本发明涉及药物化学领域，具体涉及一种盐酸克林霉素的制备方法。
背景技术：
盐酸克林霉素为抗生素类药物，为林可霉素的7位羟基被氯原子取代得到的半合成衍生物，自1970年在我国上市。其抗菌谱与林可霉素相同，抗菌活性较林可霉素强4-8倍，在临床上已逐步取代了林可霉素的位置。临床主要用于骨髓炎、厌气菌引起的感染、呼吸系统感染、胆道感染、心内膜炎、中耳炎、皮肤软组织感染及败血症等。
盐酸克林霉素的工业化生产方法通常采用：以盐酸林可霉素为原料，与Vilsmeier试剂进行氯代反应，得到盐酸克林霉素粗品，再进行后处理，得到盐酸克林霉素成品；通常的后处理方法包括：氯代反应制得的盐酸克林霉素粗品经水解、萃取、浓缩去除溶剂得到克林霉素游离碱，克林霉素游离碱再转变为盐酸克林霉素醇化物，脱醇，制得盐酸克林霉素成品。但盐酸克林霉素现有的制备方法仍存在不足，产品纯度有待进一步提高，相关物质含量偏高，不能满足高端客户的要求。
技术实现要素：
本发明要解决的技术问题是克服现有技术的不足，提供一种优化的盐酸克林霉素的制备方法，由此制备得到的盐酸克林霉素收率高、纯度高。
为实现以上目的，本发明通过以下技术方案予以实现：
一种盐酸克林霉素的的制备方法，包括以下步骤：
(1)在反应器中加入N，N-二甲基甲酰胺及溶剂，搅拌冷却至-2℃以下，控制温度为-2～2℃，依次加入抗氧化剂及固体三光气，-2～2℃下保温反应2-3h，控制温度为-2～4℃，分批加入盐酸林可霉素，之后以10～12℃/h的升温速率升温至20～25℃，保温反应2h，以10～12℃/h的升温速率升温至35～38℃，保温反应2～3h，以8～10℃/h的升温速率升温至45～48℃，保温反应3～4h，以6～8℃/h的升温速率升温至58～62℃，保温反应5～8h，得氯化液；
(2)将氯化液以14～20℃/h的降温速率冷却至2～6℃，再于氢氧化钠水溶液中进行水解反应，之后经萃取、水洗、浓缩得克林霉素游离碱；
(3)将克林霉素游离碱降至60℃，再缓慢滴加氯化氢饱和乙醇溶液，调节pH值至1～2，滴加完后静置结晶1～2h，搅拌降温至3～6℃，停止搅拌，静置结晶3～4h，经离心洗涤得盐酸克林霉素醇合物；
(4)将盐酸克林霉素醇合物经脱醇、结晶、抽滤、干燥，制得所述盐酸克林霉素。
优选地，所述步骤(2)中将氯化液以16～18℃/h冷却至2～4。
优选地，所述步骤(1)中的溶剂为二氯乙烷与氯仿的混合溶剂，所述二氯乙烷与氯仿的体积比为1:1。
优选地，所述步骤(1)中的抗氧化剂为四[β-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)丙酸]季戊四醇酯。
优选地，所述步骤(1)中固体光气为分批加入到反应器中。
优选地，所述步骤(2)具体为：将氯化液以14～20℃/h的降温速率冷却至2～6℃，再将其加入到20％氢氧化钠水溶液中，调节pH值为10～11，水解3h，然后用二氯乙烷萃取，萃取液用氯化钠饱和水溶液洗至中性，有机相在不高于65℃下真空浓缩至无液滴出现，得克林霉素游离碱；所述步骤(4)具体为：将所述盐酸克林霉素乙醇化物溶解于水中，真空浓缩，去除乙醇，残余物加入丙酮溶解，然后将丙酮水溶液加入到丙酮中，结晶，过滤、真空干燥，得到所述盐酸克林霉素。
本发明的有益效果为：本发明在氯化反应时进行逐级升温反应，选取适合的升温速度，有利于提高产品的产率，降低杂质含量，之后将氯化液缓慢冷却后再进行水解反应，有利于提高产品质量。本发明盐酸克林霉素的制备方法具有显著优点，通过工艺优化，有效增加了收率，并显著减低了杂质含量，获得了高纯度产品，盐酸克林霉素成品的HPLC纯度高达99.5％以上，本发明的制备方法有利于实现工业化生产。
具体实施方式
下面结合具体实施例进一步说明本发明的技术解决方案，实施例不能理解为是对技术解决方案的限制。
实施例1：
一种盐酸克林霉素的的制备方法，包括以下步骤：
(1)在反应器中加入12kg N，N-二甲基甲酰胺及35L氯仿、35L二氯乙烷，搅拌冷却至-2℃以下，控制温度为0℃，加入抗氧化剂四[β-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)丙酸]季戊四醇酯0.1kg，并分批加入固体三光气7.4kg，0℃下保温反应3h，控制温度为0℃，分批加入盐酸林可霉素7.2kg，之后以10℃/h的升温速率升温至20～25℃，保温反应2h，以10℃/h的升温速率升温至35℃，保温反应2h，以8℃/h的升温速率升温至45℃，保温反应3h，以6℃/h的升温速率升温至58℃，保温反应8h，得氯化液；
(2)将氯化液以16℃/h的降温速率冷却至2℃，再将其加入到20％氢氧化钠水溶液中，调节pH值为11，水解3h，然后用二氯乙烷萃取，静置分层，水相用二氯乙烷萃取一次，合并有机相，得萃取液，在将萃取液用氯化钠饱和水溶液洗至中性，有机相在不高于65℃下真空浓缩至无液滴出现，得克林霉素游离碱；
(3)将克林霉素游离碱降至60℃，缓慢滴加氯化氢饱和乙醇溶液，调节pH至2，滴加完后静置结晶2h，搅拌降温至3℃，停止搅拌，静置结晶3h，经离心洗涤得盐酸克林霉素醇合物；
(4)将所述盐酸克林霉素乙醇化物溶解于15L水中，真空浓缩，去除乙醇，蒸出溶剂13.5L时停止浓缩，残余物加入15L丙酮溶解，然后将此丙酮水溶液加入到60L丙酮中，结晶，过滤、真空干燥，得到所述盐酸克林霉素6.6kg，摩尔收率为88.1％，盐酸克林霉素成品HPLC纯度为99.6％。
实施例2：
一种盐酸克林霉素的的制备方法，包括以下步骤：
(1)在反应器中加入13kg N，N-二甲基甲酰胺及40L氯仿、40L二氯乙烷，搅拌冷却至-2℃以下，控制温度为2℃，加入抗氧化剂四[β-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)丙酸]季戊四醇酯0.1kg，并分批加入固体三光气7.6kg，2℃下保温反应2h，控制温度为4℃，分批加入盐酸林可霉素7.2kg，之后以12℃/h的升温速率升温至25℃，保温反应2h，以12℃/h的升温速率升温至38℃，保温反应3h，以10℃/h的升温速率升温至48℃，保温反应4h，以8℃/h的升温速率升温至62℃，保温反应5h，得氯化液；
(2)将氯化液以18℃/h的降温速率冷却至4℃，再将其加入到20％氢氧化钠水溶液中，调节pH值为10，水解3h，然后用二氯乙烷萃取，静置分层，水相用二氯乙烷萃取一次，合并有机相，得萃取液，在将萃取液用氯化钠饱和水溶液洗至中性，有机相在不高于65℃下真空浓缩至无液滴出现，得克林霉素游离碱；
(3)将克林霉素游离碱降至60℃，缓慢滴加氯化氢饱和乙醇溶液，调节pH至1，滴加完后静置结晶1h，搅拌降温至6℃，停止搅拌，静置结晶4h，经离心洗涤得盐酸克林霉素醇合物；
(4)将所述盐酸克林霉素乙醇化物溶解于16L水中，真空浓缩，去除乙醇，蒸出溶剂14.5L时停止浓缩，残余物加入16L丙酮溶解，然后将此丙酮水溶液加入到55L丙酮中，结晶，过滤、真空干燥，得到所述盐酸克林霉素6.7kg，摩尔收率为89.5％，盐酸克林霉素成品HPLC纯度为99.7％。
实施例3：
一种盐酸克林霉素的的制备方法，包括以下步骤：
(1)在反应器中加入11.5kg N，N-二甲基甲酰胺及32L氯仿、32L二氯乙烷，搅拌冷却至-2℃以下，控制温度为-2℃，加入抗氧化剂四[β-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)丙酸]季戊四醇酯0.9kg，并分批加入固体三光气7.2kg，-2℃下保温反应3h，控制温度为-2℃，分批加入盐酸林可霉素7.2kg，之后以11℃/h的升温速率升温至22℃，保温反应2h，以11℃/h的升温速率升温至36℃，保温反应3h，以9℃/h的升温速率升温至46℃，保温反应4h，以7℃/h的升温速率升温至60℃，保温反应7h，得氯化液；
(2)将氯化液以20℃/h的降温速率冷却至2℃，再将其加入到20％氢氧化钠水溶液中，调节pH值为10，水解3h，然后用二氯乙烷萃取，静置分层，水相用二氯乙烷萃取一次，合并有机相，得萃取液，在将萃取液用氯化钠饱和水溶液洗至中性，有机相在不高于65℃下真空浓缩至无液滴出现，得克林霉素游离碱；
(3)将克林霉素游离碱降至60℃，缓慢滴加氯化氢饱和乙醇溶液，调节pH至2，滴加完后静置结晶1h，搅拌降温至5℃，停止搅拌，静置结晶4h，经离心洗涤得盐酸克林霉素醇合物；
(4)将所述盐酸克林霉素乙醇化物溶解于14L水中，真空浓缩，去除乙醇，蒸出溶剂13L时停止浓缩，残余物加入14L丙酮溶解，然后将此丙酮水溶液加入到60L丙酮中，结晶，过滤、真空干燥，得到所述盐酸克林霉素6.64kg，摩尔收率为88.7％，盐酸克林霉素成品HPLC纯度为99.5％。
实施例4：
一种盐酸克林霉素的的制备方法，包括以下步骤：
(1)在反应器中加入16kg N，N-二甲基甲酰胺及45L氯仿、45L二氯乙烷，搅拌冷却至-2℃以下，控制温度为-1℃，加入抗氧化剂四[β-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)丙酸]季戊四醇酯0.1kg，并分批加入固体三光气8kg，1℃下保温反应2h，控制温度为2℃，分批加入盐酸林可霉素7.2kg，之后以10℃/h的升温速率升温至20℃，保温反应2h，以12℃/h的升温速率升温至35℃，保温反应3h，以8℃/h的升温速率升温至48℃，保温反应4h，以8℃/h的升温速率升温至62℃，保温反应8h，得氯化液；
(2)将氯化液以14℃/h的降温速率冷却至6℃，再将其加入到20％氢氧化钠水溶液中，调节pH值为11，水解3h，然后用二氯乙烷萃取，静置分层，水相用二氯乙烷萃取一次，合并有机相，得萃取液，在将萃取液用氯化钠饱和水溶液洗至中性，有机相在不高于65℃下真空浓缩至无液滴出现，得克林霉素游离碱；
(3)将克林霉素游离碱降至60℃，缓慢滴加氯化氢饱和乙醇溶液，调节pH至2，滴加完后静置结晶1.5h，搅拌降温至4℃，停止搅拌，静置结晶4h，经离心洗涤得盐酸克林霉素醇合物；
(4)将所述盐酸克林霉素乙醇化物溶解于15L水中，真空浓缩，去除乙醇，蒸出溶剂13.5L时停止浓缩，残余物加入15L丙酮溶解，然后将此丙酮水溶液加入到60L丙酮中，结晶，过滤、真空干燥，得到所述盐酸克林霉素6.55kg，摩尔收率为87.4％，盐酸克林霉素成品HPLC纯度为99.7％。
以上为对本发明实施例的描述，通过对所公开的实施例的上述说明，使本领域专业技术人员能够实现或使用本发明。对这些实施例的多种修改对本领域的专业技术人员来说将是显而易见的，本文中所定义的一般原理可以在不脱离本发明的精神或范围的情况下，在其它实施例中实现。因此，本发明将不会被限制于本文所示的这些实施例，而是要符合与本文所公开的原理和新颖特点相一致的最宽的范围。