本发明涉及一种胆固醇吸收抑制剂的合成方法，具体涉及到依替米贝及其中间体，即(3R,4S)-1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3(S)-羟丙基]-4-(4-羟苯基)-2-氮杂环丁酮及其中间体的一种新合成方法。
背景技术：
依替米贝
(Ezetimibe)，化学名为(3R,4S)-1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3(S)-羟丙基]-4-(4-羟苯基)-2-氮杂环丁酮，其结构式如下：
依替米贝是由Merck公司和Schering-Plough公司联合开发的新型降胆固醇药物，于2002年10月获得美国FDA批准，同年11月在德国上市。依替米贝是第一个选择性胆固醇吸收抑制剂，它通过抑制外援性胆固醇在小肠的吸收来降低血浆中低密度脂蛋白-胆固醇和总胆固醇的浓度，而不影响对其它营养成分的吸收。临床上单独使用时可降低低迷度脂蛋白胆固醇(LDL-C)，总胆固醇也明显降低，升高高密度脂蛋白(HDL-C)；与他汀类药物合用可减少他汀类药物高剂量的使用频率，药效是单用单用他汀类药物降胆固醇作用的8倍。
美国专利US57671115采用的方法是通过(4-苄氧基-苯亚甲基)-(4-氟苯基)-胺和4-氯甲酰基丁酸甲酯反应，产物水解后再转化成酰氯，在四三苯基膦钯催化下与对氟苯基氯化锌反应，然后手性还原再催化氢化得到依替米贝，这种方法中氮杂环酮的合成没有手性选择性，中间体化合物要通过柱层析手性分离，从而增加了成本，不适合工业化大生产。
世界专利WO2000/34240首先通过手性还原得到(S)-3-羟基化合物，然后在羰基邻位接支链(E)-N-(4-氟苯基)-4-羟基苯亚甲胺，最后再成环去保护得到依替米贝。该方法在手性还原羰基时，由于手性基团离羰基较远，还原后得到的活性手性碳含量低，手性还原试剂用量大，并且接支链反应收率低，造成该路线成本高。
世界专利WO2007/072088提供了一种用乙二醇保护苯环旁的羰基的方法，由于乙二醇活性较弱，所以反应比较困难，而且在脱保护时进行的水解反应会引发许多副反应。
世界专利WO20061157080通过staudinger反应合成β-内酰胺环，在其后的步骤中要用到昂贵的四三苯基膦钯催化剂，还要进行无水无氧的格式反应，反应条件苛刻，成本昂贵，不适合工业化生产。
世界专利WO2005/049592先把苯环旁边的羰基还原成羟基，然后用氯硅烷类试剂来保护羟基，由于该羟基活性较弱，不能很好的与氯硅烷类试剂反应，保护效果较差。
上述依替米贝的合成方法中均存在的问题是合成路线比较长、收率比较低、有的反应路线将50％以上的中间体浪费了，或者使用的手性还原试剂用量大，价格昂贵，成本高，所有这些技术给工业化生产带来很大的不便。
基于上述考虑，本发明采用2,2-二取代-1,3-丙二醇作为羰基保护剂，反应收率高(≥89％)，脱保护快捷迅速，对收率影响甚微。
技术实现要素：
本发明目的是提供依替米贝的新合成路线，该反应方法可以经济方便的实现工业化合成依替米贝。
一种用于合成依替米贝的中间体，其特征在于其为化合物III。
其中，R1、R2独立地为氢或C1-C4低级烷基。
化合物II与取代1,3-丙二醇在脱水剂、酸性催化剂存在下于惰性溶剂中反应生成化合物III
所述化合物II与2,2-二取代-1,3-丙二醇摩尔当量比为1:1～5所述的取代1,3-丙二醇的结构式为化合物VIIII，且其中R1、R2独立地为氢或C1-C4低级烷基
。其中作为一种优化方式为R1、R2为甲基。
所述脱水剂为分子筛、无水硫酸镁、无水硫酸钠、五氧化二磷、氯化钙、硅胶、氧化钙、硝酸镁、三氯化铝、三氯化磷、五氯化磷、三氯氧磷或三氟乙酸酐。
所述酸性催化剂为无机酸或有机酸。无机酸为硫酸、氯化氢、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、磷酸或多聚磷酸，有机酸为C1-C4羧酸、甲磺酸或对甲苯磺酸。
所述惰性溶剂为C2-C12的醚、C2-C12的腈或C6-C12的芳烃。
另一种用于合成依替米贝的中间体，其特征在于其为化合物V
其中，R1、R2独立地为氢或C1-C4低级烷基。
化合物III与化合物IV在惰性气体的保护、惰性有机溶剂、钛化合物做催化剂的条件下反应生成V化合物。
钛化合物催化剂为异氧丙基三氯化钛。所述异氧丙基三氯化钛是有四氯化钛与四异丙醇钛混合而得到的。
一种新的依替米贝的合成方法，按如下步骤实现：
(1)氟苯与戊二酸酐反应生成5-(4-氟苯基)-5-氧代戊酸I；
(2)在无水溶剂中，加入5-(4-氟苯基)-5-氧代戊酸I，再分别加入氯化剂、催化剂，在-25℃到25℃的环境下缩合反应生成化合物II；
(3)化合物II与取代1,3-丙二醇在脱水剂、酸性催化剂存在下于惰性溶剂中反应生成生成化合物III
(4)化合物III与N-(4-氟苯基)-4-苄氧基苯亚甲胺IV在惰性气体的保护、惰性有机溶剂以及钛化合物做催化剂的条件下反应生成化合物V
(5)化合物IV在N,O-双三甲硅基乙酰胺进行环合反应生成式V的化合物；
(6)化合物V与甲酸在二氯甲烷中回流反应脱保护生成化合物VI；
(7)化合物VI与硼烷类手性还原剂反应生成化合物VII；
(8)化合物VII在钯碳催化剂存在下进行加氢反应生成依替米贝VIII
所述步骤(2)中5-(4-氟苯基)-5-氧代戊酸I与4(S)-4-苯基恶唑烷酮摩尔当量比为1:1～3，5-(4-氟苯基)-5-氧代戊酸I与氯化剂的摩尔当量比为1:1.5-2.5；所述的无水溶剂为THF或CH2Cl2；氯化剂为特戊酰氯；所述催化剂为4,4-二甲胺基吡啶)或4(S)-4-苯基恶唑烷酮。
所述步骤(3)中化合物II与取代1,3-丙二醇摩尔当量比为1:1～5，其中所述的R1，R2分别为C1-C5，其中最优化方式为R1和R2都为甲基；所述的脱水剂为分子筛、无水硫酸镁、无水硫酸钠、五氧化二磷、氯化钙、硅胶、氧化钙、硝酸镁、三氯化铝、三氯化磷、五氯化磷、三氯氧磷或三氟乙酸酐；所述酸性催化剂为无机酸或有机酸，其中无机酸为硫酸、氯化氢、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、磷酸或多聚磷酸；所述的有机酸为C1-C4羧酸、甲磺酸或对甲苯磺酸；所述惰性溶剂为C2-C12的醚、C2-C12的腈或C6-C12的芳烃；反应时间为3-6小时；
步骤(4)中反应化合物III与N-(4-氟苯基)-4-苄氧基苯亚甲胺在惰性气体的保护、惰性有机溶剂以及钛化合物做催化剂的条件下反应生成化合物IV；其中所述的钛化合物催化剂为异氧丙基三氯化钛。
步骤(5)中反应温度为-5℃。
所述步骤(7)中的硼烷类手性还原剂为R-CBS或硼烷二甲基硫醚。
所述步骤(8)中钯碳催化剂为10％钯碳，氢源为甲酸胺。
本发明依替米贝合成路线如下：
本发明步骤(1)5-(4-氟苯基)-5-氧代戊酸(化合物I)的合成中，溶剂为二硫化碳、二氯甲烷或氟苯中之任意一种，首选氟苯，催化剂从AlCl3、ZnCl2、TiCl4等路易斯酸中选择，首选AlCl3，反应温度选为回流温度。
本发明步骤(2)化合物II的合成中，在一种无水惰性溶剂，比如在THF或CH2Cl2中，用1.5～2.5份的氯化剂，比如特戊酰氯中，同时加入液体碱(比如三乙胺)，反应温度在-20℃～20℃之间，反应1～2h后加入4(S)-4-苯基恶唑烷酮，同时加入合适的催化剂4,4-二甲胺基吡啶，搅拌反应4～8小时，温度控制在0～25℃，产品可以通过结晶分离。
本发明步骤(3)化合物III的合成中，将化合物II溶于苯或甲苯中，加入2,2-二甲基-1,3-丙二醇、2,2-二乙基-1,3-丙二醇、2,2-二丙基-1,3-丙二醇，首选2,2-二甲基-1,3-丙二醇，再加入浓硫酸为催化剂，五氧化二磷为脱水剂。回流反应5小时，用二氯甲烷提取，浓缩。
本发明步骤(4)化合物IV的合成
将4-羟基苯甲醛溶于丙酮、DMF、乙醇等溶剂之任意一种，缓慢滴入溴化苄或氯化苄，再加入1.5当量的碳酸钾，加热回流8小时以上。反应液冷却至40℃时过滤。在滤液中缓慢加入对氟苯胺，反应不久即有大量白色沉淀产生。反应温度控制在30℃～50℃之间，反应时间1～2小时。反应完毕后冷却析晶，过滤，洗涤后烘干滤饼，即得N-(4-氟苯基)-4-苄氧基苯亚甲胺(化合物IV)。
本发明步骤(5)化合物V的合成
将化合物III、IV溶于无水CH2Cl2，并冷却至-5℃，缓慢加入等当量的二异丙基胺或三乙胺，再加入等当量的四异丙氧基钛和四氯化钛的混合溶液，维持-5℃保温3小时，反应结束后冰浴冷却下将反应倾入PH＝2酒石酸溶液，搅拌0.5小时自然升至室温。分出有机层，用水洗涤后以硫酸镁干燥。
本发明步骤(6)化合物VI的合成中，将化合物V溶于二氯甲烷、甲苯等溶剂，加入双三甲硅基乙酰胺(BSA)，回流反应24小时，然后加入四丁基氟化铵(TBAF)，再继续回流24小时，反应结束后放冷析出固体，固体以石油醚重结晶，得白色固体，即为化合物VI。
本发明步骤(7)化合物VII的合成中，将化合物VI溶于二氯甲烷中，加入1-1.5当量的甲酸回流反应12小时，反应结束后将反应液倾入到冰水中，有机层二氯甲烷层用无水硫酸钠干燥，浓缩，浓缩物用乙酸乙酯/石油醚混合溶剂重结晶即得化合物VII。
本发明步骤(8)化合物VIII的合成，将化合物VII溶于苯或四氢呋喃中，加入R-CBS甲苯溶液，然后滴加硼烷二甲硫醚的二氯甲烷溶液，15℃保温反应12h后，反应结束后冷却下依次加入过氧化氢、硫酸水溶液，最后反应液用二氯甲烷提取，无水硫酸钠干燥，浓缩，浓缩物用乙酸乙酯/石油醚混合溶剂重结晶得化合物VIII。
本发明步骤(9)依替米贝的合成中，将化合物VIII溶于乙酸中，加入适量10％钯碳催化剂和甲酸胺，回流反应5h，过滤除去催化剂，蒸去溶剂即得依替米贝成品。
作为本发明的发明点来说，进一步描述：
1、合成依替米贝的中间体-化合物III的合成方法为：化合物II与2,2-二取代-1,3-丙二醇在脱水剂、酸性催化剂存在下于惰性溶剂中反应生成
化合物II与2,2-二取代-1,3-丙二醇摩尔当量比为1:1～5。
本发明化合物III合成方法中所述脱水剂为分子筛、无水硫酸镁、无水硫酸钠、五氧化二磷、氯化钙、硅胶、氧化钙、硝酸镁、三氯化铝、三氯化磷、五氯化磷、三氯氧磷或三氟乙酸酐。
本发明化合物III合成方法中所述酸性催化剂为无机酸或有机酸。无机酸为硫酸、氯化氢、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、磷酸或多聚磷酸，有机酸为C1-C4羧酸、甲磺酸或对甲苯磺酸。
本发明化合物III合成方法中所述惰性溶剂为C2-C12的醚、C2-C12的腈或C6-C12的芳烃。
本发明化合物III合成方法中的反应时间为3-6小时。
2、另外一个本发明点为：依替米贝的中间体-化合物V的合成方法为：化合物III与N-(4-氟苯基)-4-苄氧基苯亚甲胺IV在惰性气体的保护、惰性有机溶剂、钛化合物做催化剂的条件反应生成V化合物。
所述钛化合物催化剂为异氧丙基三氯化钛。所述异氧丙基三氯化钛是有四氯化钛与四异丙醇钛混合而得到的。
有益效果：
1、本发明采用取代丙二醇保护化合物II的羰基得到的化合物III在空间上属于六元环结构，空间张力不大，结构稳定，在弱酸弱碱性条件下稳定，所以化合物III在后续反应中化学性质稳定，反应收率高。
2、本发明首次采用化合物III与N-(4-氟苯基)-4-苄氧基苯亚甲胺IV反应获得化合物V，由于III空间结构稳定，在异氧丙基三氯化钛的路易斯酸催化剂条件下不容易水解，反应温度温和，在-5℃即可高收率的合成化合物V。且我们发现高于-5℃，反应太剧烈，难以控制，短时间释放大量热量，造成产率低，副产物多。专利CN101346349A采用乙二醇保护II的羰基得到的化合物III与硅烷基保护的IV反应，由于硅烷基保护基活泼、不稳定，需要在-40℃到-25℃的苛刻条件下才可完成反应。专利CN101423515A采用硫保护II的羰基得到的化合物III与IV反应，由于硫保护羰基时形成的是五元杂环，而五元杂环空间张力大，不稳定，同样需要温度很低的情况下(-30℃到-20℃)才能完成反应。专利CN101423511A虽然采用丙二醇保护II的羰基得到的化合物III进行缩合反应，但是由于IV中羟基保护基团是三甲基硅烷基保护基，而三甲基硅烷基保护基在异氧丙基三氯化钛的路易斯酸催化下很容易脱掉，造成反应收率很低。
3、步骤(4)中使用钛化合物做催化剂的条件下反应生成化合物IV；其中所述的钛化合物催化剂为异氧丙基三氯化钛。所述异氧丙基三氯化钛是有四氯化钛与四异丙醇钛混合而得到的。本发明优选钛化合物催化剂为异氧丙基三氯化钛，其可以反应效率大大提升，反应得率高达78％。
4、本发明采用全新的合成路线，该最终产物得率高达90％，特别适合工业大生产或大规模制备，并能降低成本，减少污染。
具体实施方案：
实施例1
化合物I的合成
在1000ml三颈瓶中加入氟苯200ml，然后加入三氯化铝(59.4g，0.45mol)，并用冰浴冷却到15℃，然后保温在15℃下滴加戊二酸酐(30g，0.3mol)的氟苯(100ml)溶液，滴加完毕后在30℃反应5小时，冷至0℃左右，滴加1M盐酸200ml，注意滴加过程中温度不超过20℃。滴加完毕后将反应液加入到大量冰水中，析出固体，过滤，用蒸溜水洗涤滤饼，然后将滤饼加至饱和碳酸氢钠溶液800ml中，室温搅拌1h，过滤，滤液中加入活性碳脱色。加浓盐酸调PH值至1，固体析出，过滤并用水洗涤滤饼，烘干后得51.7g白色固体化合物I，收率82％。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δ1.81(m,2H),2.23(m,2H),2.61(m,2H),7.14(dd,J＝2.0,9.2Hz,2H),7.92(d,dd,J＝2.0,9.2Hz,2H),11.58(s,1H).13C NMR(DMSO-d6,125MHz)δ17.9,32.7,36.4,117.1,134.7,137.3,165.9,174.1,201.3.
实施例2
化合物II的合成
在500ml三颈瓶中加入化合物I(21g，0.1mol)、三乙胺20ml和二氯甲烷250ml，滴加特戊酰氯(14.4g，0.12mol)，回流反应3h后加入(4S)-4-苯基-2-恶唑烷酮(24.5g，0.15mol)、DMF5ml、4,4-二甲胺基吡啶(1.22g，0.01mol)，回流反应10h后，冰浴冷却，然后在0℃滴加200ml 5M盐酸，静置分层，下层二氯甲烷层依次用饱和碳酸氢钠溶液和水洗涤，无水硫酸钠干燥。滤液浓缩至干，得24.9g白色固体化合物II，收率70％。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δ1.82(m,2H),2.21(m,2H),2.60(m,2H),4.53(m,1H),4.79(m,1H),5.52(m,1H),7.05-7.21(m,7H),7.94(dd,J＝2.0,9.2Hz,2H).13C NMR(DMSO-d6,125MHz)δ18.8,33.4,37.5,58.9,70.4,117.3,126.8,128.1,129.3,132.9,143.7,157.3,167.3,173.7,200.9.
实施例3
化合物III的合成(其中R1＝R2＝CH3)
在500ml三颈瓶中加入化合物II(35.5g，0.1mol)、二氯甲烷200ml，然后加入2,2-二甲基-1,3丙二醇(15.6g，0.15mol)、五氧化二磷(14.2g，01mol)和浓硫酸(0.98g，0.01mol)，回流反应5小时，反应结束后冰浴冷却降温，然后用饱和碳酸氢钠水溶液调PH值到7，静置分层，二氯甲烷层水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩至干，得到41.2g白色固体化合物III，收率89％。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δ1.12(s,6H),1.59(m,2H),1.98(m,2H),2.32(m,2H),3.62-3.71(m,4H),4.63(m,1H),4.80(m,1H),5.54(m,1H),7.01(dd,J＝2.0,9.2Hz,2H),7.05-7.21(m,7H).13C NMR(DMSO-d6,125MHz)δ14.2,19.3,32.2,36.3,39.1,59.2,74.3,105.3,117.6,118.3,120.1,134.7,143.9,154.2,166.4,174.8.
实施例4
化合物IV的合成
在250ml三颈瓶中依次加入100mlDMF、对羟基苯甲醛(12.2g，0.1mol)、碳酸钾(16.6g，0.12mol)后，缓慢滴加入溴苄(20.4g，0.12mol)，室温反应12小时，将反应液倾入到冰水中，固体析出，过滤，水洗滤饼，滤饼干燥。得到苄基保护对羟基苯甲醛26.2g，收率91％。然后取另一250ml单颈圆底烧瓶，依次加入丙酮100ml、苄基保护对羟基苯甲醛(14.4g，0.05mol)、对氟苯胺(5.55g，0.05mol)，回流反应反应4h后将反应液冷却至5℃析出固体，过滤，用冷丙酮洗涤固体，将固体干燥即得N-(4-氟苯基)-4-苄氧基苯亚甲胺(化合物IV)，计14g，收率92％。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δ5.21(s,2H),6.88(dd,J＝2.0,9.2Hz,2H),7.15-7.23(m,12H),8.40(s,1H).13C NMR(DMSO-d6,125MHz)δ71.2,114.2,116.8,123.6,126.1,127.3,128.1,129.3,131.4,141.6,149.8,161.2,162.9,164.6.
实施例5
化合物V的合成
在1000ml三颈瓶中，依次加入III化合物(44.1g，0.1mol)、IV(45.8g，0.15mmol)二氯甲烷400ml，冰浴冷却至-5℃，加入DIPEA(18.5g，0.15mol)，保持温度在-5℃缓慢滴加四异丙氧基钛和四氯化钛的混合溶液(两个溶液摩尔当量比为1：1)，滴加完毕后在-5℃保温反应3小时，反应结束后，将反应液倒入500mlPH＝2的酒石酸缓冲溶液中，搅拌30分钟后静置分成，分出有机二氯甲烷层，水层用二氯甲烷再提取，然后合并二氯甲烷层，无水硫酸钠干燥，浓缩，得到的固体用乙酸乙酯/石油醚重结晶得到58.2g白色固体化合物V，收率78％。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δ1.13(s,6H),1.56(m,2H),1.91(m,2H),3.06(m,1H),3.63-3.74(m,4H),4.02(s,1H),4.14(m,1H),4.65(m,1H),4.80(m,1H),5.40(m,2H),5.47(m,1H),6.42(dd,J＝2.0,9.2Hz,2H),6.74(dd,J＝2.0,9.2Hz,2H),6.91(dd,J＝2.0,9.2Hz,2H),7.01-7.27(m,14H).13C NMR(DMSO-d6,125MHz)δ13.9,19.6,31.4,36.6,47.3,58.1,59.4,71.2,72.5,74.8,105.7,117.4,118.6,119.3,120.1,123.4,125,2,125.9,127.1,128.9,132.6,135.2,140.1,143.8,152.3,153.8,158.9,160.1,175.4。
实施例6
化合物VI的合成
取一250ml单颈瓶，依次加入无水甲苯150ml、化合物V(74.6g，0.1mol)、双三甲硅基乙酰胺(BSA)(40.6g，0.2mol)，加料完毕后回流反应24小时，然后加入四丁基氟化铵(TBAF)(13.1g，0.05mol)，继续回流反应24小时，冷却放置析出固体，抽滤，滤饼用石油醚重结晶得到46.1g白色固体化合物VI，收率79％。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δ1.12(s,6H),1.62(m,2H),1.92(m,2H),3.44(m,1H),3.61-3.73(m,4H),4.84(d,J＝2.4Hz,1H),5.26(s,2H),6.74(dd,J＝2.0,9.2Hz,2H),6.91(dd,J＝2.0,9.2Hz,2H),7.02-7.23(m,12H).13C NMR(DMSO-d6,125MHz)δ18.2,19.6,19.8,31.2,36.5,46.5,60.2,72.3,75.6,106.8,113.6,134.8,139.1,123.4,126.3,127,2,127.9,128.1,129.9,132.4,135.1,138.9,142.7,157.9,158.4,160.3,175.8。
实施例7
化合物VII的合成
取一250ml单颈瓶，加入将化合物VI(58.3g，0.1mol)、二氯甲烷150ml，甲酸加入(4.6g，0.1mol)，回流反应12h，反应结束后将反应液倾入到150ml冰水中，分层，有机层二氯甲烷层用无水硫酸钠干燥，浓缩，浓缩物用乙酸乙酯/石油醚混合溶剂重结晶，即得44.7g化合物VII，收率90％。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δ1.84(m,2H),2.62(m,2H),3.46(m,1H),4.83(d,J＝2.4Hz,1H),5.29(s,2H),6.78(dd,J＝2.0,9.2Hz,2H),7.01-7.28(m,16H),7.91(dd,J＝2.0,9.2Hz,2H).13C NMR(DMSO-d6,125MHz)δ21.3,35.4,42.3,60.7,71.4,113.5,115.4,115.6,123.7,127.3,128.2,129.1,129.4,130.8,132.6,132.8,137.6,141.8,156.8,157.9,167.4,168.2,201.3。
实施例8
化合物VIII的合成
取一1000ml单颈瓶，加入无水四氢呋喃100ml、化合物VII(49.7g，0.1mol)、100ml 1mol/L的R-CBS甲苯溶液，冰浴冷却至15℃，缓慢滴加200ml 1mol/L的硼烷二甲硫醚的二氯甲烷溶液，加完后保温反应12h，反应结束后冷却下依次加入50ml5％过氧化氢、200ml 10mol/L硫酸水溶液，最后反应液用二氯甲烷提取，提取液水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，浓缩物用乙酸乙酯/石油醚混合溶剂重结晶，即得化合物VIII，计41.4g，收率83％。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δ1.65(m,2H),1.79(m,2H),2.11(s,1H),3.47(m,1H),4.51(m,1H),4.82(d,J＝2.4Hz,1H),5.27(s,2H),6.79(dd,J＝2.0,9.2Hz,2H),6.91(dd,J＝2.0,9.2Hz,2H),7.02-7.30(m,12H).13C NMR(DMSO-d6,125MHz)δ22.7,35.6,43.8,60.9,71.6,77.4,114.2,115.7,115.9,123.4,127.2,128.1,129.0,129.5,130.6,131.7,132.5,136.9,142.7,158.6,159.3,161.2,165.7.
实施例9
依替米贝的合成
取一500ml单颈圆底烧瓶，依次加入乙酸200ml、化合物VIII(49.9g，0.1mol)、甲酸胺(6.3g，0.1mol)、5g钯碳催化剂(10％钯含量)，回流反应6h。反应结束后过滤除去钯碳催化剂，将滤液蒸干得到固体粗品，固体粗品用乙酸乙酯/石油醚混合溶剂重结晶即得依替米贝，计36.8g，收率90％。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δ1.63(m,2H),1.78(m,2H),2.14(s,1H),3.48(m,1H),4.53(m,1H),4.87(d,J＝2.4Hz,1H),5.04(s,1H),6.78(dd,J＝2.0,9.2Hz,2H),7.02-7.34(m,10H).13C NMR(DMSO-d6,125MHz)δ22.6,35.8,44.3,60.8,78.2,114.6,115.0,123.6,129.1,129.4,133.5,135.2,137.8,157.4,158.2,160.1,166.3。