本发明涉及一种非那西丁药物中间体对硝基苯乙醚的合成方法。
背景技术：
非那西丁药物解热作用强于镇痛作用。药效强度与阿斯匹林相当，作用徐缓而持久，毒性较低。本品及其代谢产物扑热息痛均有解热作用。因为用酶抑制剂使非那西丁不能转化为扑热息痛时，仍可表现出明显的解热作用。故给线品后出现的解热作用不仅仅由其活性产物扑热息痛所产生。非那西丁的轻度镇痛作用，一般能维持3-4小时；与水杨酸类合用的协同作用，使镇痛效果增强。临床上主要用于小动物的解热镇痛。本品也是APC片剂的组分之一。内服易吸收，服后20-30分钟始现药效。持续5-6小时，吸收后非那西丁大部分在肝脏迅速去乙基生成对乙酰氨基酚(扑热息痛)而呈现解热、镇痛作用。其后主要以结合形式从尿中排除；小部分经去乙酰基生成对氨苯乙醚，后者使血红蛋白变为高铁血红蛋白，因而表现为非那西丁的发绀毒性反应。对硝基苯乙醚作为非那西丁药物中间体，其合成方法优劣对于提高药物合成产品质量，减少副产物含量具有重要经济意义。
技术实现要素：
本发明的目的在于提供一种非那西丁药物中间体对硝基苯乙醚的合成方法，包括如下步骤：
(i)在反应容器中加入乙醇1200ml,对硝基苯胺(2)1.83mol,氯化亚铜0.61mol,控制搅拌速度130—160rpm,升高溶液温度至60--65℃，加入亚硫酸钠0.56mol,升高溶液温度至80--85℃，保持回流状态80—120min,分批次加入亚硫酸氢钾0.31—0.33mol,继续反应18—21h,过滤，滤饼用硝基甲烷洗涤，合并滤液和洗涤液，蒸馏回收硝基甲烷，剩余物用氯化钾溶液洗涤5—7次，冷却后固化，抽滤，盐溶液洗涤，脱水剂脱水，丙睛洗涤，在乙酸乙酯中重结晶，得晶体对硝基苯乙醚(1)；其中，步骤(i)所述的亚硫酸氢钾质量分数为30—35％，步骤(i)所述的硝基甲烷质量分数为65—70％，步骤(i)所述的氯化钾溶液质量分数为15—20％，步骤(i)所述的盐溶液为硝酸钾、硫酸钠中的任意一种，步骤(i)所述的脱水剂为无水碳酸钾、无水硫酸钙中的任意一种，步骤(i)所述的丙睛质量分数为75—80％，步骤(i)所述的乙酸乙酯质量分数为90—95％。
整个反应过程可用如下反应式表示：
本发明优点在于：减少了反应的中间环节，降低了反应温度及反应时间，提高了反应收率。
具体实施方式
下面结合具体实施实例对本发明作进一步说明：
一种非那西丁药物中间体对硝基苯乙醚的合成方法
实例1：
在反应容器中加入乙醇1200ml,对硝基苯胺1.83mol,氯化亚铜0.61mol,控制搅拌速度130rpm,升高溶液温度至60℃，加入亚硫酸钠0.56mol,升高溶液温度至80℃，保持回流状态80min,分批次加入质量分数为30％亚硫酸氢钾0.31mol,继续反应18h,过滤，滤饼用质量分数为65％硝基甲烷洗涤，合并滤液和洗涤液，蒸馏回收硝基甲烷，剩余物用质量分数为15％氯化钾溶液洗涤5次，冷却后固化，抽滤，硝酸钾溶液洗涤，无水碳酸钾脱水，质量分数为75％丙睛洗涤，在质量分数为90％乙酸乙酯中重结晶，得晶体对硝基苯乙醚262.82g,收率86％。
实例2：
在反应容器中加入乙醇1200ml,对硝基苯胺1.83mol,氯化亚铜0.61mol,控制搅拌速度14rpm,升高溶液温度至62℃，加入亚硫酸钠0.56mol,升高溶液温度至82℃，保持回流状态90min,分批次加入质量分数为32％亚硫酸氢钾0.32mol,继续反应19h,过滤，滤饼用质量分数为67％硝基甲烷洗涤，合并滤液和洗涤液，蒸馏回收硝基甲烷，剩余物用质量分数为17％氯化钾溶液洗涤6次，冷却后固化，抽滤，硫酸钠溶液洗涤，无水硫酸钙脱水，质量分数为77％丙睛洗涤，在质量分数为92％乙酸乙酯中重结晶，得晶体对硝基苯乙醚271.99g,收率89％。
实例3：
在反应容器中加入乙醇1200ml,对硝基苯胺1.83mol,氯化亚铜0.61mol,控制搅拌速度160rpm,升高溶液温度至65℃，加入亚硫酸钠0.56mol,升高溶液温度至85℃，保持回流状态120min,分批次加入质量分数为35％亚硫酸氢钾0.33mol,继续反应21h,过滤，滤饼用质量分数为70％硝基甲烷洗涤，合并滤液和洗涤液，蒸馏回收硝基甲烷，剩余物用质量分数为20％氯化钾溶液洗涤7次，冷却后固化，抽滤，硝酸钾溶液洗涤，无水碳酸钾脱水，质量分数为80％丙睛洗涤，在质量分数为95％乙酸乙酯中重结晶，得晶体对硝基苯乙醚281.16g,收率92％。