一种吲哚洛尔药物中间体(一)‑4‑(2‑羟基‑3‑异丙氨基丙氧)吲哚的合成方法与流程

文档序号:11124028阅读:871来源:国知局

本发明涉及一种吲哚洛尔药物中间体(一)-4-(2-羟基-3-异丙氨基丙氧)吲哚的合成方法。



背景技术:

吲哚洛尔药物用于治疗多种原因所致的心律失常,如房性及室性早搏(效果较好)、窦性及室上性心动过速、心房颤动等,但室性心动过速宜慎用。锑剂中毒引起的心律失常,当其他药物无效时,可试用本品。此外,也可用于心绞痛、高血压、嗜铬细胞瘤(手术前准备)等。治心绞痛时,常与硝酸酯类合用。可提高疗效,并互相抵消其不良反应。对高血压有一定疗效,不易引起体位性低血压为其特点。在β肾上腺素受体拮抗药。其拮抗心肌β受体,减慢心率,抑制心脏收缩力与房室传导,循环血流量减少,心肌氧耗量降低。它可抑制肾素释放,使血浆肾素的浓度下降。(一)-4-(2-羟基-3-异丙氨基丙氧)吲哚作为吲哚洛尔药物中间体,其合成方法优劣对于提高药物合成产品质量,减少副产物含量具有重要经济意义。



技术实现要素:

本发明的目的在于提供一种吲哚洛尔药物中间体(一)-4-(2-羟基-3-异丙氨基丙氧)吲哚的合成方法,包括如下步骤:

(i)在安装有搅拌器、温度计的反应容器中,加入4-羟基吲哚(2)0.17mol,加入亚硫酸钠0.18mol,氯化钠溶液230—260ml,控制搅拌速度110—130rpm,滴加(一)环氧胺丙烷(4)0.176—0.179mol,加完后继续搅拌16—18h,用环己烷提取,合并提取液,五氧化二磷脱水,蒸出溶剂,剩余物加入乙腈230—260ml,异丙胺90—130ml,升高溶液温度至90--95℃,反应26—29h,浓缩蒸干,用三氯乙烯提取6—8次,合并三氯乙烯层,加入亚硫酸氢钠溶液调节溶液pH为9—10,用甲苯提取溶液,脱水剂脱水,减压浓缩,剩余物加入氯苯,升高溶液温度至40--45℃,浓缩滤液,析出晶体,在氯苯中重结晶7—9次,得(一)-4-(2-羟基-3-异丙氨基丙氧)吲哚(1)。

其中,步骤(i)所述的,氯化钠溶液的质量分数为10—15%,步骤(i)所述的环己烷的质量分数为75—80%,步骤(i)所述的乙腈的质量分数为55—60%,步骤(i)所述的三氯乙烯的质量分数为70—75%,步骤(i)所述的亚硫酸氢钠溶液的质量分数为35—40%,步骤(i)所述的甲苯的质量分数为95—98%,步骤(i)所述的脱水剂为活性氧化铝、无水碳酸钾中的任意一种,步骤(i)所述的氯苯的质量分数为85—90%。

整个反应过程可用如下反应式表示:

本发明优点在于:减少了反应的中间环节,降低了反应温度及反应时间,提高了反应收率。

具体实施方式

下面结合具体实施实例对本发明作进一步说明:

一种吲哚洛尔药物中间体(一)-4-(2-羟基-3-异丙氨基丙氧)吲哚的合成方法

实例1:

在安装有搅拌器、温度计的反应容器中,加入4-羟基吲哚(2)0.17mol,加入亚硫酸钠0.18mol,质量分数为10%氯化钠溶液230ml,控制搅拌速度110rpm,滴加(一)环氧胺丙烷(4)0.176mol,加完后继续搅拌16h,用质量分数为75%环己烷提取,合并提取液,五氧化二磷脱水,蒸出溶剂,剩余物加入质量分数为55%乙腈230ml,异丙胺90ml,升高溶液温度至90℃,反应26h,浓缩蒸干,用质量分数为70%三氯乙烯提取6次,合并三氯乙烯层,加入质量分数为35%亚硫酸氢钠溶液调节溶液pH为9,用质量分数为95%甲苯提取溶液,活性氧化铝脱水,减压浓缩,剩余物加入质量分数为85%氯苯,升高溶液温度至40℃,浓缩滤液,析出晶体,在氯苯中重结晶7次,得(一)-4-(2-羟基-3-异丙氨基丙氧)吲哚30.36g,收率72%。

实例2:

在安装有搅拌器、温度计的反应容器中,加入4-羟基吲哚(2)0.17mol,加入亚硫酸钠0.18mol,质量分数为15%氯化钠溶液250ml,控制搅拌速度120rpm,滴加(一)环氧胺丙烷(4)0.178mol,加完后继续搅拌17h,用质量分数为78%环己烷提取,合并提取液,五氧化二磷脱水,蒸出溶剂,剩余物加入质量分数为57%乙腈250ml,异丙胺110ml,升高溶液温度至92℃,反应279h,浓缩蒸干,用质量分数为72%三氯乙烯提取7次,合并三氯乙烯层,加入质量分数为38%亚硫酸氢钠溶液调节溶液pH为9,用质量分数为96%甲苯提取溶液,无水碳酸钾脱水,减压浓缩,剩余物加入质量分数为87%氯苯,升高溶液温度至40--45℃,浓缩滤液,析出晶体,在氯苯中重结晶7—9次,得(一)-4-(2-羟基-3-异丙氨基丙氧)吲哚32.04g,收率76%。

实例3:

在安装有搅拌器、温度计的反应容器中,加入4-羟基吲哚(2)0.17mol,加入亚硫酸钠0.18mol,质量分数为15%氯化钠溶液260ml,控制搅拌速度130rpm,滴加(一)环氧胺丙烷(4)0.179mol,加完后继续搅拌18h,用质量分数为80%环己烷提取,合并提取液,五氧化二磷脱水,蒸出溶剂,剩余物加入质量分数为60%乙腈260ml,异丙胺130ml,升高溶液温度至95℃,反应29h,浓缩蒸干,用质量分数为75%三氯乙烯提取8次,合并三氯乙烯层,加入质量分数为40%亚硫酸氢钠溶液调节溶液pH为10,用质量分数为98%甲苯提取溶液,活性氧化铝脱水,减压浓缩,剩余物加入质量分数为90%氯苯,升高溶液温度至45℃,浓缩滤液,析出晶体,在氯苯中重结晶9次,得(一)-4-(2-羟基-3-异丙氨基丙氧)吲哚34.15g,收率81%。

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