一种呋喃并异喹啉衍生物的制备方法与流程

文档序号:11124180

本发明涉及一种呋喃并异喹啉衍生物的制备方法,其中呋喃并异喹啉骨架存在于大量的天然产物、生物碱和药物活性分子中,可用于药物的合成、药物中间体的制备等。



背景技术:

呋喃并异喹啉衍生物是一类重要的杂环化合物,其结构单元存在于很多天然产物内,由于其具有显著的生物活性和药理活性,因此呋喃并异喹啉类化合物的合成方法也成为一个研究热点。而且在众多生物医药应用上,呋喃并异喹啉衍生物已经有了长期的发展和应用历史[Priyabrata Roy,Binay K.Ghorai.Tetrahedron Lett.,2011,52(2),251-253]。例如,井上佳久等人报道了一种新型的呋喃并异喹啉衍生物,它们具有磷酸二酯酶IV-抑制作用,并且可用作炎性疾病、特应性皮炎、过敏性鼻炎、哮喘、慢性阻塞性肺疾病、慢性类风湿性关节炎、自身免疫性疾病、抑郁症、阿尔茨海默痴呆、记忆紊乱、骨质疏松、糖尿病和动脉粥样硬化等的预防和/或治疗药[呋喃并异喹啉衍生物及其用途的制作方法,CN03822319.8]。Kensuke Okuda等人采用3T3-L1前脂肪细胞对高脂血症做了试管筛选试验,研究了呋喃并异喹啉衍生物对脂蛋白脂肪酶上信使RNA表达的影响[Kensuke Okuda,Masahiko Yoshida,Takashi Hirota,Kenji Sasaki.J.Heterocycl.Chem.,2013,50(S1),E9-E11]。

呋喃并异喹啉及其衍生物的传统合成方法主要是通过合适的炔烃与Fischer卡宾复合物在一锅中反应,形成三个C-C键和一个C-O键[Nat.Prod.Rep.,2013,30,941-969]。上述反应需要使用金属催化剂,不符合绿色化学发展的要求。本发明的合成方法主要分成两个步骤:第一步通过原料丙烯酰胺自由基加成环化,得到含有1,3-二酮异喹啉骨架的醇类化合物;第二步再通过氢化铝锂还原得到目标产物呋喃并异喹啉衍生物。本发明不涉及到使用重金属催化剂,符合绿色化学的要求。同时本发明丰富了呋喃并异喹啉衍生物的多样性,从而可以帮助我们更加有效地寻找到新型的生物活性分子,应用到生物医药等行业中。



技术实现要素:

本发明的发明目的在于提供一种呋喃并异喹啉衍生物的制备方法。

为了达到上述的发明目的,本发明采用的技术方案是:一种呋喃并异喹啉衍生物的制备,包括以下步骤:原料丙烯酰胺和醇类化合物在过氧化物氧化下,于溶剂中在一定的温度下经加成环化得到中间产物,再将中间产物用LiAlH4进行还原,最终得到目标产物呋喃并异喹啉衍生物。

本发明涉及一种呋喃并异喹啉衍生物,其结构式如下式(I)所示:其中R1代表连接在苯环上的一个或一个以上的取代基,选自氢、甲基、甲氧基、叔丁基或卤素中的一种,R2为C1~C4烷基中的一种;

其特征在于没有使用金属催化剂;

其特征在于反应的溶剂是异丙醇;

其特征在于一定温度为70~80℃;

本发明具有的有益效果为:本发明首创合成了具有化学式(I)骨架的呋喃并异喹啉衍生物的合成方法。本发明首次以N-甲基-N-异丁酰基苯甲酰胺为原料,在氧化剂的条件下,与异丙醇反应得到中间产物,再经还原得到目标产物。通过文献调研,目前还未有合成该目标产物的方法。该方法反应条件温和,操作简便,并且本发明得到的中间产物具有异喹啉骨架,是重要的精细化工中间体,其还可以作为合成其它目标产物的底物。

具体实施方式

下面结合具体实施例对本发明作进一步说明。

实施例一:一种呋喃并异喹啉衍生物的制备,其合成路线是:

实施例一:一种呋喃并异喹啉衍生物的制备方法,按如下步骤进行:

(1)室温下,将N-甲基-N-异丁酰基对甲苯甲酰胺(0.2170g,1.0mmol)加入到6mL异丙醇中,于室温搅拌下加入叔丁基过氧化氢(500μL,3.0mmol)。混合溶液于70至80℃的油浴锅中反应12h。

(2)反应结束后,加水淬灭。乙酸乙酯萃取两次,饱和食盐水洗涤一次,无水硫酸钠干燥。减压旋干除去乙酸乙酯,经柱层析得到白色固体为中间产物(0.1900g,69%)。M.P.=154-156℃.1H NMR(400MHz,CDCl3):8.17-8.11(m,1H),7.26-7.22(m,2H),3.35(s,3H),2.76(d,J=14.5Hz,1H),2.44(s,3H),2.25(d,J=14.5Hz,1H),1.57(s,3H),1.11(s,3H),0.58(s,3H);13C NMR(100MHz,CDCl3):177.5,164.3,144.0,143.6,129.0,128.3,126.5,122.2,70.6,54.1,45.0,32.7,32.3,29.2,27.1,21.8;IR(cm-1):3486,2968,2932,1704,1658,1615,1455,1432,1365,1320,1293,1147,1096,1057,932,838,778,701.

(3)将得到的中间产物(0.1375g,0.5mmol)加入到干燥处理过的四氢呋喃中,再分批加入氢化铝锂(0.0285g,0.75mmol)进行还原,反应12h后,加稀盐酸淬灭反应,二氯甲烷萃取两次,饱和食盐水洗涤一次,无水硫酸钠干燥。减压旋干除去二氯甲烷,经柱层析得到固体产物,即为目标产物。M.P.=148-150℃.1H NMR(400MHz,CDCl3):8.06(d,J=7.9Hz,1H),7.16-7.11(m,2H),4.92(s,1H),3.22(s,3H),2.54(d,J=13.0Hz,1H),2.40(s,3H),2.07(d,J=13.0Hz,1H),1.39(s,3H),1.33(s,3H),0.88(s,3H);13C NMR(100MHz,CDCl3):163.7,143.7,142.6,128.6,127.7,125.9,123.9,96.0,78.2,52.2,44.9,34.2,30.3,29.0,27.0,21.8;IR(cm-1):2962,2925,1647,1611,1459,1367,1336,1281,1174,1116,1073,1014,841,806,708.

实施例二:一种呋喃并异喹啉衍生物的制备,其合成路线是:

实施例二:一种呋喃并异喹啉衍生物的制备方法,按如下步骤进行:

(1)室温下,将N-甲基-N-异丁酰基对氟苯甲酰胺(0.2210g,1.0mmol)加入到6mL异丙醇中,于室温搅拌下加入叔丁基过氧化氢(500μL,3.0mmol)。混合溶液于70至80℃的油浴锅中反应12h。

(2)反应结束后,加水淬灭。乙酸乙酯萃取两次,饱和食盐水洗涤一次,无水硫酸钠干燥。减压旋干除去乙酸乙酯,经柱层析得到白色固体为中间产物(0.1090g,39%)。M.P.=154-156℃.1H NMR(400MHz,CDCl3):8.33-8.25(m,1H),7.16-7.10(m,2H),3.36(s,3H),2.79(d,J=14.6Hz,1H),2.19(d,J=14.6Hz,1H),1.58(s,3H),1.14(s,3H),0.61(s,3H);13C NMR(100MHz,CDCl3):176.9,167.2,164.7,163.4,146.9,132.0,121.2,115.2,113.0,70.5,54.2,45.4,32.9,32.2,29.4,27.2;IR(cm-1):3511,2969,1708,1660,1615,1595,1458,1437,1412,1362,1319,1177,1091,1056,777,696.

(3)将得到的中间产物(0.1395g,0.5mmol)加入到干燥处理过的四氢呋喃中,再分批加入氢化铝锂(0.0285g,0.75mmol)进行还原,反应12h后,加稀盐酸淬灭反应,二氯甲烷萃取两次,饱和食盐水洗涤一次,无水硫酸钠干燥。减压旋干除去二氯甲烷,经柱层析得到固体产物,即为目标产物。M.P.=108-110℃.1H NMR(400MHz,CDCl3):8.26-8.13(m,1H),7.05-6.99(m,2H),4.93(s,1H),3.23(s,3H),2.49(d,J=13.2Hz,1H),2.09(d,J=13.2Hz,1H),1.40(s,3H),1.34(s,3H),0.90(s,3H);13C NMR(100MHz,CDCl3):166.6,164.1,162.7,146.8,131.6,122.9,114.3,112.3,95.8,78.2,52.3,45.2,45.1,34.3,30.2,29.0,26.7;IR(cm-1):2976,2933,1661,1607,1470,1340,1282,1184,1020,781,702.

实施例三:一种呋喃并异喹啉衍生物的制备,其合成路线是:

实施例三:一种呋喃并异喹啉衍生物的制备方法,按如下步骤进行:

(1)室温下,将N-甲基-N-异丁酰基对氯苯甲酰胺(0.2370g,1.0mmol)加入到6mL异丙醇中,于室温搅拌下加入叔丁基过氧化氢(500μL,3.0mmol)。混合溶液于70至80℃的油浴锅中反应12h。

(2)反应结束后,加水淬灭。乙酸乙酯萃取两次,饱和食盐水洗涤一次,无水硫酸钠干燥。减压旋干除去乙酸乙酯,经柱层析得到白色固体为中间产物(0.1357g,46%).M.P.=173-175℃。1H NMR(400MHz,CDCl3):8.22-8.18(m,1H),7.45-7.39(m,2H),3.35(s,3H),2.78(d,J=14.6Hz,1H),2.21(d,J=14.6Hz,1H),1.58(s,3H),1.14(s,3H),0.60(s,3H);13C NMR(101MHz,CDCl3):176.7,163.5,145.5,139.8,130.5,127.8,126.4,123.2,70.5,54.1,45.2,33.0,32.1,29.5,27.3;IR(cm-1):3502,2971,1709,1660,1598,1458,1431,1359,1319,1144,1094,1058,776,694.

(3)将得到的中间产物(0.1475g,0.5mmol)加入到干燥处理过的四氢呋喃中,再分批加入氢化铝锂(0.0285g,0.75mmol)进行还原,反应12h后,加稀盐酸淬灭反应,二氯甲烷萃取两次,饱和食盐水洗涤一次,无水硫酸钠干燥。减压旋干除去二氯甲烷,经柱层析得到固体产物,即为目标产物。M.P.=116-118℃.1H NMR(400MHz,CDCl3):8.18-8.09(m,1H),7.34-7.29(m,2H),4.92(s,1H),3.22(d,J=1.5Hz,3H),2.51(d,J=13.2Hz,1H),2.09(d,J=13.2Hz,1H),1.40(d,J=1.6Hz,7H),1.34(d,J=1.2Hz,3H),0.90(d,J=1.4Hz,3H);13C NMR(100MHz,CDCl3):162.7,145.7,138.5,130.4,127.3,125.7,125.0,95.7,78.3,52.2,45.1,34.3,30.1,29.1,26.8;IR(cm-1):2972,2933,1665,1595,1466,1407,1368,1333,1293,1074,1027,878,643,7 81,706.

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