一种头孢替安酯的制备方法与流程

本发明涉及一种头孢替安酯的制备方法，属于制药技术领域。

背景技术：

盐酸头孢替安酯是抗菌广谱的第二代头孢菌素，其对内酰胺酶高度稳定，可用于敏感致病菌葡萄球菌、肺炎球菌、嗜血流感杆菌等所引起的以下感染：咽喉炎、肺炎、毛囊炎、淋巴结炎、乳腺炎、中耳炎急性支气管炎、慢性支气管炎等。最早由日本武田公司所开发。

现有技术中制备盐酸头孢替安酯有不同方法：《新编药物合成手册》朱宝泉等用头孢替安直接与1-碘乙基酯环己基碳酸酯反应制备头孢替安酯，该制备方法收率低，且对产品纯化需要过色谱柱，不利于工业化生产。文献(THE JOURNAL OF ANTIDIOTICS VOL.XXXIX NO.9，1986)，文献(THE JOURNAL OF ANTIDIOTICS VOL.XLNO.1，1986)及EP0163433A2均以头孢替安钾与1-碘乙基环己基碳酸酯进行酯化，得到头孢替安酯，但没有具体的头孢替安钾的制备方法。

CN104031068A专利申请是把有机碱或无机碱、盐酸头孢替安以及1-碘乙基环己基碳酸酯一起反应，用一锅法制备头孢替安酯。该制备方法杂质偏高，纯度为90～95％，收率低在50～60％。

CN101619069A专利申请是用头孢替安与醋酸钠或醋酸钾反应后制备头孢替安钠盐或钾盐，再制备头孢替安酯。由于醋酸本身为弱酸，其钠盐或钾盐与头孢替安的反应会反应不完全，收率接近60％，特别是副产物醋酸有较强的刺激性，不利操作人员的保护。

CN101955493专利申请中用头孢替安与碳酸钠或碳酸钾反应后制备头孢替安钠盐或钾盐后再进行酯化反应得到头孢替安酯，但其制备头孢替安钠盐或钾盐时采用直接高温蒸干的工艺，由于头孢替安盐在高于室温时会产生杂质，且产生的杂质在后续的酯化反应时不能去除，从而导致产品杂质高，不符合药典的要求，不能用于制剂的生产。

技术实现要素：

本发明的目的是针对现有技术的不足，提供一种新的头孢替安酯的制备方法，通过控制头孢替安盐的高纯度、高收率而得到高纯度的头孢替安酯的方法，该方法保证了产物的高纯度，降低了杂质、适用于该药物的产业化。本发明的上述目的是通过如下方案予以实现的：

一种头孢替安酯盐酸盐的制备方法，其特征在于，

第一步 头孢替安和碱性化合物反应制备得到头孢替安盐溶液，通过冻干工艺得到高

纯度的头孢替安盐，所述碱性化合物为水溶性碱或水溶性碱式盐；

第二步 步骤1所得头孢替安盐与1-碘乙基酯环己基碳酸酯发生酯化反应得头孢替安酯，再转成盐酸盐。

上述第一步中，头孢替安包括头孢替安及其盐酸盐，醋酸盐，硫酸盐，枸橼酸盐，酒石酸盐等；水溶性碱包括氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钡、氢氧化钙和氨水；水溶性碱式盐主要是碳酸盐，包括碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠和碳酸氢钾；反应产物头孢替安盐包括其钾盐、钠盐或铵盐等；

上述第一步中所述头孢替安与碱或碱式盐反应必须控制反应温度在

上述第一步中所述头孢替安与碱或碱式盐反应摩尔比为

上述第一步中所述干燥方法是冷冻干燥方法，其特征在于将头孢替安盐溶液置于冻干机的冷冻后：(a)先把冻干温度定在于-60℃，进入冻干1小时。(b)冻干温度升到位-40℃，冻干4小时；(c)再把冻干温度过度到-20℃，冻干时间10-15小时；(d)缓慢把温度升到-15℃，冻干10小时左右；(e)冻干温度再升到-5℃，冻干10-15小时；(f)冻干温度升到0℃，冻干10小时；(g)最后把冻干温度依次提升到5℃、10℃、15℃和20℃各冻干5小时。得到松散易碎的头孢替安盐称重后封于袋子中。

上述第二步中所述酯化反应，采用N，N-二甲基甲酰胺作反应溶剂，反应温度为-10～-20℃，反应时间为60分钟。

与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：

(1)本发明方法制备头孢替安盐过程中不产生刺激性气味的醋酸，保护操作工人；

(2)发明方法制备的头孢替安盐纯度高，经HPLC检测，产品纯度在95％以上，而其他现有技术制得的头孢替安盐纯度最高在80％左右；

(3)本发明方法制备头孢替安酯纯度高，经HPLC检测，产品纯度在98％以上，总杂质小于2％；而其他现有技术制得的头孢替安酯纯度最高在90％左右。

(4)现有技术方法制备头孢替安盐采用加热浓缩蒸干，而头孢替安盐对热极为敏感，特别是在水溶液状态下更容易降解产生大量杂质，且产生的杂质在后续的酯化反应时不能被去除，从而导致终产品杂质高，不符合药典的要求，不能用于后面制剂的生产。本发明采用冷冻干燥法制备头孢替安盐，避免了由于温度高导致降解而产生杂质的可能，故可以得到高纯度产品。

附图说明

图1为实施例一用高效液相色谱法(HPLC)测得头孢替安酯盐酸盐纯度图；

图2本专利冻干法制得的头孢替安钾盐；

图3其他专利方法蒸干制得的头孢替安钾盐。

具体实施方式

实施例1、头孢替安酯盐酸盐的制备方法，含有下述制备步骤：

(1)将100g头孢替安盐酸盐溶解在200ml纯净水中，0℃分批加入31.86g无水碳酸钠，搅拌到无气泡产生且固体全部溶解为止，得澄清的浅黄色液体；

(2)将上述头孢替安钠盐溶液均分成若干等份，置于冻干机的冷冻盒中，放入冻干机中密封，进行冻干。

(a)先把冻干温度定在于-60℃，进入冻干1小时。

(b)冻干温度升到位-40℃，冻干4小时。

(c)再把冻干温度过度到-20℃，冻干时间10-15小时。

(d)缓慢把温度升到-15℃，冻干10小时左右。

(e)冻干温度再升到-5℃，冻干10-15小时。

(f)冻干温度升到0℃，冻干10小时。

(g)最后把冻干温度依次提升到5℃、10℃、15℃和20℃各冻干5小时。得到松散易碎的头孢替安钠盐称重后封于袋子中。

取样检测HPLC，纯度在95.88％。

(3)将30g头孢替安的冻干钠盐加入DMF150ml。控制料液温度-10～-20℃，然后将预冷至-15℃下的1-碘乙基环己基碳酸酯加入到混合液中，控制料液温度-10～-15℃，继续搅拌反应60分钟。

(4)反应完毕，搅拌下将反应液倒入到预冷的-10℃400ml乙酸乙酯和360ml15％NaCl混合溶液中，搅拌后，静置分层。有机层转到预冷至-5℃～-10℃，含3.90g氯化氢的195ml异丙醇溶液中，出现白色的固体，过滤。

(5)所得固体加入240g的丙酮，0℃搅拌打浆1小时过滤，再用40g的丙酮洗涤，过滤后干燥得头孢替安酯盐酸盐成品约30.0g。摩尔收率：71.5％。该实施例制得的头孢替安酯盐酸盐采用高效液相色谱法(HPLC)测得头孢替安酯盐酸盐纯度如图1所示，主成分峰按面积归一化法纯度为98.56％。

实施例2、头孢替安酯盐酸盐的制备方法，含有下述制备步骤：

(1).将100g头孢替安盐酸盐溶解在200ml纯净水中，0℃分批加入41.5g无水碳酸钾，搅拌到无气泡产生且固体全部溶解为止，得澄清的浅黄色液体；

(2)将上述头孢替安钾盐溶液均分成若干等份，置于冻干机的冷冻盒中，放入冻干机中密封，进行冻干。

(a)先把冻干温度定在于-60℃，进入冻干1小时。

(b)冻干温度升到位-40℃，冻干4小时。

(c)再把冻干温度过度到-20℃，冻干时间10-15小时。

(d)缓慢把温度升到-15℃，冻干10小时左右。

(e)冻干温度再升到-5℃，冻干10-15小时。

(f)冻干温度升到0℃，冻干10小时。

(g)最后把冻干温度依次提升到5℃、10℃、15℃和20℃各冻干5小时。得到松散易碎的头孢替安钾盐称重后封于袋子中。取样检测HPLC，纯度在95.80％。

(3)将30g头孢替安的冻干钾盐加入DMF150ml。控制料液温度-10～-20℃，然后将预冷至-15℃下的1-碘乙基环己基碳酸酯加入到混合液中，控制料液温度-10～-15℃，继续搅拌反应60分钟。

(4)反应完毕，搅拌下将反应液倒入到预冷的-10℃400ml乙酸乙酯和360ml15％NaCl混合溶液中，搅拌后，静置分层。有机层转到预冷至-5℃～-10℃，含3.90g氯化氢的195ml异丙醇溶液中，出现白色的固体，过滤。

(5)所得固体加入240g的丙酮，0℃搅拌打浆1小时过滤，再用40g的丙酮洗涤，过滤后干燥得头孢替安酯盐酸盐成品约28.9g。摩尔收率：70.6％。头孢替安酯盐酸盐的HPLC纯度为98.56％。

实施例3、头孢替安酯盐酸盐的制备方法，含有下述制备步骤：

(1).将100g头孢替安盐酸盐溶解在200ml纯净水中，0℃分批加入50.4g无水碳酸氢钠，搅拌到无气泡产生且固体全部溶解为止，得澄清的浅黄色液体；

(2)将上述头孢替安钠盐溶液均分成若干等份，置于冻干机的冷冻盒中，放入冻干机中密封，进行冻干。

(a)先把冻干温度定在于-60℃，进入冻干1小时。

(b)冻干温度升到位-40℃，冻干4小时。

(c)再把冻干温度过度到-20℃，冻干时间10-15小时。

(d)缓慢把温度升到-15℃，冻干10小时左右。

(e)冻干温度再升到-5℃，冻干10-15小时。

(f)冻干温度升到0℃，冻干10小时。

(g)最后把冻干温度依次提升到5℃、10℃、15℃和20℃各冻干5小时。得到松散易碎的头孢替安钠盐称重后封于袋子中。取样检测HPLC，纯度在95.85％。

(3)将30g头孢替安的冻干钠盐加入DMF150ml。控制料液温度-10～-20℃，然后将预冷至-15℃下的1-碘乙基环己基碳酸酯加入到混合液中，控制料液温度-10～-15℃，继续搅拌反应60分钟。

(4)反应完毕，搅拌下将反应液倒入到预冷的-10℃400ml乙酸乙酯和360ml 15％NaCl混合溶液中，搅拌后，静置分层。有机层转到预冷至-5℃～-10℃，含3.90g氯化氢的195ml异丙醇溶液中，出现白色的固体，过滤。

(5)所得固体加入240g的丙酮，0℃搅拌打浆1小时过滤，再用40g的丙酮洗涤，过滤后干燥得头孢替安酯盐酸盐成品约29.6g。摩尔收率：70.3％。头孢替安酯盐酸盐的HPLC纯度为98.50％。

实施例4、头孢替安酯盐酸盐的制备方法，含有下述制备步骤：

(1).将100g头孢替安盐酸盐溶解在200ml纯净水中，0℃分批加入60.1g无水碳酸氢钾，搅拌到无气泡产生且固体全部溶解为止，得澄清的浅黄色液体；

(2)将上述头孢替安钾盐溶液均分成若干等份，置于冻干机的冷冻盒中，放入冻干机中密封，进行冻干。

(a)先把冻干温度定在于-60℃，进入冻干1小时。

(b)冻干温度升到位-40℃，冻干4小时。

(c)再把冻干温度过度到-20℃，冻干时间10-15小时。

(d)缓慢把温度升到-15℃，冻干10小时左右。

(e)冻干温度再升到-5℃，冻干10-15小时。

(f)冻干温度升到0℃，冻干10小时。

(g)最后把冻干温度依次提升到5℃、10℃、15℃和20℃各冻干5小时。得到松散易碎的头孢替安钾盐称重后封于袋子中。取样检测HPLC，纯度在95.85％。

(3)将30g头孢替安的冻干钾盐加入DMF150ml。控制料液温度-10～-20℃，然后将预冷至-15℃下的1-碘乙基环己基碳酸酯加入到混合液中，控制料液温度-10～-15℃，继续搅拌反应60分钟。

(4)反应完毕，搅拌下将反应液倒入到预冷的-10℃400ml乙酸乙酯和360ml 15％NaCl混合溶液中，搅拌后，静置分层。有机层转到预冷至-5℃～-10℃，含3.90g氯化氢的195ml异丙醇溶液中，出现白色的固体，过滤。

(5)所得固体加入240g的丙酮，0℃搅拌打浆1小时过滤，再用40g的丙酮洗涤，过滤后干燥得头孢替安酯盐酸盐成品约29.0g。摩尔收率：71.0％。头孢替安酯盐酸盐的HPLC纯度为98.54％。

实施例5、头孢替安酯盐酸盐的制备方法，含有下述制备步骤：

(1).将100g头孢替安盐酸盐溶解在200ml纯净水中，0℃分批加入22.1g氢氧化钠，搅拌到固体全部溶解为止，得澄清的浅黄色液体；

(2)将上述头孢替安钠盐溶液均分成若干等份，置于冻干机的冷冻盒中，放入冻干机中密封，进行冻干。

(a)先把冻干温度定在于-60℃，进入冻干1小时。

(b)冻干温度升到位-40℃，冻干4小时。

(c)再把冻干温度过度到-20℃，冻干时间10-15小时。

(d)缓慢把温度升到-15℃，冻干10小时左右。

(e)冻干温度再升到-5℃，冻干10-15小时。

(f)冻干温度升到0℃，冻干10小时。

(g)最后把冻干温度依次提升到5℃、10℃、15℃和20℃各冻干5小时。得到松散易碎的头孢替安钠盐称重后封于袋子中。取样检测HPLC，纯度在95.82％。

(3)将30g头孢替安的冻干钠盐加入DMF150ml。控制料液温度-10～-20℃，然后将预冷至-15℃下的1-碘乙基环己基碳酸酯加入到混合液中，控制料液温度-10～-15℃，继续搅拌反应60分钟。

(4)反应完毕，搅拌下将反应液倒入到预冷的-10℃400ml乙酸乙酯和360ml 15％NaCl混合溶液中，搅拌后，静置分层。有机层转到预冷至-5℃～-10℃，含3.90g氯化氢的195ml异丙醇溶液中，出现白色的固体，过滤。

(5)所得固体加入240g的丙酮，0℃搅拌打浆1小时过滤，再用40g的丙酮洗涤，过滤后干燥得头孢替安酯盐酸盐成品约29.7g。摩尔收率：70.5％，头孢替安酯盐酸盐的HPLC纯度为98.56％。

实施例6、头孢替安酯盐酸盐的制备方法，含有下述制备步骤：

(1).将100g头孢替安盐酸盐溶解在200ml纯净水中，0℃分批加入30.9g氢氧化钾，搅拌到固体全部溶解为止，得澄清的浅黄色液体；

(2)将上述头孢替安钾盐溶液均分成若干等份，置于冻干机的冷冻盒中，放入冻干机中密封，进行冻干。

(a)先把冻干温度定在于-60℃，进入冻干1小时。

(b)冻干温度升到位-40℃，冻干4小时。

(c)再把冻干温度过度到-20℃，冻干时间10-15小时。

(d)缓慢把温度升到-15℃，冻干10小时左右。

(e)冻干温度再升到-5℃，冻干10-15小时。

(f)冻干温度升到0℃，冻干10小时。

(g)最后把冻干温度依次提升到5℃、10℃、15℃和20℃各冻干5小时。得到松散易碎的头孢替安钾盐称重后封于袋子中。取样检测HPLC，纯度在95.88％。

(3)将30g头孢替安的冻干钾盐加入DMF150ml。控制料液温度-10～-20℃，然后将预冷至-15℃下的1-碘乙基环己基碳酸酯加入到混合液中，控制料液温度-10～-15℃，继续搅拌反应60分钟。

(4)反应完毕，搅拌下将反应液倒入到预冷的-10℃400ml乙酸乙酯和360ml 15％NaCl混合溶液中，搅拌后，静置分层。有机层转到预冷至-5℃～-10℃，含3.90g氯化氢的195ml异丙醇溶液中，出现白色的固体，过滤。

(5)所得固体加入240g的丙酮，0℃搅拌打浆1小时过滤，再用40g的丙酮洗涤，过滤后干燥得头孢替安酯盐酸盐成品约28.7g。摩尔收率：70.2％，头孢替安酯盐酸盐的HPLC纯度为98.51％。

实施例7、头孢替安酯盐酸盐的制备方法，含有下述制备步骤：

(1).将100g头孢替安盐酸盐溶解在200ml纯净水中，0℃分批加入68g氨水，搅拌到固体全部溶解为止，得澄清的浅黄色液体；

(2)将上述头孢替安铵盐溶液均分成若干等份，置于冻干机的冷冻盒中，放入冻干机中密封，进行冻干。

(a)先把冻干温度定在于-60℃，进入冻干1小时。

(b)冻干温度升到位-40℃，冻干4小时。

(c)再把冻干温度过度到-20℃，冻干时间10-15小时。

(d)缓慢把温度升到-15℃，冻干10小时左右。

(e)冻干温度再升到-5℃，冻干10-15小时。

(f)冻干温度升到0℃，冻干10小时。

(g)最后把冻干温度依次提升到5℃、10℃、15℃和20℃各冻干5小时。得到松散易碎的头孢替安铵盐称重后封于袋子中。取样检测HPLC，纯度在95.86％。

(3)将30g头孢替安的冻干铵盐加入DMF150ml。控制料液温度-10～-20℃，然后将预冷至-15℃下的1-碘乙基环己基碳酸酯加入到混合液中，控制料液温度-10～-15℃，继续搅拌反应60分钟。

(4)反应完毕，搅拌下将反应液倒入到预冷的-10℃400ml乙酸乙酯和360ml 15％NaCl混合溶液中，搅拌后，静置分层。有机层转到预冷至-5℃～-10℃，含3.90g氯化氢的195ml异丙醇溶液中，出现白色的固体，过滤。

(5)所得固体加入240g的丙酮，0℃搅拌打浆1小时过滤，再用40g的丙酮洗涤，过滤后干燥得头孢替安酯盐酸盐成品约30.1g。摩尔收率：70.8％，头孢替安酯盐酸盐的HPLC纯度为98.58％。