本发明涉及一种甲氧卡那霉素药物中间体γ-氨基-α-羟基丁酸的合成方法。
背景技术：
甲氧卡那霉素药物作为一种蛋白质生物合成抑制剂，通过与30S核糖体结合从而致使mRNA密码误读。若细菌中产生一种破坏卡那霉素的酶，则可变为抗性株。卡那霉素抗性的质粒经常被作为选择基因或标记基因用于分子克隆中。口服用于治疗敏感菌所致的肠道感染及用作肠道手术前准备，并有减少肠道细菌产生氨的作用，对肝硬化消化道出血病人的肝昏迷有一定防止作用。肌注用于敏感菌所致的系统感染，如肺炎、败血症、尿路感染等。肌注后本品迅速被吸收，局部冲洗或局部应用后亦有一定量的药物可从身体表面吸收。主要分布于细胞外液，正常婴儿脑脊液中浓度可达同时期血药浓度的10～20％，当脑膜有炎症时，可达同期血药浓度的50％。5～15％的药量经过重新分布到各种组织，可在肾脏皮质细胞中积蓄，穿过胎盘。滑膜液为血药浓度的50％以上，支气管分泌物、胆汁及房水中浓度低。胸水内药物积聚慢，但可逐渐达到与血药浓度相近。分布容积为0.26L/kg。肌内注射后血药浓度于1～2小时达峰值，胆汁中浓度在肌注后约6小时达峰值。肾小球滤过作用将药物代谢掉，硫酸卡那霉素是一种氨基糖苷类抗生素。本品对多数肠杆菌科细菌如大肠埃希菌、克雷伯菌属、肠杆菌属、变形杆菌属、志贺菌属、沙门菌属、枸橼酸杆菌属、普罗菲登菌属、耶尔森菌属等均有良好抗菌作用；流感嗜血杆菌、布鲁菌属、脑膜炎奈瑟菌、等对本品也大多敏感。卡那霉素对葡萄球菌属(甲氧西林敏感株)和结核分枝杆菌亦有一定作用，对铜绿假单胞菌无效。其他革兰阳性细菌如溶血性链球菌、肺炎链球菌、肠球菌属和厌氧菌等对本品多数耐药。近年来耐药菌株显著增多，由于某些细菌产生氨基糖苷类钝化酶，使之失去抗菌活性。卡那霉素与链霉素、新霉素有完全交叉耐药，与其他氨基糖苷类可有部分交叉耐药。肌内注射本品后迅速吸收，于1～2小时达血药峰浓度。一次肌内注射0.5g后平均血药峰浓度(Cmax)为20mg/L。血消除半衰期(T1/2a)为2～4小时，血清蛋白结合率低。肾功能减退者T1/2a可显著延长。卡那霉素在体内可分布到各种组织，在肾脏皮质细胞中积蓄，胸水、腹水中浓度较高，可穿过胎盘进入胎儿体内。胆汁与粪便中的浓度则较低。本品很少进入脑脊液中。本品在体内不代谢，主要经肾小球滤过后由尿排出，给药后24小时内尿中排出80％～90％。血液透析和腹膜透析可清除相当药量。γ-氨基-α-羟基丁酸作为甲氧卡那霉素药物中间体，其合成方法优劣对于提高药物合成产品质量，减少副产物含量具有重要经济意义。
技术实现要素：
本发明的目的在于提供一种甲氧卡那霉素药物中间体γ-氨基-α-羟基丁酸的合成方法，包括如下步骤：(i)在反应容器中加入硝酸钠溶液21L,亚硫酸氢钾溶液1.6mol,控制搅拌速度130—170rpm,降低溶液温度至3--5℃，加入氯化亚铜9.6mol,分批次加入α-羟基戊酰胺酸(2)12.6mol,邻甲基苯胺(3)7.5—7.9mol,反应3—5h,然后升温至60--65℃，继续反应5—6h,降低溶液温度至10--15℃，加入草酸溶液调节pH为2—3，降低溶液温度至5--8℃，析出晶体，过滤，乙腈洗涤，乙酸乙酯洗涤，脱水剂脱水，在硝基甲烷中重结晶，得晶体γ-氨基-α-羟基丁酸(1)；其中，步骤(i)所述的硝酸钠溶液质量分数为20—25％，步骤(i)所述的亚硫酸氢钾溶液质量分数为30—35％，步骤(i)所述的草酸质量分数为45—50％，步骤(i)所述的乙腈质量分数为65—70％，步骤(i)所述的乙酸乙酯质量分数为70—75％，步骤(i)所述的脱水剂为固体氢氧化钠、五氧化二磷中的任意一种，步骤(i)所述的硝基甲烷质量分数为90—95％。
整个反应过程可用如下反应式表示：
本发明优点在于：减少了反应的中间环节，降低了反应温度及反应时间，提高了反应收率。
具体实施方式
下面结合具体实施实例对本发明作进一步说明：
一种甲氧卡那霉素药物中间体γ-氨基-α-羟基丁酸的合成方法
实例1：
在反应容器中加入质量分数为20％硝酸钠溶液21L,质量分数为30％亚硫酸氢钾溶液1.6mol,控制搅拌速度130rpm,降低溶液温度至3℃，加入氯化亚铜9.6mol,分批次加入α-羟基戊酰胺酸(2)12.6mol,邻甲基苯胺(3)7.5mol,反应3h,然后升温至60℃，继续反应5h,降低溶液温度至10℃，加入质量分数为45％草酸溶液调节pH为2，降低溶液温度至5℃，析出晶体，过滤，质量分数为65％乙腈洗涤，质量分数为70％乙酸乙酯洗涤，固体氢氧化钠脱水，在质量分数为90％硝基甲烷中重结晶，得晶体γ-氨基-α-羟基丁酸1004.60g,收率67％。
实例2：
在反应容器中加入质量分数为22％硝酸钠溶液21L,质量分数为33％亚硫酸氢钾溶液1.6mol,控制搅拌速度150rpm,降低溶液温度至4℃，加入氯化亚铜9.6mol,分批次加入α-羟基戊酰胺酸(2)12.6mol,邻甲基苯胺(3)7.8mol,反应4h,然后升温至62℃，继续反应5h,降低溶液温度至12℃，加入质量分数为47％草酸溶液调节pH为2，降低溶液温度至7℃，析出晶体，过滤，质量分数为67％乙腈洗涤，质量分数为72％乙酸乙酯洗涤，五氧化二磷脱水，在质量分数为92％硝基甲烷中重结晶，得晶体γ-氨基-α-羟基丁酸1079.57g,收率72％。
实例3：
在反应容器中加入质量分数为25％硝酸钠溶液21L,质量分数为35％亚硫酸氢钾溶液1.6mol,控制搅拌速度170rpm,降低溶液温度至5℃，加入氯化亚铜9.6mol,分批次加入α-羟基戊酰胺酸(2)12.6mol,邻甲基苯胺(3)7.9mol,反应5h,然后升温至65℃，继续反应6h,降低溶液温度至15℃，加入质量分数为50％草酸溶液调节pH为3，降低溶液温度至8℃，析出晶体，过滤，质量分数为70％乙腈洗涤，质量分数为75％乙酸乙酯洗涤，固体氢氧化钠脱水，在质量分数为95％硝基甲烷中重结晶，得晶体γ-氨基-α-羟基丁酸1169.53g,收率78％。