本发明涉及一种哌啶羧酸酰胺药物中间体N-(2，6-二甲基苯)-4-吡啶甲酰胺的合成方法。
背景技术：
哌啶羧酸酰胺药物能够阻断神经细胞膜上的电压门控性Na+通道，使传导阻滞，产生局麻作用。局麻药的作用具有频率和电压依赖性。药自作用部位吸收后，进入血液循环的量和速度决定血药浓度。影响因素有：药物剂量；给药部位；局麻药的性能；血管收缩剂。局麻药吸收入血后，首先分布到脑、肺、肝、肾等高灌流器官，然后以较慢速度分布到肌、肠、皮肤等血液灌流较差的部位。局麻药进入血液循环后，其代谢产物的水溶性更高，并从尿中排出，酯类局麻药主要由假性胆碱酯酶水解失活，如有先天性假性胆碱酯酶质量的异常，或因肝硬化、严重贫血、恶病质和晚期妊娠等引起量的减少者，酯类局麻药的用量都应减少。酰胺类药物的转化降解规律尚不完全清楚，主要在肝细胞内质网代谢转化，故肝功能不全的病人用量应酌减。N-(2，6-二甲基苯)-4-吡啶甲酰胺作为哌啶羧酸酰胺药物中间体，其合成方法优劣对于提高药物合成产品质量，减少副产物含量具有重要经济意义。
技术实现要素：
本发明的目的在于提供一种哌啶羧酸酰胺药物中间体N-(2，6-二甲基苯)-4-吡啶甲酰胺的合成方法，包括如下步骤：
(i)在安装有搅拌器、温度计的反应容器中，加入吡啶-4-甲酰胺(2)1.1mol,硝基甲烷600—620ml,控制搅拌速度130—160rpm,分批次加入溴化亚铜0.4—0.42mol,升高溶液温度至100--105℃，反应2—3h,过滤，将滤液重新加入反应容器，滴加2,6-二甲苯胺(3)1.1—1.3mol,加完后维持搅拌速度5—6h,降低溶液温度至15--18℃，析出固体，过滤，固体用乙酸乙酯洗涤，得N-(2，6-二甲基苯)-4-吡啶甲酰胺溴酸盐，将该溴酸盐溶于1100ml硝酸钾溶液，分子筛脱色，加入亚硫酸钠溶液调节pH为9—10,降低溶液温度至3--5℃，析出固体，过滤，固体经过盐溶液洗涤，脱水剂脱水，在氯苯中重结晶，得N-(2，6-二甲基苯)-4-吡啶甲酰胺(1)。
其中，步骤(i)所述的乙酸乙酯质量分数为80—85％，步骤(i)所述的硝酸钾溶液质量分数为15—20％，步骤(i)所述的亚硫酸钠溶液的质量分数为45—60％，步骤(i)所述的盐溶液为硫酸钾、溴化钠中的任意一种，步骤(i)所述的脱水剂为无水硫酸钙、无水碳酸钾中的任意一种，步骤(i)所述的氯苯质量分数为90—95％。
整个反应过程可用如下反应式表示：
本发明优点在于：减少了反应的中间环节，降低了反应温度及反应时间，提高了反应收率。
具体实施方式
下面结合具体实施实例对本发明作进一步说明：
一种哌啶羧酸酰胺药物中间体N-(2，6-二甲基苯)-4-吡啶甲酰胺的合成方法
实例1：
在安装有搅拌器、温度计的反应容器中，加入吡啶-4-甲酰胺1.1mol,硝基甲烷600ml,控制搅拌速度130rpm,分批次加入溴化亚铜0.4mol,升高溶液温度至100℃，反应2h,过滤，将滤液重新加入反应容器，滴加2,6-二甲苯胺1.1mol,加完后维持搅拌速度5h,降低溶液温度至15℃，析出固体，过滤，固体用质量分数为80％乙酸乙酯洗涤，得N-(2，6-二甲基苯)-4-吡啶甲酰胺溴酸盐，将该溴酸盐溶于1100ml质量分数为15％硝酸钾溶液，分子筛脱色，加入质量分数为45％亚硫酸钠溶液调节pH为9,降低溶液温度至3℃，析出固体，过滤，固体经过硫酸钾溶液洗涤，无水硫酸钙脱水，在质量分数为90％氯苯中重结晶，得N-(2，6-二甲基苯)-4-吡啶甲酰胺206.34g,收率83％。
实例2：
在安装有搅拌器、温度计的反应容器中，加入吡啶-4-甲酰胺(2)1.1mol,硝基甲烷610ml,控制搅拌速度150rpm,分批次加入溴化亚铜0.41mol,升高溶液温度至102℃，反应2h,过滤，将滤液重新加入反应容器，滴加2,6-二甲苯胺(3)1.2mol,加完后维持搅拌速度5h,降低溶液温度至16℃，析出固体，过滤，固体用质量分数为82％乙酸乙酯洗涤，得N-(2，6-二甲基苯)-4-吡啶甲酰胺溴酸盐，将该溴酸盐溶于1100ml质量分数为17％硝酸钾溶液，分子筛脱色，加入质量分数为50％亚硫酸钠溶液调节pH为9,降低溶液温度至4℃，析出固体，过滤，固体经过溴化钠溶液洗涤，无水碳酸钾脱水，在质量分数为92％氯苯中重结晶，得N-(2，6-二甲基苯)-4-吡啶甲酰胺213.80g,收率86％。
实例3：
在安装有搅拌器、温度计的反应容器中，加入吡啶-4-甲酰胺(2)1.1mol,硝基甲烷620ml,控制搅拌速度160rpm,分批次加入溴化亚铜0.42mol,升高溶液温度至105℃，反应3h,过滤，将滤液重新加入反应容器，滴加2,6-二甲苯胺(3)1.3mol,加完后维持搅拌速度6h,降低溶液温度至18℃，析出固体，过滤，固体用质量分数为85％乙酸乙酯洗涤，得N-(2，6-二甲基苯)-4-吡啶甲酰胺溴酸盐，将该溴酸盐溶于1100ml质量分数为20％硝酸钾溶液，分子筛脱色，加入质量分数为60％亚硫酸钠溶液调节pH为10,降低溶液温度至5℃，析出固体，过滤，固体经过硫酸钾溶液洗涤，无水硫酸钙脱水，在质量分数为95％氯苯中重结晶，得N-(2，6-二甲基苯)-4-吡啶甲酰胺226.23g,收率91％。