗啉-1,1-二氧化物的制备方法还包括以下步骤：Ⅳ)将步骤Ⅲ)中水解所得的产物分离纯化。
优选的，步骤Ⅰ)中，所述硫代吗啉氨基保护化合物的制备方法，包括以下步骤：
A)二乙醇胺和氯化亚砜发生取代反应生成二(2-氯乙基)胺盐酸盐(式4)，
B)将步骤A)所得的二(2-氯乙基)胺盐酸盐(式4)进行氨基保护，生成二(2-氯乙基)胺氨基保护化合物(式5)，
C)将步骤B)所得的二(2-氯乙基)胺氨基保护化合物(式5)与九水硫化钠发生环合反应，得到式(1)的化合物，即得，
本发明的硫代吗啉-1,1-二氧化物的制备方法中，采用二乙醇胺、氯化亚砜为起始原料，成本低，收率高，操作简单，设备利用率高，有利于工业化放大生产，便于推广。
步骤A)中，取代反应的溶剂可以为氯仿、二氯甲烷、二氯甲烷、甲苯、二甲苯、氯苯、二氯苯中的一种或任意组合。溶剂的沸点高，除去溶剂的时间长，能耗高，沸点太低时，溶剂易挥发，反应不够平稳。优选的，所述取代反应的溶剂为氯仿。优选的，取代反应的温度为40～75℃，时间为1～5h；反应体系中加入的二乙醇胺、氯化亚砜：氯仿质量比为1：1.5～3：12～18。
优选的，步骤B)中，所述氨基保护是将二(2-氯乙基)胺盐酸盐(式4)与氨基保护剂在缚酸剂的存在下发生取代反应。所述取代反应的溶剂为氯仿、二氯甲烷、二氯甲烷、甲苯、二甲苯、氯苯、二氯苯中的一种或任意组合。所述缚酸剂为碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、三乙胺、三乙醇胺中的任意一种。
所述氨基保护剂为氯甲酸苄酯、氯甲酸烯丙酯、二碳酸二叔丁酯、氯甲酸乙酯中的任意一种。二(2-氯乙基)胺氨基保护化合物(式5)中的R为氨基保护基团。采用的氨基保护剂不同，氨基保护基团R的结构也不同。如采用氯甲酸苄酯作为氨基保护剂时，式5的化合物中R为采用氯甲酸烯丙酯时，式5的化合物中R为采用二碳酸二叔丁酯作为氨基保护剂时，式5的化合物中R为采用氯甲酸乙酯作为氨基保护剂时，式5的化合物中的R为
进一步优选的，步骤B)中，所述取代反应是在室温下反应0.5～2.5h。取代反应的溶剂为氯仿。缚酸剂为三乙醇胺。所述氨基保护剂为二碳酸二叔丁酯、氯甲酸乙酯中的一种。反应体系中加入的二(2-氯乙基)胺盐酸盐(式4)、氨基保护剂、三乙醇胺、氯仿的质量比为1：0.1～2：0.5～1.5：10～15。
优选的，步骤C)中，所述环合反应的溶剂为乙醇，反应的温度为40～75℃，反应时间为3～6h。反应体系中加入的二(2-氯乙基)胺氨基保护化合物(式5)、九水硫化钠和乙醇的质量比为1:0.5～1.5:12～18。
具体实施方式
以下结合具体实施方式对本发明作进一步的说明。
具体实施方式中，所采用的盐酸的质量分数为30～35％。
实施例1
本实施例的硫代吗啉-1,1-二氧化物盐酸盐的制备方法，包括如下步骤：
1)在带有温度计和冷凝回流装置的反应瓶中加入二乙醇胺250g、氯仿3000g，搅拌均匀后缓慢滴加氯化亚砜375g，然后将体系升温至50℃回流反应，TLC追踪，2h反应完全，浓缩除去氯仿，再加入850g乙酸乙酯搅拌，经过滤、干燥得白色固体状二(2-氯乙基)胺盐酸盐(式4)418g待用，收率98.6％；
2)在反应瓶中依次加入上述二(2-氯乙基)胺盐酸盐(式4)415g、氯甲酸乙酯83g、氯仿4150g，搅拌均匀，室温下滴加缚酸剂三乙醇胺332g，再搅拌1h，经二次水洗、干燥、过滤、浓缩得淡黄色油状二(2-氯乙基)胺氨基保护化合物(式5)487g待用，收率97.9％；
3)在反应瓶中加入二(2-氯乙基)胺氨基保护化合物(式5)480g、乙醇5760g，搅拌均匀后加入九水硫化钠240g，升温至50℃再搅拌3h，冷却至室温，经过滤除固体、滤液浓缩，然后加入850g石油醚，搅拌溶解、沉降得白色固体状硫代吗啉氨基保护化合物(式1)347g待用，收率88.3％；
4)在反应瓶中加入硫代吗啉氨基保护化合物(式1)340g、水170g，搅拌均匀，在水浴冷却下控制反应体系温度为25℃，分四批加入高锰酸钾(816g；816g；544g；544g)，升温至40℃保持搅拌4h，TLC追踪至反应完毕后冷却至室温，经过滤、浓缩得粗品；再用乙酸乙酯-石油醚混合液处理，过滤、烘干，得白色固体硫代吗啉-1,1-二氧化物氨基保护化合物(式2)331g待用，收率82.3％；
5)在反应瓶中加入硫代吗啉-1,1-二氧化物氨基保护化合物(式2)330g、水1650g，室温下缓慢加入浓盐酸330g，搅拌均匀，TLC追踪至反应完毕后，浓缩除去水和过量盐酸，得硫代吗啉-1,1-二氧化物盐酸盐(式3)粗品，然后经580g乙醇重结晶、干燥得到硫代吗啉-1,1-二氧化物盐酸盐(式3)产品272g，收率99.6％。
实施例2
本实施例的硫代吗啉-1,1-二氧化物盐酸盐的制备方法，包括如下步骤：
1)在带有温度计和冷凝回流装置的反应瓶中加入二乙醇胺500g、氯仿9000g，搅拌均匀后缓慢滴加氯化亚砜1500g，然后将体系升温至50℃回流反应，TLC追踪，4h反应完全，经二次水洗、干燥有机相，浓缩除去氯仿，再加入1800g乙酸乙酯搅拌，经过滤、干燥得白色固体状二(2-氯乙基)胺盐酸盐(式4)839g待用，收率98.8％；
2)在反应瓶中依次加入上述二(2-氯乙基)胺盐酸盐(式4)830g、氯甲酸乙酯830g、氯仿12.45kg，搅拌均匀，室温下滴加缚酸剂三乙醇胺1245g再搅拌1.5h，经二次水洗、干燥、过滤、浓缩得淡黄色油状二(2-氯乙基)胺氨基保护化合物(式5)970g待用，收率97.5％；
3)在反应瓶中加入二(2-氯乙基)胺氨基保护化合物(式5)960g、乙醇17.3kg，搅拌均匀后加入九水硫化钠1440g，升温至50℃再搅拌6h，冷却至室温，经过滤除固体、滤液浓缩，然后加入1750g石油醚，搅拌溶解、沉降得白色固体状硫代吗啉氨基保护化合物(式1)688g待用，收率87.5％；
4)在反应瓶中加入硫代吗啉氨基保护化合物(式1)680g、水1020g，搅拌均匀，在水浴冷却下控制反应体系温度为25℃，分四批加入高锰酸钾(2040g；2040g；1360g；1360g)，升温至40℃保持搅拌4h，TLC追踪至反应完毕后冷却至室温，经过滤、浓缩的粗品；再用乙酸乙酯-石油醚混合液处理，过滤、烘干，得白色固体硫代吗啉-1,1-二氧化物氨基保护化合物(式2)667g待用，收率83.0％；
5)在反应瓶中加入硫代吗啉-1,1-二氧化物氨基保护化合物(式2)660g、水5280g，室温下缓慢加入浓盐酸1980g，搅拌均匀，TLC追踪至反应完毕后，浓缩除去水和过量盐酸，得硫代吗啉-1,1-二氧化物盐酸盐(式3)粗品，然后经1100g乙醇重结晶、干燥得到硫代吗啉-1,1-二氧化物盐酸盐(式3)产品542g，收率99.2％。
实施例3
本实施例的硫代吗啉-1,1-二氧化物的制备方法，包括如下步骤：
1)在带有温度计和冷凝回流装置的反应瓶中加入二乙醇胺250g、氯仿3000g，搅拌均匀后缓慢滴加氯化亚砜375g，然后将体系升温至50℃回流反应，TLC追踪，2h反应完全，浓缩除去氯仿，再加入500g乙酸乙酯搅拌，经过滤、干燥得白色固体状二(2-氯乙基)胺盐酸盐(式4)418g待用，收率98.5％；
2)在反应瓶中依次加入上述二(2-氯乙基)胺盐酸盐(式4)415g、氯甲酸乙酯83g、氯仿4150g，搅拌均匀，室温下滴加缚酸剂三乙醇胺332g，再搅拌1h，经二次水洗、干燥、过滤、浓缩得淡黄色油状二(2-氯乙基)胺氨基保护化合物(式5)487g待用，收率97.8％；
3)在反应瓶中加入二(2-氯乙基)胺氨基保护化合物(式5)480g、乙醇5760g，搅拌均匀后加入九水硫化钠240g，升温至50℃再搅拌3h，冷却至室温，经过滤除固体、滤液浓缩，然后加入850g石油醚，搅拌溶解、沉降得白色固体状硫代吗啉氨基保护化合物(式1)347g待用，收率88.4％；
4)在反应瓶中加入硫代吗啉氨基保护化合物(式1)340g、水170g，搅拌均匀，在水浴冷却下控制反应体系温度为25℃，分四批加入高锰酸钾(816g；816g；544g；544g)，升温至40℃保持搅拌4h，TLC追踪至反应完毕后冷却至室温，经过滤、浓缩得粗品；再用乙酸乙酯-石油醚混合液处理，过滤、烘干，得白色固体硫代吗啉-1,1-二氧化物氨基保护化合物(式2)331g待用，收率82.4％；
5)在反应瓶中加入硫代吗啉-1,1-二氧化物氨基保护化合物(式2)330g、水1650g，室温下缓慢加入浓盐酸330g，搅拌均匀，TLC追踪至反应完毕后，浓缩除去水和过量盐酸，得硫代吗啉-1,1-二氧化物盐酸盐(式3)；
6)然后将硫代吗啉-1,1-二氧化物盐酸盐(式3)溶于水中，用NaOH溶液调节pH值8～10，经浓缩、乙醇溶解后过滤除去盐，滤液浓缩得油状物硫代吗啉-1,1-二氧化物粗品；然后加入乙酸乙酯100g，经过滤、浓缩后得油状硫代吗啉-1,1-二氧化物产品207g，收率96.7％。
实施例4
本实施例的硫代吗啉-1,1-二氧化物的制备方法，包括如下步骤：
1)在带有温度计和冷凝回流装置的反应瓶中加入二乙醇胺500g、氯仿9000g，搅拌均匀后缓慢滴加氯化亚砜1500g，然后将体系升温至50℃回流反应，TLC追踪，4h反应完全，经二次水洗、干燥有机相，浓缩除去氯仿，再加入1800g乙酸乙酯搅拌，经过滤、干燥得白色固体状二(2-氯乙基)胺盐酸盐(式4)839g待用，收率98.8％；
2)在反应瓶中依次加入上述二(2-氯乙基)胺盐酸盐(式4)830g、氯甲酸乙酯830g、氯仿12.45kg，搅拌均匀，室温下滴加缚酸剂三乙醇胺1245g再搅拌1.5h，经二次水洗、干燥、过滤、浓缩得淡黄色油状二(2-氯乙基)胺氨基保护化合物(式5)970g待用，收率97.5％；
3)在反应瓶中加入二(2-氯乙基)胺氨基保护化合物(式5)960g、乙醇17.3kg，搅拌均匀后加入九水硫化钠1440g，升温至50℃再搅拌6h，冷却至室温，经过滤除固体、滤液浓缩，然后加入1750g石油醚，搅拌溶解、沉降得白色固体状硫代吗啉氨基保护化合物(式1)688g待用，收率87.5％；
4)在反应瓶中加入硫代吗啉氨基保护化合物(式1)680g、水1020g，搅拌均匀，在水浴冷却下控制反应体系温度为25℃，分四批加入高锰酸钾(2040g；2040g；1360g；1360g)，升温至40℃保持搅拌4h，TLC追踪至反应完毕后冷却至室温，经过滤、浓缩的粗品；再用乙酸乙酯-石油醚混合液处理，过滤、烘干，得白色固体硫代吗啉-1,1-二氧化物氨基保护化合物(式2)667g待用，收率83.0％；
5)在反应瓶中加入硫代吗啉-1,1-二氧化物氨基保护化合物(式2)660g、水5280g，室温下缓慢加入浓盐酸1980g，搅拌均匀，TLC追踪至反应完毕后，浓缩除去水和过量盐酸，得硫代吗啉-1,1-二氧化物盐酸盐(式3)；
6)然后将硫代吗啉-1,1-二氧化物盐酸盐(式3)溶于水中，用NaOH溶液调节pH值8～10，经浓缩、乙醇溶解后过滤除去盐，滤液浓缩得油状物硫代吗啉-1,1-二氧化物粗品；然后加入乙酸乙酯1200g，经过滤、浓缩后得油状硫代吗啉-1,1-二氧化物产品414g，收率97.0％。
实施例5
本实施例的硫代吗啉-1,1-二氧化物的制备方法，包括如下步骤：
1)在带有温度计和冷凝回流装置的反应瓶中加入二乙醇胺800g、氯仿11.2kg，搅拌均匀后缓慢滴加氯化亚砜1600g，然后将体系升温至40℃回流反应，TLC追踪，1h反应完全，浓缩除去氯仿，再加入2kg乙酸乙酯搅拌，经过滤、干燥得白色固体状二(2-氯乙基)胺盐酸盐(式4)1339g待用，收率98.6％；
2)在反应瓶中依次加入上述二(2-氯乙基)胺盐酸盐(式4)1330g、二碳酸二叔丁酯133g、氯仿15.96kg，搅拌均匀，室温下滴加缚酸剂三乙醇胺665g，再搅拌2.5h，经二次水洗、干燥、过滤、浓缩得淡黄色油状二(2-氯乙基)胺氨基保护化合物(式5)1761g待用，收率97.6％；
3)在反应瓶中加入二(2-氯乙基)胺氨基保护化合物(式5)1750g、乙醇24.5kg，搅拌均匀后加入九水硫化钠1400g，升温至40℃再搅拌4h，冷却至室温，经过滤除固体、滤液浓缩，然后加入3500g石油醚，搅拌溶解、沉降得白色固体状硫代吗啉氨基保护化合物(式1)1290g待用，收率87.8％；
4)在反应瓶中加入硫代吗啉氨基保护化合物(式1)1280g、水1536g，搅拌均匀，在水浴冷却下控制反应体系温度为25℃，分四批加入高锰酸钾(4032g；2880g；2880g；1728g)，升温至35℃保持搅拌3h，TLC追踪至反应完毕后冷却至室温，经过滤、浓缩得粗品；再用乙酸乙酯-石油醚混合液处理，过滤、烘干，得白色固体硫代吗啉-1,1-二氧化物氨基保护化合物(式2)1227g待用，收率82.8％；
5)在反应瓶中加入硫代吗啉-1,1-二氧化物氨基保护化合物(式2)1220g、水7320g，室温下缓慢加入浓盐酸2440g，搅拌均匀，TLC追踪至反应完毕后，浓缩除去水和过量盐酸，得硫代吗啉-1,1-二氧化物盐酸盐(式3)；
6)然后将硫代吗啉-1,1-二氧化物盐酸盐(式3)溶于水中，用NaOH溶液调节pH值9，经浓缩、乙醇溶解后过滤除去盐，滤液浓缩得油状物硫代吗啉-1,1-二氧化物粗品；然后加入乙酸乙酯1850g，经过滤、浓缩后得油状硫代吗啉-1,1-二氧化物产品672g，收率96.4％。
实施例6
本实施例的硫代吗啉-1,1-二氧化物的制备方法，包括如下步骤：
1)在带有温度计和冷凝回流装置的反应瓶中加入二乙醇胺1.5kg、氯仿24kg，搅拌均匀后缓慢滴加氯化亚砜3.75kg，然后将体系升温至75℃回流反应，TLC追踪，5h反应完全，浓缩除去氯仿，再加入6.5kg乙酸乙酯搅拌，经过滤、干燥得白色固体状二(2-氯乙基)胺盐酸盐(式4)2.51kg待用，收率98.5％；
2)在反应瓶中依次加入上述二(2-氯乙基)胺盐酸盐(式4)2.5kg、氯甲酸乙酯5kg、氯仿35kg，搅拌均匀，室温下滴加缚酸剂三乙醇胺2.5kg，再搅拌0.5h，经二次水洗、干燥、过滤、浓缩得淡黄色油状二(2-氯乙基)胺氨基保护化合物(式5)2.92g待用，收率97.5％；
3)在反应瓶中加入二(2-氯乙基)胺氨基保护化合物(式5)2.9kg、乙醇46.4kg，搅拌均匀后加入九水硫化钠3.48kg，升温至75℃再搅拌5h，冷却至室温，经过滤除固体、滤液浓缩，然后加入6kg石油醚，搅拌溶解、沉降得白色固体状硫代吗啉氨基保护化合物(式1)2.08kg待用，收率87.8％；
4)在反应瓶中加入硫代吗啉氨基保护化合物(式1)2kg、水1.6kg，搅拌均匀，在水浴冷却下控制反应体系温度为25℃，分四批加入高锰酸钾(4.75kg；6.65kg；2.85kg；4.75g)，升温至37℃保持搅拌5h，TLC追踪至反应完毕后冷却至室温，经过滤、浓缩得粗品；再用乙酸乙酯-石油醚混合液处理，过滤、烘干，得白色固体硫代吗啉-1,1-二氧化物氨基保护化合物(式2)1.95kg待用，收率82.5％；
5)在反应瓶中加入硫代吗啉-1,1-二氧化物氨基保护化合物(式2)1.9kg、水13.3kg，室温下缓慢加入浓盐酸4.75kg，搅拌均匀，TLC追踪至反应完毕后，浓缩除去水和过量盐酸，得硫代吗啉-1,1-二氧化物盐酸盐(式3)；
6)然后将硫代吗啉-1,1-二氧化物盐酸盐(式3)溶于水中，用NaOH溶液调节pH值8.5，经浓缩、乙醇溶解后过滤除去盐，滤液浓缩得油状物硫代吗啉-1,1-二氧化物粗品；然后加入乙酸乙酯3.18kg，经过滤、浓缩后得油状硫代吗啉-1,1-二氧化物产品1.19kg，收率96.8％。