本发明涉及一种柳氨酚药物中间体N-对羟基苯基水杨酰胺的合成方法。
背景技术：
柳氨酚药物能抑制中枢神经和下丘脑中前列腺素的合成，具有解热外镇痛作用；能增强大脑皮质的兴奋过程，振奋精神，与解热镇痛药伍用，能加强其解热镇痛作用；通过直接刺激α-肾上腺能受体而起作用，很少引起中枢神经兴奋，但具有选择性收缩上呼吸道毛细血管，消除鼻咽部粘膜充血，减轻鼻塞症状的作用；可对抗组胺引起的微血管扩张和毛细血管通透性增加，减轻流泪，打喷嚏、流涕等过敏症状；促进碳水化合物的代谢，维持心脏，神经和消化系统的正常功能。N-对羟基苯基水杨酰胺作为柳氨酚药物中间体，其合成方法优劣对于提高药物合成产品质量，减少副产物含量具有重要经济意义。
技术实现要素：
本发明的目的在于提供一种柳氨酚药物中间体N-对羟基苯基水杨酰胺的合成方法，包括如下步骤：
(i)在反应容器中加入对氨基苯酚(3)0.07mol,2-羟基-苯甲酰胺(2)0.074—0.076mol,乙酸乙酯70—80ml,控制搅拌速度在110—150rpm,缓慢加入氯化亚锡0.031mol,溶液颜色变深，加完后缓慢升温至160--170℃，反应5—6h,减压蒸馏，蒸出部分乙酸乙酯，降低溶液温度至35--38℃，将反应物倒入500ml亚硫酸氢钠溶液中，静置分层，水层加分子筛脱色，过滤，滤液加入草酸溶液，调节pH至3—4，析出固体，在乙二胺溶液中重结晶，得白色固体N-对羟基苯基水杨酰胺(1)；其中，步骤(i)所述的减压蒸馏所处压力为1.9—2.1kPa,步骤(i)所述的亚硫酸氢钠溶液的质量分数为20—25％，步骤(i)所述的草酸溶液的质量分数为30—35％，步骤(i)所述的乙二胺溶液的质量分数为85—90％。
整个反应过程可用如下反应式表示：
本发明优点在于：减少了反应的中间环节，降低了反应温度及反应时间，提高了反应收率。
具体实施方式
下面结合具体实施实例对本发明作进一步说明：
一种柳氨酚药物中间体N-对羟基苯基水杨酰胺的合成方法
实例1：
在反应容器中加入对氨基苯酚0.07mol,2-羟基-苯甲酰胺0.074mol,乙酸乙酯70ml,控制搅拌速度在110rpm,缓慢加入氯化亚锡0.031mol,溶液颜色变深，加完后缓慢升温至160℃，反应5h,1.9kPa减压蒸馏，蒸出部分乙酸乙酯，降低溶液温度至35℃，将反应物倒入500ml质量分数为20％亚硫酸氢钠溶液中，静置分层，水层加分子筛脱色，过滤，滤液加入质量分数为30％草酸溶液，调节pH至3，析出固体，在质量分数为85％乙二胺溶液中重结晶，得白色固体N-对羟基苯基水杨酰胺12.18g,收率76％。
实例2：
在反应容器中加入对氨基苯酚0.07mol,2-羟基-苯甲酰胺0.075mol,乙酸乙酯75ml,控制搅拌速度在140rpm,缓慢加入氯化亚锡0.031mol,溶液颜色变深，加完后缓慢升温至165℃，反应5h,2.0kPa减压蒸馏，蒸出部分乙酸乙酯，降低溶液温度至36℃，将反应物倒入500ml质量分数为23％亚硫酸氢钠溶液中，静置分层，水层加分子筛脱色，过滤，滤液加入质量分数为32％草酸溶液，调节pH至3，析出固体，在质量分数为87％乙二胺溶液中重结晶，得白色固体N-对羟基苯基水杨酰胺12.66g,收率79％。
实例3：
在反应容器中加入对氨基苯酚0.07mol,2-羟基-苯甲酰胺0.076mol,乙酸乙酯80ml,控制搅拌速度在150rpm,缓慢加入氯化亚锡0.031mol,溶液颜色变深，加完后缓慢升温至170℃，反应6h,2.1kPa减压蒸馏，蒸出部分乙酸乙酯，降低溶液温度至38℃，将反应物倒入500ml质量分数为23％亚硫酸氢钠溶液中，静置分层，水层加分子筛脱色，过滤，滤液加入质量分数为33％草酸溶液，调节pH至4，析出固体，在质量分数为87％乙二胺溶液中重结晶，得白色固体N-对羟基苯基水杨酰胺13.47g,收率84％。