本发明属于医药中间体合成技术领域，特别是涉及一种头孢沙定母核的合成方法。
背景技术：
头孢沙定母核英文简称7-AMOCA，分子式：C8H10N2O4S，分子量：230.24，外观为白色或类白色固体粉末，CAS：51803-38-4，结构如下：
头孢沙定作为一种口服的头孢菌素类抗生素，对革兰氏阳性和阴性菌有光谱抗菌作用，其抗菌谱与头孢克洛类似。其抗菌活性强于头孢氨苄。临床上用于呼吸道、泌尿道、皮肤和软组织、生殖器官等部位的感染，也常用于中耳炎。本品口服吸收良好，血清为1小时，12小时内大部分从尿排泄。在作为一种儿童用药中体现出巨大的优势。而且对高度危险性糖尿病病人无不良影响。
头孢沙定母核是合成头孢沙定的关键中间体，其合成难度大，对实际生产工艺及技术水平均要求较高。
美国礼来公司的Robert R.Chauvette和Pamela A.Pennington研究了3-羟基-3头孢烯化合物和重氮甲烷反应合成3-甲氧基-3头孢烯化合物。(文献Chemistry of Cephalosporin Antibiotics.30.1 3-Methoxy-and 3-Halo-3-cephems,Journal of Medicinal Chemistry,1975.和文献Chemistry of Cephalosporin Antibiotics.XXIX.13-Halo-and 3-Methoxy-3-cephems,Journal of the American Chemical Society,1974.)
其中，反应中的甲基化试剂为过量的重氮甲烷。重氮甲烷受热、接触明火或受到摩擦、震动、撞击时可发生爆炸，未经稀释的液体或气体，在接触碱金属或粗糙的物品表面即能引起爆炸，因此该法不适合工业化大生产。
日本制药公司一般以3-羟基-3-头孢烯化合物和硫酸二甲酯反应合成3-甲氧基-3头孢烯化合物，然后依次脱去7位氨基保护基和4位羧基保护基得到头孢沙定母核。
该工艺的不足之处在于甲基化试剂硫酸二甲酯是剧毒化合物，不利于生产的安全管理，另外，脱除4位羧基保护基采用三氯化铝/苯甲醚法，该法需要使用大量的三氯化铝，会产生大量含有金属铝的固废，不利于环境的保护。
综上所述，由于现有的头孢沙定母核的合成难度较大，使用的甲基化试剂容易发生爆炸或者是剧毒化合物，不利于安全生产。因此，开发一条操作安全、适合工业化生产、对环境友好的头孢沙定母核的生产工艺很有意义。
技术实现要素：
本发明主要解决的技术问题是提供一种反应安全、适合工业化生产、对环境友好、收率较高的头孢沙定母核的合成方法。
为解决上述技术问题，本发明采用的一个技术方案是：提供一种头孢沙定母核的合成方法，依次包括如下步骤：
步骤(a)3-羟基头孢与原甲酸三甲酯发生甲基化反应，得到3-OMe，然后脱除7位上的氨基保护基苯乙酰基得到BH：
步骤(b)BH在三氟甲磺酸钪和苯甲醚作用下，脱除4位羧基上的保护基二苯甲基制得头孢沙定母核：
所述的一种头孢沙定母核的合成方法，步骤(a)甲基化反应中，3-羟基头孢与原甲酸三甲酯的摩尔比为1:1.0～1.2。
步骤(a)甲基化反应中，反应溶剂为甲醇和氯仿的混合溶剂，二者的体积比为1:1.0～3.0。
步骤(a)甲基化反应中，无水对甲基苯磺酸为催化剂，用量为3-羟基头孢的5％(％表示摩尔百分比)。
步骤(a)脱氨基保护基中，以二氯甲烷为反应溶剂，加入吡啶、四溴化碳和三苯基膦，反应温度为0～5℃，反应时间为2h，再加入甲醇在-20～-25℃反应2h。
步骤(a)脱氨基保护基中，3-羟基头孢与吡啶、四溴化碳和三苯基膦的摩尔比为1:1.0～2.0:1.0～1.2:1.0～1.2。
步骤(b)中，反应溶剂为二氯甲烷，反应的pH值为0.1～0.5。
步骤(b)中，BH与三氟甲磺酸钪和苯甲醚的摩尔比为1:1.0～1.2:1.0～1.2，反应温度为5～8℃，反应时间为3～4h。
有益效果：
本发明提供了一种新的头孢沙定母核的合成方法，与现有技术相比，本发明以原甲酸三甲酯为甲基化试剂，操作安全性高，适合于工业化生产。在脱除4位羧基保护基中，本发明使用的三氟甲磺酸钪催化剂经活化后，可循环重复使用，有利于环境的保护。本发明生产出来的头孢沙定母核为白色固体粉末，纯度为99.0％以上，产品的质量较好，适合于工业化生产。
具体实施方式
以下通过实施例来进一步解释或说明本发明内容，但所提供的实施例子不应理解为对本发明保护范围构成限制。
实施例1
BH的合成：
500mL四口瓶投入3-羟基头孢(50.06g，0.10mol)、甲醇(100mL)、CHCl3(200mL)、HC(OMe)3(11.67g，0.11mol)，搅拌溶解，加入无水对甲基苯磺酸(TsOH)(0.86g，0.005mol)搅拌回流8h，取样，HPLC检测3-羟基头孢残留小于1％，反应毕。降温至0～5℃，加入50mL纯水，搅拌10min，分层，水层用CHCl3萃取2次，50mL/次，合并有机层，加入5g无水硫酸镁搅拌10min，再加入5g活性炭搅拌10min，抽滤，收集滤液。
滤液控制内温小于30℃减压蒸馏至干，加入CH2Cl2(300mL)，降温至-10～-5℃，加入吡啶(11.87g，0.15mol)、CBr4(36.48g，0.11mol)、三苯基膦(28.85g，0.11mol)，控温0～5℃，搅拌2h。降温至-60～-80℃，滴加甲醇(300mL)，放热，使温度缓慢升高至-20～-25℃反应2h，HPLC检测3-OMe<2.0％，反应毕。加入20％盐酸(60g)，控温0～5℃，搅拌0.5h。加入10％氯化钠水溶液(400mL)，搅拌15min，静置20min，分层，水层用CH2Cl2(200mL)萃取，合并有机层。有机层减压蒸馏至干，加入乙腈(300mL)，控温0～5℃，搅拌2h，抽滤，滤饼用100mL乙腈淋洗，再在40～50℃下真空干燥4～5h，得到41.35g化合物BH，摩尔收率为95.52％，HPLC纯度为99.11％。
头孢沙定母核的合成：
500mL四口烧瓶投入CH2Cl2(300mL)、BH(43.29g，0.10mol)，降温至-5～0℃，滴加三氟乙酸调节pH＝0.1～0.5，加入苯甲醚(11.89g，0.11mol)、三氟甲磺酸钪(54.14g，0.11mol)，控温5～8℃，搅拌反应3～4h。HPLC分析：BH残留<1.0％，反应毕。加入300g纯水和200mL甲醇，控温5～10℃，搅拌15min，静置20min分层。有机层用纯水萃取2次(100mL/次)，合并水层，控温5～10℃，滴加氨水，调节pH＝3.5～4.0，pH调节到位后，控温5～10℃，搅拌2h。抽滤，滤液减压蒸馏至干回收三氟甲磺酸钪催化剂粗品，催化剂粗品集中后待活化处理。滤饼用纯水洗涤2次(50mL/次)，再用120mL丙酮打浆0.5h，抽滤，滤饼在40～50℃下真空干燥4～5h，得到21.47g头孢沙定母核，摩尔收率为93.25％，HPLC纯度为99.26％。
实施例2
BH的合成：
500mL四口瓶投入3-羟基头孢(50.06g，0.10mol)、甲醇(150mL)、CHCl3(150mL)、HC(OMe)3(10.61g，0.10mol)，搅拌溶解，加入无水对甲基苯磺酸(TsOH)(0.86g，0.005mol)搅拌回流8h，取样，HPLC检测3-羟基头孢残留小于1％，反应毕。降温至0～5℃，加入50mL纯水，搅拌10min，分层，水层用CHCl3(50mL/次)萃取2次，合并有机层，加入5g无水硫酸镁搅拌10min，再加入5g活性炭搅拌10min，抽滤，收集滤液。
滤液控制内温小于30℃减压蒸馏至干，加入CH2Cl2(300mL)，降温至-10～-5℃，加入吡啶(7.91g，0.10mol)、CBr4(33.16g，0.10mol)、三苯基膦(26.23g，0.10mol)，控温0～5℃，搅拌2h。降温至-60～-80℃，滴加甲醇(300mL)，放热，使温度缓慢升高至-20～-25℃反应2h，HPLC检测3-OMe<2.0％，反应毕。加入20％盐酸(60g)，控温0～5℃，搅拌0.5h。加入10％氯化钠水溶液(400mL)，搅拌15min，静置20min，分层，水层用CH2Cl2(200mL)萃取，合并有机层。有机层减压蒸馏至干，加入乙腈(300mL)，控温0～5℃，搅拌2h，抽滤，滤饼用100mL乙腈淋洗，再在40～50℃下真空干燥4～5h，得到38.85g化合物BH，摩尔收率为89.74％，HPLC纯度为98.59％。
头孢沙定母核的合成：
500mL四口烧瓶投入CH2Cl2(300mL)、BH(43.29g，0.10mol)，降温至-5～0℃，滴加三氟乙酸调节pH＝0.1～0.5，加入苯甲醚(10.81g，0.10mol)、三氟甲磺酸钪(49.22g，0.10mol)，控温5～8℃，搅拌反应3～4h。HPLC分析：BH残留<1.0％，反应毕。加入300g纯水和200mL甲醇，控温5～10℃，搅拌15min，静置20min分层。有机层用纯水萃取2次(100mL/次)，合并水层，控温5～10℃，滴加氨水，调节pH＝3.5～4.0，pH调节到位后，控温5～10℃，搅拌2h。抽滤，滤液减压蒸馏至干回收三氟甲磺酸钪催化剂粗品，催化剂粗品集中后待活化处理。滤饼用纯水洗涤2次(50mL/次)，再用120mL丙酮打浆0.5h，抽滤，滤饼在40～50℃下真空干燥4～5h，得到20.89g头孢沙定母核，摩尔收率为90.73％，HPLC纯度为99.08％。
实施例3
BH的合成：
500mL四口瓶投入3-羟基头孢(50.06g，0.10mol)、甲醇(75mL)、CHCl3(225mL)、HC(OMe)3(12.73g，0.12mol)，搅拌溶解，加入无水对甲基苯磺酸(TsOH)(0.86g，0.005mol)搅拌回流8h，取样，HPLC检测3-羟基头孢残留小于1％，反应毕。降温至0～5℃，加入50mL纯水，搅拌10min，分层，水层用CHCl3(50mL/次)萃取2次，合并有机层，加入5g无水硫酸镁搅拌10min，再加入5g活性炭搅拌10min，抽滤，收集滤液。
滤液控制内温小于30℃减压蒸馏至干，加入CH2Cl2(300mL)，降温至-10～-5℃，加入吡啶(15.83g，0.20mol)、CBr4(39.80g，0.12mol)、三苯基膦(31.47g，0.12mol)，控温0～5℃，搅拌2h。降温至-60～-80℃，滴加甲醇(300mL)，放热，使温度缓慢升高至-20～-25℃反应2h，HPLC检测3-OMe<2.0％，反应毕。加入20％盐酸(60g)，控温0～5℃，搅拌0.5h。加入10％氯化钠水溶液(400mL)，搅拌15min，静置20min，分层，水层用CH2Cl2(200mL)萃取，合并有机层。有机层减压蒸馏至干，加入乙腈(300mL)，控温0～5℃，搅拌2h，抽滤，滤饼用100mL乙腈淋洗，再在40～50℃下真空干燥4～5h，得到40.54g化合物BH，摩尔收率为93.65％，HPLC纯度为98.91％。
头孢沙定母核的合成：
500mL四口烧瓶投入CH2Cl2(300mL)、BH(43.29g，0.10mol)，降温至-5～0℃，滴加三氟乙酸调节pH＝0.1～0.5，加入苯甲醚(12.97g，0.12mol)、三氟甲磺酸钪(59.06g，0.12mol)，控温5～8℃，搅拌反应3～4h。HPLC分析：BH残留<1.0％，反应毕。加入300g纯水和200mL甲醇，控温5～10℃，搅拌15min，静置20min分层。有机层用纯水萃取2次(100mL/次)，合并水层，控温5～10℃，滴加氨水，调节pH＝3.5～4.0，pH调节到位后，控温5～10℃，搅拌2h。抽滤，滤液减压蒸馏至干回收三氟甲磺酸钪催化剂粗品，催化剂粗品集中后待活化处理。滤饼用纯水洗涤2次(50mL/次)，再用120mL丙酮打浆0.5h，抽滤，滤饼在40～50℃下真空干燥4～5h，得到21.43g头孢沙定母核，摩尔收率为93.08％，HPLC纯度为99.15％。
以上所述仅为本发明的实施例，并非因此限制本发明的专利范围，凡是利用本发明说明书内容所做的等效结构或等效流程变换，或直接或间接运用在其他相关的技术领域，均同理包括在本发明的专利保护范围内。