一种喷托维林药物中间体1‑苯基环戊烷甲酸的合成方法与流程

文档序号:11123904

本发明涉及一种喷托维林药物中间体1-苯基环戊烷甲酸的合成方法。



背景技术:

喷托维林为中枢镇咳药。常用其枸橼酸盐,为白色或类白色的结晶性或颗粒性粉末;无臭,味苦。选择性地直接作用于咳嗽中枢,阻断咳嗽反射,并对痉挛的支气管平滑肌有松弛作用。镇咳强度为可待因的1/3,适用于干咳无痰的患者。本药毒性低,不良反应少见。具有中枢及外周性镇咳作用,其镇咳作用强度约为可待因的1/3。除对延髓的呼吸中枢有直接的抑制作用外,还有轻度的阿托品样作用。可使痉挛的支气管平滑肌松弛,减低气道阻力。喷托维林为氨基酯类衍生物,对咳嗽中枢有直接抑制作用,其镇咳作用为可待因的1/3,兼有对呼吸道黏膜的局部麻醉作用,又有微弱的阿托品样作用。大剂量可使痉挛的支气管松弛,降低呼吸道阻力,因此也有一些末梢镇咳作用。口服吸收,在20~30min内起效,每次给药作用于持续4~6h。喷托维林吸收后部分由呼吸道排出。1-苯基环戊烷甲酸作为喷托维林药物中间体,其合成方法优劣对于提高药物合成产品质量,减少副产物含量具有重要经济意义。



技术实现要素:

本发明的目的在于提供一种喷托维林药物中间体1-苯基环戊烷甲酸的合成方法,包括如下步骤:

(i)在安装有搅拌器、温度计、回流冷凝器、滴液漏斗的反应容器中,加入亚硫酸氢钠溶液230ml,氯化亚锡0.15mol,控制搅拌速度130—160rpm,升高溶液温度至50--55℃,缓慢加入苯乙醛(2)0.63mol,1,4-二氨基丁烷(4)0.71—0.73mol,滴加时间控制在2—3h,升高溶液温度至60--65℃,继续搅拌反应8—9h,加入溴化钾溶液230ml,降低溶液温度至10--15℃,析出油状液体,为中间产物(3);用丙睛洗涤中间产物(3)7—9次,将油状物加入到300ml环己烷溶液,加入溴化钾溶液130ml,氯化亚铜0.23mol,亚硫酸钾0.26mol,升高溶液温度至150--160℃,回流7—8h,加入2L氯化钠溶液,分子筛脱色,趁热过滤,滤液加入草酸调节溶液pH为1—2,析出白色固体,抽滤,盐溶液洗涤,甲苯洗涤,脱水剂脱水,在硝基甲烷中重结晶,得晶体1-苯基环戊烷甲酸(1)。

其中,步骤(i)所述的亚硫酸氢钠溶液质量分数为35—40%,步骤(i)所述的溴化钾溶液质量分数为15—20%,步骤(i)所述的丙睛质量分数为60—65%,步骤(i)所述的环己烷质量分数为40—45%,步骤(i)所述的氯化钠溶液质量分数为10—15%,步骤(i)所述的草酸质量分数为30—35%,步骤(i)所述的盐溶液为硫酸钠、溴化钾中的任意一种,步骤(i)所述的甲苯质量分数为70—75%,步骤(i)所述的脱水剂为活性氧化铝、无水碳酸钾中的任意一种。

整个反应过程可用如下反应式表示:

本发明优点在于:减少了反应的中间环节,降低了反应温度及反应时间,提高了反应收率。

具体实施方式

下面结合具体实施实例对本发明作进一步说明:

一种喷托维林药物中间体1-苯基环戊烷甲酸的合成方法

实例1:

在安装有搅拌器、温度计、回流冷凝器、滴液漏斗的反应容器中,加入质量分数为35%亚硫酸氢钠溶液230ml,氯化亚锡0.15mol,控制搅拌速度130rpm,升高溶液温度至50℃,缓慢加入苯乙醛(2)0.63mol,1,4-二氨基丁烷(4)0.71mol,滴加时间控制在2h,升高溶液温度至60℃,继续搅拌反应8h,加入质量分数为15%溴化钾溶液230ml,降低溶液温度至10℃,析出油状液体,为中间产物(3);用质量分数为60%丙睛洗涤中间产物(3)7次,将油状物加入到300ml质量分数为40%环己烷溶液,加入溴化钾溶液130ml,氯化亚铜0.23mol,亚硫酸钾0.26mol,升高溶液温度至150℃,回流7h,加入2L质量分数为10%氯化钠溶液,分子筛脱色,趁热过滤,滤液加入质量分数为30%草酸调节溶液pH为1,析出白色固体,抽滤,硫酸钠溶液洗涤,质量分数为70%甲苯洗涤,活性氧化铝脱水,在硝基甲烷中重结晶,得晶体1-苯基环戊烷甲酸98.15g,收率82%。

实例2:

在安装有搅拌器、温度计、回流冷凝器、滴液漏斗的反应容器中,加入质量分数为37%亚硫酸氢钠溶液230ml,氯化亚锡0.15mol,控制搅拌速度150rpm,升高溶液温度至52℃,缓慢加入苯乙醛(2)0.63mol,1,4-二氨基丁烷(4)0.72mol,滴加时间控制在2h,升高溶液温度至62℃,继续搅拌反应8h,加入质量分数为17%溴化钾溶液230ml,降低溶液温度至12℃,析出油状液体,为中间产物(3);用质量分数为62%丙睛洗涤中间产物(3)8次,将油状物加入到300ml质量分数为42%环己烷溶液,加入溴化钾溶液130ml,氯化亚铜0.23mol,亚硫酸钾0.26mol,升高溶液温度至155℃,回流7h,加入2L质量分数为12%氯化钠溶液,分子筛脱色,趁热过滤,滤液加入质量分数为32%草酸调节溶液pH为1,析出白色固体,抽滤,溴化钾溶液洗涤,质量分数为72%甲苯洗涤,无水碳酸钾脱水,在硝基甲烷中重结晶,得晶体1-苯基环戊烷甲酸104.14g,收率87%。

实例3:

在安装有搅拌器、温度计、回流冷凝器、滴液漏斗的反应容器中,加入质量分数为40%亚硫酸氢钠溶液230ml,氯化亚锡0.15mol,控制搅拌速度160rpm,升高溶液温度至55℃,缓慢加入苯乙醛(2)0.63mol,1,4-二氨基丁烷(4)0.73mol,滴加时间控制在3h,升高溶液温度至65℃,继续搅拌反应9h,加入质量分数为20%溴化钾溶液230ml,降低溶液温度至15℃,析出油状液体,为中间产物(3);用质量分数为65%丙睛洗涤中间产物(3)9次,将油状物加入到300ml质量分数为45%环己烷溶液,加入溴化钾溶液130ml,氯化亚铜0.23mol,亚硫酸钾0.26mol,升高溶液温度至160℃,回流8h,加入2L质量分数为15%氯化钠溶液,分子筛脱色,趁热过滤,滤液加入质量分数为35%草酸调节溶液pH为2,析出白色固体,抽滤,硫酸钠溶液洗涤,质量分数为75%甲苯洗涤,活性氧化铝脱水,在硝基甲烷中重结晶,得晶体1-苯基环戊烷甲酸108.93g,收率91%。

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