本发明涉及一种光学纯手性羟基化合的制备方法，尤其是以α-香附酮为原料衍生制备(2R,4aS,7R)-1,4a-二甲基-7-丙-1-烯-2-基-3,4,5,6,7,8-六氢萘-2-醇的方法。
背景技术：
α-香附酮主要提取自香附子，被作为一种透皮吸收促进剂使用，特别能促进苯二氮卓类镇静催眠药和非甾体镇痛类化学药物的透皮吸收。实验研究表明，α-香附酮具有良好的透皮性能，具有镇痛镇静效应，毒性低，辅副作用小，可用于苯二氮卓类镇静催眠药和非甾体镇痛类化学药物 的透皮吸收制剂，且α-香附酮和被促进的药物进入体内后可发挥协同效应。不同含量的α-香附酮应用于镇静镇痛药物透皮制剂，可以避免或减少其他透皮促进剂 的使用，减少无效化学异物进入体内。
关于其衍生物醇及相关醇的拆分研究的相关报道则极为少见。
技术实现要素：
为了进一步对α-香附酮进行研究，本发明以α-香附酮为原料，将其潜手性酮基团进行进一步的反应得到手性羟基中性，再进一步拆分，得到3手性中心的一种新的化合物。具体实现过程如下：
1）冰浴条件下，以醇为溶剂，按一定比例加入原料α-香附酮、硼氢化钠，然后保压条件下进行反应，得(4aS,7R)-1,4a-二甲基-7-丙-1-烯-2-基-3,4,5,6,7,8-六氢萘-2-醇；
2）在有机溶剂甲苯中，以步骤1)所得(4aS,7R)-1,4a-二甲基-7-丙-1-烯-2-基-3,4,5,6,7,8-六氢萘-2-醇为原料，按一定比例加入酰基供体、脂肪酶、消旋催化剂，在一定的温度下进行动力学拆分反应，得 (2R,4aS,7R)-1,4a-二甲基-7-丙-1-烯-2-基-3,4,5,6,7,8-六氢萘-2-醇的酰基化合物；
3）将步骤2）所得(2R,4aS,7R)-1,4a-二甲基-7-丙-1-烯-2-基-3,4,5,6,7,8-六氢萘-2-醇的酰基化合物加入到按一定比例配制的四氢呋喃与氢氧化锂的混合溶液中，加热回流进行水解反应，检测检测反应进度，反应结束后，过柱纯化可得纯品(2R,4aS,7R)-1,4a-二甲基-7-丙-1-烯-2-基-3,4,5,6,7,8-六氢萘-2-醇，最终产品的光学纯度可以达99%以上；
步骤2）中所述的酰基供体为对氯苯酚乙酸酯，其加入量为原料(4aS,7R)-1,4a-二甲基-7-丙-1-烯-2-基-3,4,5,6,7,8-六氢萘-2-醇摩尔量的1.0~1.5倍；步骤2）中所述的脂肪酶为猪胰脂肪酶，其加入量为原料(4aS,7R)-1,4a-二甲基-7-丙-1-烯-2-基-3,4,5,6,7,8-六氢萘-2-醇质量数的1%~5%；步骤2）中所述的消旋催化剂为酸性树脂D006，其加入量为原料(4aS,7R)-1,4a-二甲基-7-丙-1-烯-2-基-3,4,5,6,7,8-六氢萘-2-醇质量的5%~15%。
本发明以α-香附酮为原料经氢化还原、动态动力学拆分得(2R,4aS,7R)-1,4a-二甲基-7-丙-1-烯-2-基-3,4,5,6,7,8-六氢萘-2-醇酰基化合物，再进行水解最终得(2R,4aS,7R)-1,4a-二甲基-7-丙-1-烯-2-基-3,4,5,6,7,8-六氢萘-2-醇。本方法具备操作简单，产品收率高、光学纯度好等特点，在α-香附酮衍生物的制备研究中具有极大的指导和应用价值。
具体实施方式
实施例1
1）0℃条件下，于单口烧瓶内加入250ml无水甲醇， 21.8gα-香附酮，搅拌15min后，加入11.3g硼氢化钠，投料完成后，用气球密封烧瓶，保持0℃条件反应3.5h，TLC检测α-香附酮反应完全，停止反应；稀用盐酸溶液焠灭硼氢化钠至不再有气泡冒出，蒸除甲醇后用100ml二氯甲烷萃取三次，合并二氯甲烷、干燥、浓缩后可得(4aS,7R)-1,4a-二甲基-7-丙-1-烯-2-基-3,4,5,6,7,8-六氢萘-2-醇21.4g，收率为97.3%。
2）在恒温摇床内，以200ml蓝盖瓶为反应容器，加入60ml甲苯、11g的(4aS,7R)-1,4a-二甲基-7-丙-1-烯-2-基-3,4,5,6,7,8-六氢萘-2-醇、10.2g对氯苯酚乙酸酯、0.2g猪胰脂肪酶PPL、1.2g酸性树脂D006，投料完毕，升温至40℃进行反应，12小时后，检测(4aS,7R)-1,4a-二甲基-7-丙-1-烯-2-基-3,4,5,6,7,8-六氢萘-2-醇消失，转化为(2R,4aS,7R)-1,4a-二甲基-7-丙-1-烯-2-基-3,4,5,6,7,8-六氢萘-2-醇乙酰化合物；将反应后的溶液冷却、过滤、浓缩，得粗品。
3）将步骤2）中所得粗产品加入到150ml四氢呋喃中，并加入氢氧化锂7g，室温搅拌进行反应24小时，点板检测(2R,4aS,7R)-1,4a-二甲基-7-丙-1-烯-2-基-3,4,5,6,7,8-六氢萘-2-醇乙酰化合物点消失时停止反应；加入150ml水后，将反应液进行浓缩，蒸去四氢呋喃，再用二氯甲烷对剩余溶液进行萃取、分液、干燥、浓缩得含有(2R,4aS,7R)-1,4a-二甲基-7-丙-1-烯-2-基-3,4,5,6,7,8-六氢萘-2-醇的粗品。
4）将步骤3）所得含有(2R,4aS,7R)-1,4a-二甲基-7-丙-1-烯-2-基-3,4,5,6,7,8-六氢萘-2-醇的粗品用体积比为10:1的石油醚与乙酸乙酯的混合溶液进行硅胶柱层析。最终可得(2R,4aS,7R)-1,4a-二甲基-7-丙-1-烯-2-基-3,4,5,6,7,8-六氢萘-2-醇10.0g，收率91.2%，经检测，最终产品(2R,4aS,7R)-1,4a-二甲基-7-丙-1-烯-2-基-3,4,5,6,7,8-六氢萘-2-醇的ee值为99.4%。
实施例2
1）0℃条件下，于单口烧瓶内加入1000ml无水甲醇， 218gα-香附酮，搅拌20min后，加入150g硼氢化钠，投料完成后，用气球密封烧瓶，保持0℃条件反应4h，TLC检测α-香附酮反应完全，停止反应；稀用盐酸溶液焠灭硼氢化钠至不再有气泡冒出，蒸除甲醇后用300ml乙酸乙酯萃取三次，合并乙酸乙酯、干燥、浓缩后可得(4aS,7R)-1,4a-二甲基-7-丙-1-烯-2-基-3,4,5,6,7,8-六氢萘-2-醇216.7g，收率为98.5%。
2）在恒温摇床内，以1000ml蓝盖瓶为反应容器，加入700ml甲苯、110g的(4aS,7R)-1,4a-二甲基-7-丙-1-烯-2-基-3,4,5,6,7,8-六氢萘-2-醇、110g对氯苯酚乙酸酯、2.5g猪胰脂肪酶PPL、2.5g酸性树脂D006，投料完毕，升温至40℃进行反应，12小时后，检测(4aS,7R)-1,4a-二甲基-7-丙-1-烯-2-基-3,4,5,6,7,8-六氢萘-2-醇消失，转化为(2R,4aS,7R)-1,4a-二甲基-7-丙-1-烯-2-基-3,4,5,6,7,8-六氢萘-2-醇乙酰化合物；将反应后的溶液冷却、过滤、浓缩，得粗品。
3）将步骤2）中所得粗产品加入到600ml四氢呋喃中，并加入氢氧化锂80g，室温搅拌进行反应24小时，点板检测(2R,4aS,7R)-1,4a-二甲基-7-丙-1-烯-2-基-3,4,5,6,7,8-六氢萘-2-醇乙酰化合物点消失时停止反应；加入300ml水后，将反应液进行浓缩，蒸去四氢呋喃，再用二氯甲烷对剩余溶液进行萃取、分液、干燥、浓缩得含有(2R,4aS,7R)-1,4a-二甲基-7-丙-1-烯-2-基-3,4,5,6,7,8-六氢萘-2-醇的粗品。
4）将步骤3）所得含有(2R,4aS,7R)-1,4a-二甲基-7-丙-1-烯-2-基-3,4,5,6,7,8-六氢萘-2-醇的粗品用体积比为10:1的石油醚与乙酸乙酯的混合溶液进行硅胶柱层析。最终可得(2R,4aS,7R)-1,4a-二甲基-7-丙-1-烯-2-基-3,4,5,6,7,8-六氢萘-2-醇103.6g，收率94.2%，经检测，最终产品(2R,4aS,7R)-1,4a-二甲基-7-丙-1-烯-2-基-3,4,5,6,7,8-六氢萘-2-醇的ee值为99.3%。