一种手性醇的合成以及拆分方法与流程

文档序号:11123849阅读:2495来源:国知局

本发明涉及一种手性醇的合成以及拆分方法,尤其涉及一种邻叔丁基环己醇的合成以及动力学拆分和动态动力学拆分方法。



背景技术:

邻叔丁基环己醇是一种具有光学活性中心的手性醇类化合物。目前以报道的邻叔丁基环己醇的合成方法,一种是以邻叔丁基苯酚为原料,在催化剂镍的作用下,将苯环加氢还原得邻叔丁基环己醇(Tert-butyl cyclohexanol and its preparation method,Faming Zhuanli Shenqing, 103570500, 12 Feb 2014;Method for synthesizing o-(tert-butyl)cyclohexyl acetate flavor,Faming Zhuanli Shenqing, 103193638, 10 Jul 2013);这种方法存在所需反应温度高以及加氢压力高的问题,操作存在较大的安全风险。

另一种方法是以邻叔丁基环己酮为原料,在一系列结构复杂的配合物的催化下将羰基进行还原,得邻叔丁基环己醇(Biocatalytic reduction of selected cyclohexanones,International Journal of ChemTech Research, 3(4), 1835-1839; 2011;Selective reduction of organic compounds with Al-trifluoromethanesulfonyldiisobutylalane. Comparison of its reactivity with Al-methanesulfonyldiisobutylalane,Bulletin of the Korean Chemical Society, 32(1), 219-224; 2011;Selective reduction of organic compounds with Al-methanesulfonyldiisobutylalane,Bulletin of the Korean Chemical Society, 31(4), 840-844; 2010);这种方法存在催化剂来源少价格昂贵的缺点。

而关于邻叔丁基环己醇的异构体的获取方式多为不对合成法(The temperature dependence of the diastereoselective reduction of 2-t-butylcyclohexanone with diisobutylaluminum-2,6-di-t-butyl-4-methylphenoxide,Tetrahedron, 50(23), 6819-24; 1994;Raney Ni-Al alloy-mediated reduction of alkylated phenols in water,Journal of Chemical Research, (1), 5-7; 2009);这种方法所得产物,其光学纯度很难达到99%以上。



技术实现要素:

为了进一步研究邻叔丁基环己醇的合成以及拆分,本发明以邻叔丁基环己酮为原料,经氢化试剂还原得邻叔丁基环己醇,再进行动力学或动态动力学拆分得(1S)-邻叔丁基环己醇以及(1R)-邻叔丁基环己醇。具体实现过程如下:

1)冰浴条件下,以醇为溶剂,按一定比例加入原料邻叔丁基环己酮、硼氢化钠,保持低温条件进行反应,得邻叔丁基环己醇;

2)在有机溶剂甲苯中,以步骤1)所得邻叔丁基环己醇为原料,按一定比例加入酰基供体、脂肪酶,在一定的温度下进行动力学拆分反应,得 (1R)-邻叔丁基环己醇的酰基化合物以及(1S)-邻叔丁基环己醇;过滤、浓缩、过柱得(1R)-邻叔丁基环己醇的酰基化合物以及(1S)-邻叔丁基环己醇纯品;

3)在有机溶剂甲苯中,以步骤1)所得邻叔丁基环己醇为原料,按一定比例加入酰基供体、脂肪酶、消旋催化剂,在一定的温度下进行动态动力学拆分反应,得 (1R)-邻叔丁基环己醇的酰基化合物,过柱纯化待用;

3)将步骤2)或步骤3)所得(1R)-邻叔丁基环己醇的酰基化合物加入到按一定比例配制的四氢呋喃与氢氧化锂的混合溶液中,室温搅拌过夜进行反应,检测检测反应进度,反应结束后,过柱纯化可得纯品(1R)-邻叔丁基环己醇,最终产品的光学纯度可以达99%以上;

以上操作所述步骤2)及步骤3)中所述的酰基供体为对氯苯酚乙酸酯,其加入量与原料邻叔丁基环己醇的当量比为1:1.0~1.5;步骤2)及步骤3)中所述的脂肪酶为荧光假单胞菌脂肪酶Lipase AK,其加入量为原料邻叔丁基环己醇质量的1%~10%;步骤3)中所述的消旋催化剂为固体超强酸SO42-_Fe2O3,其加入量为原料邻叔丁基环己醇质量的5%~20%。

本发明以邻叔丁基环己酮为原料经氢化还原、动态动力学拆分得邻叔丁基环己醇以及它的两种醇的异构体。本方法具备操作简单,产品收率高、光学纯度好等特点,在邻叔丁基环己醇的制备以及拆分研究中具有极大的指导和应用价值。

具体实施方式

实施例1

1)冰浴条件下,于单口烧瓶内加入200ml无水甲醇,15.4g邻叔丁基环己酮,搅拌待体系降至0℃后,加入11.3g硼氢化钠,投料完成后,用气球密封烧瓶,保持0℃条件反应4h,点板检测邻叔丁基环己酮反应完全,停止反应;稀用盐酸溶液焠灭硼氢化钠至不再有气泡冒出,蒸除甲醇后用100ml二氯甲烷萃取三次,合并二氯甲烷、干燥、浓缩后可得邻叔丁基环己醇15.19g,收率为97.4%。

2)在恒温摇床内,以200ml蓝盖瓶为反应容器,加入60ml甲苯、15.6g的邻叔丁基环己醇、9.0g对氯苯酚乙酸酯、1.0g荧光假单胞菌脂肪酶Lipase AK,投料完毕,升温至45℃进行反应,6小时后,检测邻叔丁基环己醇转化率达50%,体系中(1R)-邻叔丁基环己醇消失,转化为(1R)-邻叔丁基环己醇乙酰化合物;将反应后的溶液冷却、过滤、浓缩,得含有(1R)-邻叔丁基环己醇乙酰化合物以及(1S)-邻叔丁基环己醇混合物的粗品,过柱可得(1S)-邻叔丁基环己醇7.66g,S构型收率为49.1%,得(1R)-邻叔丁基环己醇乙酰化合物9.69g,收率为49.0%。

3)在恒温摇床内,以200ml蓝盖瓶为反应容器,加入60ml甲苯、15.6g的邻叔丁基环己醇、18.0g对氯苯酚乙酸酯、1.0g荧光假单胞菌脂肪酶Lipase AK、3g固体超强酸SO42-_Fe2O3,投料完毕,升温至45℃进行反应,12小时后,检测邻叔丁基环己醇消失,转化为(1R)-邻叔丁基环己醇乙酰化合物;将反应后的溶液冷却、过滤、浓缩、过柱可得(1R)-邻叔丁基环己醇乙酰化合物19.09g,收率为96.4%。

4)取步骤2)或步骤3中所得(1R)-邻叔丁基环己醇乙酰化合物9g加入到150ml四氢呋喃中,并加入氢氧化锂9g,室温搅拌进行反应24小时,点板检测(1R)-邻叔丁基环己醇乙酰化合物点消失时停止反应;加入150ml水后,将反应液进行浓缩,蒸去四氢呋喃,再用二氯甲烷对剩余溶液进行萃取、分液、干燥、浓缩得含有(1R)-邻叔丁基环己醇的粗品。

5)将步骤4)所得含有(1R)-邻叔丁基环己醇的粗品用体积比为10:1的石油醚与乙酸乙酯的混合溶液进行硅胶柱层析。最终可得(1R)-邻叔丁基环己醇6.91g,此步收率97.4%,经检测,最终产品(1R)-邻叔丁基环己醇的ee值为99.6%。

实施例2

1)冰浴条件下,于单口烧瓶内加入1000ml无水甲醇,154g邻叔丁基环己酮,搅拌待体系降至0℃后,加入120g硼氢化钠,投料完成后,用气球密封烧瓶,保持0℃条件反应4h,点板检测邻叔丁基环己酮反应完全,停止反应;稀用盐酸溶液焠灭硼氢化钠至不再有气泡冒出,蒸除甲醇后用400ml二氯甲烷萃取三次,合并二氯甲烷、干燥、浓缩后可得邻叔丁基环己醇153.66g,收率为98.5%。

2)在恒温摇床内,以1000ml蓝盖瓶为反应容器,加入600ml甲苯、78g的邻叔丁基环己醇、90g对氯苯酚乙酸酯、6g荧光假单胞菌脂肪酶Lipase AK,投料完毕,升温至45℃进行反应,8小时后,检测邻叔丁基环己醇转化率达50%,体系中(1R)-邻叔丁基环己醇消失,转化为(1R)-邻叔丁基环己醇乙酰化合物;将反应后的溶液冷却、过滤、浓缩,得含有(1R)-邻叔丁基环己醇乙酰化合物以及(1S)-邻叔丁基环己醇混合物的粗品,过柱可得(1S)-邻叔丁基环己醇38.38g,S构型收率为49.2%,得(1R)-邻叔丁基环己醇乙酰化合物48.86g,收率为49.3%。

3)在恒温摇床内,以1000ml蓝盖瓶为反应容器,加入600ml甲苯、78g的邻叔丁基环己醇、180g对氯苯酚乙酸酯、6g荧光假单胞菌脂肪酶Lipase AK、15g固体超强酸SO42-_Fe2O3,投料完毕,升温至45℃进行反应,12小时后,检测邻叔丁基环己醇消失,转化为(1R)-邻叔丁基环己醇乙酰化合物;将反应后的溶液冷却、过滤、浓缩、过柱可得(1R)-邻叔丁基环己醇乙酰化合物96.23g,收率为97.2%。

4)取步骤2)或步骤3中所得(1R)-邻叔丁基环己醇乙酰化合物40g加入到300ml四氢呋喃中,并加入氢氧化锂40g,室温搅拌进行反应24小时,点板检测(1R)-邻叔丁基环己醇乙酰化合物点消失时停止反应;加入400ml水后,将反应液进行浓缩,蒸去四氢呋喃,再用二氯甲烷对剩余溶液进行萃取、分液、干燥、浓缩得含有(1R)-邻叔丁基环己醇的粗品。

5)将步骤4)所得含有(1R)-邻叔丁基环己醇的粗品用体积比为10:1的石油醚与乙酸乙酯的混合溶液进行硅胶柱层析。最终可得(1R)-邻叔丁基环己醇30.76g,此步收率97.6%,经检测,最终产品(1R)-邻叔丁基环己醇的ee值为99.4%。

当前第1页1 2 3 
网友询问留言 已有0条留言
  • 还没有人留言评论。精彩留言会获得点赞!
1