一种萘普生药物中间体6‑甲氧基‑2‑丙酰基萘的合成方法与流程

文档序号:11123884

本发明涉及一种萘普生药物中间体6-甲氧基-2-丙酰基萘的合成方法。



背景技术:

萘普生与布洛芬相似,抑制前列腺素合成,抑制人体淋巴细胞的内切酶、聚合酶与连接酶,从而减少DNA的和成而发挥抗炎作用。本药的半衰期长(13~14小时),排泄慢,尤其适于晨僵严重的病人。与丙磺舒合用,可延长其半衰期与血药浓度。与布洛芬相同,可引起胃部烧灼感及胃肠道出血,致溃疡病的发生率为18%,诱发哮喘,大疱性光过敏,视神经炎、视力模糊、视力减退,水肿,溶血性贫血。减量或停药后副作用即可减轻或消失。溃疡病、肝肾功能不全、孕妇、乳母和婴儿慎用。奈普生缓释剂优奈普兰钠、适洛特、普来定、帕诺丁等。6-甲氧基-2-丙酰基萘作为萘普生药物中间体,其合成方法优劣对于提高药物合成产品质量,减少副产物含量具有重要经济意义。



技术实现要素:

本发明的目的在于提供一种萘普生药物中间体6-甲氧基-2-丙酰基萘的合成方法,包括如下步骤:

(i)在安装有搅拌器、回流冷凝器、温度计、滴液漏斗的反应容器中,加入三乙胺300—310ml,氯化亚锡0.61—0.65mol,控制搅拌速度160—190rpm,降低溶液温度至3--5℃,缓慢加入β-萘甲醚(2)0.5—0.65mol,滴加丙酰胺(3)0.47mol,滴加时间控制在50—80min,保持溶液温度反应8—9h,升高溶液温度至17--19℃,静置20—22h,将反应物倒入1.8L亚硫酸氢钠溶液中,控制溶液温度在2--5℃,水蒸气蒸馏,直到三乙胺完全蒸出为止,控制搅拌速度110—130rpm,让溶液自然冷却,油状物固化,抽滤,盐溶液洗涤,脱水剂脱水,在环己烷溶液中重结晶,得黄色固体6-甲氧基-2-丙酰基萘(1);其中,步骤(i)所述的亚硫酸氢钠溶液的质量分数为20—25%,步骤(i)所述的盐溶液为硝酸钾、硫酸钠中的任意一种,步骤(i)所述的脱水剂为无水硫酸钙、氧化钙中的任意一种,步骤(i)所述的环己烷溶液的质量分数为90—95%。

整个反应过程可用如下反应式表示:

本发明优点在于:减少了反应的中间环节,降低了反应温度及反应时间,提高了反应收率。

具体实施方式

下面结合具体实施实例对本发明作进一步说明:

一种萘普生药物中间体6-甲氧基-2-丙酰基萘的合成方法

实例1:

在安装有搅拌器、回流冷凝器、温度计、滴液漏斗的反应容器中,加入三乙胺300ml,氯化亚锡0.61mol,控制搅拌速度160rpm,降低溶液温度至3℃,缓慢加入β-萘甲醚(2)0.5mol,滴加丙酰胺(3)0.47mol,滴加时间控制在50min,保持溶液温度反应8h,升高溶液温度至17℃,静置20h,将反应物倒入1.8L质量分数为20%亚硫酸氢钠溶液中,控制溶液温度在2℃,水蒸气蒸馏,直到三乙胺完全蒸出为止,控制搅拌速度110rpm,让溶液自然冷却,油状物固化,抽滤,硝酸钾溶液洗涤,无水硫酸钙脱水,在质量分数为90%环己烷溶液中重结晶,得黄色固体6-甲氧基-2-丙酰基萘78.45g,收率78%。

实例2:

在安装有搅拌器、回流冷凝器、温度计、滴液漏斗的反应容器中,加入三乙胺305ml,氯化亚锡0.63mol,控制搅拌速度180rpm,降低溶液温度至4℃,缓慢加入β-萘甲醚(2)0.61mol,滴加丙酰胺(3)0.47mol,滴加时间控制在70min,保持溶液温度反应8h,升高溶液温度至18℃,静置21h,将反应物倒入1.8L质量分数为23%亚硫酸氢钠溶液中,控制溶液温度在3℃,水蒸气蒸馏,直到三乙胺完全蒸出为止,控制搅拌速度120rpm,让溶液自然冷却,油状物固化,抽滤,硫酸钠溶液洗涤,氧化钙脱水,在质量分数为91%环己烷溶液中重结晶,得黄色固体6-甲氧基-2-丙酰基萘82.48g,收率82%。

实例3:

在安装有搅拌器、回流冷凝器、温度计、滴液漏斗的反应容器中,加入三乙胺310ml,氯化亚锡0.65mol,控制搅拌速度190rpm,降低溶液温度至5℃,缓慢加入β-萘甲醚(2)0.65mol,滴加丙酰胺(3)0.47mol,滴加时间控制在80min,保持溶液温度反应9h,升高溶液温度至19℃,静置22h,将反应物倒入1.8L质量分数为25%亚硫酸氢钠溶液中,控制溶液温度在5℃,水蒸气蒸馏,直到三乙胺完全蒸出为止,控制搅拌速度130rpm,让溶液自然冷却,油状物固化,抽滤,硝酸钾溶液洗涤,无水硫酸钙脱水,在质量分数为92%环己烷溶液中重结晶,得黄色固体6-甲氧基-2-丙酰基萘85.49g,收率85%。

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