一种固体酸连续负载催化芳杂环化合物2‑位酰基化的方法与流程

本发明涉及化学合成技术领域，具体涉及一种固体酸连续负载催化芳杂环化合物2-位酰基化的方法。

背景技术：

傅克(Friedel–Crafts)酰基化反应发现于1887年，是最古老的形成C-C键的方法之一。到目前为止，它仍然是学术界和工业界所使用的在芳环上引入羰基的重要手段。

在很多天然产物和生物活性化合物中含有取代的吡咯、呋喃、噻吩、吲哚等芳杂环结构，一般，对吡咯和吲哚其他杂环芳香化合物进行傅克酰基化反应需要化学计量的路易斯酸，如：AlCl₃、TiCl₄、BF₃、BeCl₂、SnCl₄或者SbCl₅等，此外强的质子酸比如H₂SO₄、HF或超强酸比如HF·SbF₅和HSO₃F·SbF₅也被应用于傅克酰基化反应。后来又发展了过渡金属的三氟甲磺酸盐催化剂、有机分子催化剂催化傅克酰基化反应，具有较好的效果。但是，不论路易斯酸、过渡金属盐还是有机小分子催化剂，其类型都是均相催化剂，尽管其在众多的化学合成领域内具有较高的活性和选择性，但是大多数已报道的此类催化剂亦存在着其自身的巨大不足：使用路易斯酸时需要化学当量的用量；后处理比较繁琐，尤其使用AlCl₃时，分液比较困难；反应时间较长；反应温度一般较高；反应条件苛刻，大多对水汽敏感；反应过程中会产生大量腐蚀性的气体，以及形成大量的无机盐，造成环境的破坏；而且过渡金属盐成本较高；这些催化剂都不能回收重复利用，经济性不足；等等。

另一方面，由于吡咯、呋喃、噻吩等类似芳杂环结构的2-位、3-位对亲电试剂具有很强的活性以及其在酸性条件下多聚的可能性，目前高效地选择性进行2-位酰基化的方法较少。

杨永会.含氮芳香杂环化合物傅克酰基化反应的研究.河北：河北大学，2011，5-13.公开了分别以不同的分子筛及草酸、磷酸、盐酸等酸改性的H-β分子筛为催化剂，由吡咯和乙酸酐合成乙酰基吡咯的傅克酰基化反应，反应在装有回流冷凝管以及氮气保护的单口瓶中进行。最佳反应条件为：采用磷酸改性的H-β分子筛为催化剂、反应温度为70℃、反应时间为5h，此时乙酰基吡咯的总选择性为93.8％，2-乙酰基吡咯的选择性为76.7％。反应需对分子筛进行酸改性处理，采用单口瓶进行间歇反应，操作繁琐，反应的选择性较低，产物分离纯化较难，不利于工业化放大应用。

技术实现要素：

为克服现有技术的不足，本发明提出一种操作简便、条件温和、产率和2-位酰基化选择性高、催化剂无需分离且可循环使用的芳杂环化合物的2-位酰基化的新方法。

所述的芳杂环化合物的2-位酰基化方法的技术方案包括：在连续反应装置中，填充固体酸催化剂，连续加入芳杂环化合物和酰化试剂，进行傅克酰基化反应；

所述的芳杂环化合物如结构式Ⅰ所示：

其中，X选自：NR₃、O、S，优选为NR₃；

R₁、R₂独立地选自：H、取代或未取代的烷基，或R₁、R₂与其所连接的碳原子一起形成芳环；所述的烷基优选自：-CH₃、-CH₂CH₃、-CH(CH₃)₂、-C(CH₃)₃；优选的，R₁、R₂同时为H或R₁、R₂与其所连接的碳原子一起形成苯环；

R₃为H或氨基保护基团，所述的氨基保护基团优选自：Ms、Ts、甲基、Boc、Cbz、Alloc、PMB、Bn、Tfa、Trt、Dmb；

优选的，所述的酰化试剂选自酰氯和羧酸酐，优选为羧酸酐，所的羧酸酐优选自：乙酸酐、2-氯乙酸酐、三氟乙酸酐、苯甲酸酐，更优选为乙酸酐；

在本发明的一个优选实施方式中，X为NH，在酰基化的过程中，会存在酰化试剂优先与氨基反应的竞争反应，需要在进料反应前用保护基保护此氨基，所以所述的芳杂环化合物的2-位酰基化方法还包括氨基上保护步骤；

在另一个优选的实施方式中，所述的式Ⅰ中，X为NR₃，R₁、R₂同时为H或R₁、R₂与其所连接的碳原子一起形成苯环，即所述芳杂环化合物为取代或未取代的吡咯或吲哚衍生物；

优选的，所述的芳杂环化合物和/或酰化试剂用溶剂溶解；所述的溶剂为对酸不敏感的溶剂，优选自：二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯苯、硝基苯、四氯化碳；上述溶解形成的芳杂环化合物和/或酰化试剂的溶液浓度为0.1-2.0mol/L，优选为0.5-1.5mol/L，更优选的，芳杂环化合物的溶液浓度为1.0mol/L，酰化试剂的溶液浓度为1.1mol/L；

所述的芳杂环化合物和酰化试剂分别加入连续反应装置或混合均匀后加入连续反应装置；

优选的，所述的芳杂环化合物和酰化试剂的投料摩尔比为1:1.0-2.0；更优选为1:1.0-1.5，最优选为1:1.1；

优选的，所述的固体酸催化剂的粒径≥1mm，更优选为1-5mm，进一步优选为1-2mm；

优选的，所述的固体酸催化剂的用量为投料底物(包括芳杂环化合物和酰化试剂)质量的5倍以上，优选为5-15倍，更优选为10倍；

优选的，所述的固体酸催化剂为离子交换树脂或沸石，所述的离子交换树脂优选自：大孔离子交换树脂Amberlyst-15、全氟磺酸离子交换树脂Nafion，更优选为Amberlyst-15；所述的沸石优选为H-β沸石；

在本发明的一个优选实施方式中，所述的固体酸催化剂为H-β沸石，所述的芳杂环化合物的2-位酰基化方法还包括催化剂的活化步骤；优选的，所述的活化步骤包括：将H-β沸石置于坩埚中，在马弗炉里于500-600℃下烘烤3-5小时后，冷至室温后备用；

优选的，所述的反应温度为25-130℃，更优选为40-100℃，进一步优选为55-75℃；

优选的，所述的反应时间为0.1-2.0h，更优选为0.5-1.5h，最优选为1h；

所述的连续反应装置包括柱体、温度控制系统、自动进料系统；

在本发明的一个优选实施方式中，所述的连续反应装置为固定床反应器，包括柱体、夹套、进料泵、原料容器、接收器；所述的柱体中填充有固体酸催化剂，夹套内循环流通冷媒或热媒，实现柱体内反应温度的控制，进料泵与原料容器和柱体入口连接，可将反应原料泵入柱体内并通过调节流速实现反应时间的控制，接收器与柱体出口连接，用于接收柱体流出的反应液。

在本发明的一个实施例中，上述方法包括：将大孔离子交换树脂Amberlyst-15或H-β沸石填充于连续反应装置的柱体中，催化剂的用量为投料底物质量的10倍，经过密封性检测以后，开始打料，通过进料泵由下而上往反应装置中泵入用溶剂溶解的氨基被保护的吡咯衍生物和用相同溶剂溶解的酸酐，二者的投料摩尔比为1:1.1，通过流经夹套的不同温度的水或热浴油调节反应温度，反应温度为65℃，通过调节泵的流速来控制反应液在连续反应装置中的反应时间，反应时间为1h，从柱体流出的反应液用接收器收集，打料完毕，HPLC检测接收器内体系，原料完全转化后，将接收瓶内溶液直接浓缩至干即得目标产物。

本发明还提供一种上述方法在化学合成中的应用。

本发明提供的芳杂环化合物的2-位酰基化方法是一种高效绿色环保的合成工艺，采用了非均相催化，产品分离容易，避免了难处理的AlCl₃等路易斯酸的使用，杜绝了对环境造成的危害；所述方法采用了连续化操作，反应条件较温和且反应时间较短，催化剂无需分离且可重复利用，反应收率可达到95％以上，反应选择性较好，2-位酰基化选择性可达96％以上，产物纯度可达到92％以上，操作简便，成本较低，在放大生产时优势明显，经济效益前景十分可观。

附图说明

图1所示为本发明实施例1使用的催化剂Amberlyst-15和Nafion树脂的结构单元；A-Amberlyst-15的结构单元，B-Nafion树脂的结构单元。

图2所示为本发明实施例1使用的催化剂Amberlyst-15和Nafion树脂的电子扫描电镜照片；A-Amberlyst-15的结构单元，B-Nafion树脂的结构单元。

图3所示为本发明实施例1使用的催化剂H-β沸石的晶体结构。

图4所示为本发明实施例1使用的固定床反应器的结构示意图；1-连续反应接收器，2-夹套出口，3-固定床反应器釜体(包括夹套)，4-进料泵，5-物料瓶，6-温度测量点，7-夹套入口。

图5所示为本发明实施例2-5的反应产物的核磁谱图；A-¹H核磁图谱，B-¹³C核磁图谱。

图6所示为本发明实施例6-9的反应产物的核磁谱图；A-¹H核磁图谱，B-¹³C核磁图谱。

具体实施方式

在本发明中，Ms为甲磺酰基Ts是对甲苯磺酰基Boc为叔丁氧羰基Cbz为苄氧羰基Alloc为烯丙氧羰基PMB为对甲氧基苄基Bn为苄基Tfa为三氟乙酰基Trt为三苯甲基Dmb为2,4-二甲氧基苄基

下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。

实施例1：催化剂的筛选

待筛选的催化剂如表1所示，该筛选通过批次反应获得，其具体操作如下：

室温下，将1-甲苯磺酰基-1H-吡咯(10mmol，1.0eq)加入到三口瓶中，加入适量DCM(50mL)溶解，然后缓慢加入乙酸酐(20mmol，2.0eq)，搅拌15min后，一次性加入固体酸(100wt％)。上述混合物在室温下搅拌，TLC监测，直至原料消耗完为止。

表1为筛选结果，由实验结果可知，固体酸与传统路易斯酸如AlCl₃相比，具有截然不同的区域选择性：用AlCl₃催化能高效地得到3-乙酰化产物，而固体酸催化，主要得到2-乙酰化产物。且在固体酸中，H-β沸石具有最好的2-位选择性，和最高的反应转化率。另外，Amberlyst-15和Nafion树脂也具有不错的催化效果。

表1N-Ts-吡咯的乙酰化催化剂筛选

a.HPLC外标收率；

b.括号内是经过硅胶色谱柱纯化的收率。

Amberlyst-15和Nafion树脂都是离子交换树脂，其物理性质如表2所示。Amberlyst-15是一种大孔网络状磺酸聚烯基离子交换树脂，具有20％的二乙烯基苯(结构单元见图1A)，其酸性主要通过由苯磺酰基的酸性决定，其开放结构如图2A所示，放大100倍显微结构。Nafion(全氟磺酸)离子交换树脂是四氟乙烯和全氟-2-(氟磺酰基乙氧基)-丙基乙烯基醚的共聚物(结构单元见图1B)。当氟磺酸水解以后，会生成强酸性端-CF₂CF₂SO₃H基团。该共聚物的典型的相对分子量可以大约1070左右。Nafion树脂在化学上(由于其骨架C-F键的稳定性)和热力学上都很稳定，在280℃以上还能保持稳定。Nafion树脂的不足之处是其表面积较小。其开放结构如图2B所示。

表2Amberlyst-15和Nafion树脂的物理性质

本发明所使用的另一种固体酸H-β沸石是一种含有水架状结构的大极性铝硅酸盐矿物，是一种高硅材料，硅含量达到93％。其结构是2到3种多晶型物的共生体，具有一条内部互相联通的12元环通道三维系统，其开放结构如图3所示。

实施例2：1-(1-甲苯磺酰基-1H-吡咯-2-基)乙酮的连续制备

将H-β沸石置于坩埚中，在马弗炉里于500-600℃下烘烤4小时，冷至室温后现用或密封保存。

将活化的H-β沸石(500wt％)置于如附图4所示的固定床反应器的釜体3中，经过密封性检测以后，开始打料，通过进料泵4同时分别泵入用二氯甲烷(10mL)溶解的N-Ts-吡咯(2.21g，10mmol，1.0eq)和用二氯甲烷(10mL)溶解的乙酸酐(1.12g，11mmol，1.1eq)，夹套内循环水温度65℃，打料速度1.0mL/min(通过调节进料泵4的流速来控制反应液在连续反应装置中的反应时间)。从釜体3流出的反应液用接收器1收集，1小时后打料完毕，HPLC检测接收瓶内体系，原料完全转化，2-乙酰化选择性96％，产物纯度>95％。将接收器1内溶液直接浓缩至干即得目标产物，收率>96％。

连续反应装置内的催化剂可以连续使用6-10次，因底物的活性而异。

实施例3：1-(1-甲苯磺酰基-1H-吡咯-2-基)乙酮的连续制备

将催化剂Amberlyst-15(500wt％)置于如附图4所示的固定床反应器的釜体3中，经过密封性检测以后，开始打料，通过进料泵4同时分别泵入用二氯甲烷(10mL)溶解的N-Ts-吡咯(2.21g，10mmol，1.0eq)和用二氯甲烷(10mL)溶解的乙酸酐(1.12g，11mmol，1.1eq)，夹套内循环水温度65℃，打料速度1.0mL/min。从釜体3流出的反应液用接收器1收集，1小时后打料完毕，HPLC检测接收瓶内体系，原料完全转化，2-乙酰化选择性97％，产物纯度93％。将接收瓶内溶液直接浓缩至干即得目标产物，收率95％。

实施例4：1-(1-甲苯磺酰基-1H-吡咯-2-基)乙酮的连续制备

将活化的H-β沸石(500wt％)置于如附图4所示的固定床反应器的釜体3中，经过密封性检测以后，开始打料，通过进料泵4将N-Ts-吡咯(2.21g，10mmol，1.0eq)和乙酸酐(1.12g，11mmol，1.1eq)的二氯甲烷(20mL)混合溶液按照设定的流速1mL/min泵入催化剂固定床，夹套内的循环热水温度为65℃。从釜体3流出的反应液用接收器1收集，1小时后打料完毕，HPLC检测接收瓶内体系，原料完全转化，2-乙酰化选择性96％，产物纯度>92％。将接收器1内溶液直接浓缩至干即得目标产物，收率>95％。

实施例5：1-(1-甲苯磺酰基-1H-吡咯-2-基)乙酮的连续制备

将Amberlyst-15(500wt％)置于如附图4所示的固定床反应器的釜体3中，经过密封性检测以后，开始打料，通过进料泵4将N-Ts-吡咯(2.21g，10mmol，1.0eq)和乙酸酐(1.12g，11mmol，1.1eq)的二氯甲烷(20mL)混合溶液按照设定的流速1mL/min泵入催化剂固定床，夹套内的循环热水温度为65℃。从釜体3流出的反应液用接收器1收集，1小时后打料完毕，HPLC检测接收瓶内体系，原料完全转化，产物纯度92％。将接收器1内溶液直接浓缩至干即得目标产物，收率95％，2-乙酰化选择性96％。

实施例2-5的产物：1-(1-甲苯磺酰基-1H-吡咯-2-基)乙酮的¹H和¹³C核磁图谱分别如图5A和B所示。

实施例6：1-(1-苄基-1H-吡咯-2-基)乙酮的连续制备

将活化的H-β沸石(500wt％)置于如附图4所示的固定床反应器的釜体3中，经过密封性检测以后，开始打料，通过进料泵4同时分别泵入用二氯甲烷溶解的N-Bn-吡咯(16g，100mmol，1.0eq)和用二氯甲烷(100mL)溶解的乙酸酐(11.2g，110mmol，1.1eq)，夹套内循环水温度65℃。从釜体3流出的反应液用接收器1收集，1小时后打料完毕，HPLC检测接收瓶内体系，原料完全转化，产物纯度93％，2-乙酰化选择性98％，。将接收器1内溶液直接浓缩至干即得目标产物，收率95％。

实施例7：1-(1-苄基-1H-吡咯-2-基)乙酮的连续制备

将催化剂Amberlyst-15(500wt％)置于如附图4所示的固定床反应器的釜体3中，经过密封性检测以后，开始打料，通过进料泵4同时分别泵入用二氯甲烷(50mL)溶解的N-Bn-吡咯(16g，100mmol，1.0eq)和用二氯甲烷(50mL)溶解的乙酸酐(11.2g，110mmol，1.1eq)，夹套内循环水温度65℃。从釜体3流出的反应液用接收器1收集，1小时后打料完毕，HPLC检测接收瓶内体系，原料完全转化，产物纯度93％，2-乙酰化选择性99％，。将接收器1内溶液直接浓缩至干即得目标产物，收率95％。

实施例8：1-(1-苄基-1H-吡咯-2-基)乙酮的连续制备

将活化的H-β沸石(500wt％)置于如附图4所示的固定床反应器的釜体3中，经过密封性检测以后，开始打料，通过进料泵4将N-Bn-吡咯(16g，100mmol，1.0eq)和乙酸酐(11.2g，110mmol，1.1eq)的二氯甲烷(100mL)混合溶液按照设定的流速1mL/min泵入催化剂固定床，夹套内的循环热水温度为65℃。从釜体3流出的反应液用接收器1收集，1小时后打料完毕，HPLC检测接收瓶内体系，原料完全转化，产物纯度92％，2-乙酰化选择性99％。将接收器1内溶液直接浓缩至干即得目标产物，收率>95％。

实施例9：1-(1-苄基-1H-吡咯-2-基)乙酮的连续制备

将Amberlyst-15(500wt％)置于如附图4所示的固定床反应器的釜体3中，经过密封性检测以后，开始打料，通过进料泵4将N-Bn-吡咯(16g，100mmol，1.0eq)和乙酸酐(11.2g，110mmol，1.1eq)的二氯甲烷(100mL)混合溶液按照设定的流速1mL/min泵入催化剂固定床，夹套内的循环热水温度为65℃。从釜体3流出的反应液用接收器1收集，1小时后打料完毕，HPLC检测接收瓶内体系，原料完全转化，产物纯度＞92％，2-乙酰化产品比例98％。将接收器1内溶液直接浓缩至干即得目标产物，收率>95％。

实施例6-9的产物：1-(1-苄基-1H-吡咯-2-基)乙酮的¹H和¹³C核磁图谱分别如图6A和B所示。

以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换等，均应包含在本发明的保护范围之内。