本发明涉及一种2-甲基-1，2-丙二胺及其盐的制备方法，属于精细化工和医药技术领域。
背景技术：
2-甲基-1,2-丙二胺是阿拉格列汀(Anagliptin)和抗疟疾药物QZ277(Arterolane)的关键中间体，阿拉格列汀(Anagliptin)于2010年6月由武田公司开发的一种DPP-IV抑制剂，是治疗糖尿病的首选药物。OZ277(Arferolane)药物主要克服病原虫对传统抗疟疾药物的抗药性，具有口服有效、毒性低、利于吸收、药效持续时间长并且市场前景较为广阔。同时2-甲基-1,2-丙二胺也是制备电池、金属螯合剂以及聚酰胺等的理想材料。2-甲基-1,2-丙二胺用途很广泛，但目前的合成方法存在着许多的不足，例如原料的不足、毒性大、稳定性差、反应时间过长、成本高、收率低、副反应多等导致难以提纯，难以工业化生产。
化学世界(2011,52(12),728-730)以及专利CN102976951、US2587043、JP08027072、WO2005113512报道了用2-氨基-2-甲基丙腈为原料，经乙酰化、还原关环、水解得到2-甲基-1,2-丙二胺。反应过程中需要用到几十个大气压下，较高温度下反应，存在安全隐患。文献J.Am.Chem.Soc.(70:184-186,1948)和专利CN103951589、US2408171中报道了在氨气以及金属催化剂如雷尼镍、钯、钯碳、钯、氢氧化钯、PtO2等金属催化剂还原加氢直接还原2-氨基-2-甲基丙腈生成2-甲基-1,2-丙二胺，或者用四氢铝锂还原2-氨基-2-甲基丙腈生成2-甲基-1,2-丙二胺。需要相对较高温度和高压下反应，有较大的危险性。文献J.Am.Chem.Soc.(70:184-186,1948)中报道了2,2-二甲基氮杂环丙烷为原料，在氨气或者氯化铵存在下加氢，反应的条件为压力为130atm、温度100℃反应生成2-甲基-1,2-丙二胺，产率收率为87.3％。但是这种合成方法反应物不易获得，反应条件苛刻。文献J.Am.Chem.Soc.(107:2931-2934,1985)报道了用2-乙氧基-5,5-二甲基-咪唑在Ba(OH)2存在下，反应制得2-甲基-1,2-丙二胺，但是2-乙氧基-5,5-二甲基-咪唑比较难获得，反应收率较低。专利US 24 08171报道了用2-硝基-2-甲基丙醇在75atm、-35℃下通入氨气合成2-甲基-2-硝基-丙胺；再在正丙胺和Raney Ni为催化剂、压力40atm、52℃下反应生成2-甲基-1,2-丙二胺，纯度为79.5％。专利US4902831报道2-硝基与相应的苄胺反应生成希夫碱，再在雷尼镍或者钯碳等金属催化剂存在下，氢气压力为344.8KPa(50Psi)、反应温度80～100℃左右下，在2～24小时内发生还原反应得到2-甲基-1,2-丙二胺，产率大约为60％～80％。专利CN103626664报道以2-甲基-2-胺基丙醇为原料，以Ni或者Co金属催化剂，在温度160～220℃、压力为2.0～3.0atm条件下，与6～15当量的液氨反应得到2-甲基-1,2-丙二胺，产率约为50～60％，产物选择性大约为80％左右。专利JP 2005298495在氨气存在下，丙酮与CH3NO2生成2-甲基-2-氨基-1-硝基丙烷，再在RaneyNi催化下酸性加氢得到2-甲基-1,2-丙二胺。反应过程中需要低温和高压(约75atm)，产率为52％。文献J.Chem.Soc.(1948,52-60)报道了将2-甲基-1,2-二硝基丙烷溶解在醋酸中，利用金属Pt为催化剂加氢还原得到目标产物，总收率为59％，该方法原料来源不易，收率中等。
技术实现要素：
本发明的目的在于提供一种2-甲基-1，2-丙二胺及其盐的制备方法。解决现有技术中制备2-甲基-1，2-丙二胺及其相关盐的方法条件苛刻，需要较高压力和温度，存在安全隐患的问题，制得的2-甲基-1，2-丙二胺及其相关盐收率高，纯度高。制备方法主要步骤如下：
(1)2-甲基-2-硝基丙醇磺酸酯的制备
在反应瓶中加入2-甲基-2-硝基丙醇、催化量的用二氯甲烷溶解的甲胺盐酸盐溶液，搅拌形成溶液，冷却，加入对甲苯磺酰氯或者甲磺酰氯，再缓慢滴加三乙胺和二氯甲烷的混合溶液，室温搅拌2-5小时后，过滤，调pH，萃取，干燥，蒸发溶剂，甲醇重结晶，得产物2-甲基-2-硝基丙烷磺酸酯；
(2)2-硝基-2-甲基-1-叠氮丙烷的制备
将(1)制得的2-甲基-2-硝基丙烷磺酸酯加入叠氮化物，加入极性非质子溶剂反应，反应结束后用水冲稀，萃取，干燥得产物2-硝基-2-甲基-1-叠氮丙烷；
(3)2-甲基-1,2-丙二胺及其盐的制备步骤为如下A或B步骤所示
A：取步骤(2)制备的2-硝基-2-甲基-1-叠氮丙烷溶于有机溶剂中，在-5-20℃下缓慢加入下亚磷酸三烷基酯溶液，用时2-5个小时，滴加结束后，在室温下搅拌3-8小时，加入原反应物2-硝基-2-甲基-1-叠氮丙烷的摩尔数的1-5倍当量的强碱反应3-5小时，弃去有机层，蒸馏除水，得产物2-硝基-2-甲基丙胺；或用原反应物2-硝基-2-甲基-1-叠氮丙烷的摩尔数的1-5倍当量的酸代替上述强碱反应3-5小时，弃去有机层，蒸馏除水，收集固体，得产物2-硝基-2-甲基丙胺盐；
用2-硝基-2-甲基丙胺或相关盐制备2-甲基-1,2-丙二胺及其盐
取2-硝基-2-甲基丙胺或其盐溶于有机溶剂中，加入2-硝基-2-甲基丙胺或其盐质量的2-10％的催化剂和适量的还原剂，在温度10-100℃范围内反应3-5小时，以TLC跟踪，反应结束后，过滤除去催化剂，蒸除溶剂，得到相应产物。若初始反应物为2-硝基-2-甲基丙胺盐则得到2-甲基-1,2-丙二胺盐。若初始反应物2-硝基-2-甲基丙胺则得到2-甲基-1,2-丙二胺；或者在以2-硝基-2-甲基丙胺为初始反应物的反应开始或反应过程中加入酸，则得到2-甲基-1,2-丙二胺盐；
B：用2-硝基-2-甲基-1-叠氮丙烷制备2-甲基-1,2-丙二胺及其盐
取步骤(2)制备的2-硝基-2-甲基-1-叠氮丙烷溶解于500mL有机溶剂中，加入2-硝基-2-甲基-1-叠氮丙烷质量的2-10％的催化剂和适量的还原剂，在温度为10-100℃范围内反应3-5小时，以TLC法跟踪，反应结束后，过滤除去催化剂，蒸除溶剂，得到2-甲基-1,2-丙二胺。若在以2-硝基-2-甲基-1-叠氮丙烷制备2-甲基-1,2-丙二胺的反应过程中或者在反应开始时加入酸，则得到2-甲基-1,2-丙二胺盐。
上述方法的反应式如下式(1)所示：
在本发明的一种实施方式中，步骤(1)中的2-甲基-2-硝基丙醇由2-硝基丙烷与固体多聚甲醛发生缩合反应生成。
在本发明的一种实施方式中，步骤(1)中所述催化剂为三甲胺盐酸盐，用量为2-甲基-2-硝基丙醇质量的2-20％，反应所用温度为-5-20℃，2-甲基-2-硝基丙醇：磺酰氯：三乙胺的摩尔比为1.0:(1.1-2.0):(1.5-3.0)，所述的调节pH是用1N的盐酸调pH至1；所述的萃取是用二氯甲烷萃取3次，干燥是用无水硫酸钠干燥。
在本发明的一种实施方式中，步骤(1)中催化剂三甲胺盐酸盐的用量为5-10％，反应温度为5-10℃，2-甲基-2-硝基丙醇：磺酰氯：三乙胺的摩尔比为1.0:(1.1-1.5):(1.5-2.0)。
在本发明的一种实施方式中，步骤(2)中所述的极性非质子溶剂为二甲亚砜(DMSO)、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二乙基甲酰胺、N,N-二乙基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮或乙腈，所用溶剂是上述中的一种，或者是上述中两种或多种混和物，或者是上述溶剂中的一种或多种与水比例为100：1-1：5的混和物，反应温度为90～140℃，反应时间5-32h，所述的萃取是用乙酸乙酯进行萃取。所述叠氮化物为叠氮化钠、叠氮化钾、叠氮化四丁基铵或有机叠氮化合物如四甲基硅叠氮化合物等。
在本发明的一种实施方式中，步骤(2)中有机化合物与水的混合物是二甲亚砜(DMSO)或N,N-二甲基甲酰胺与水按体积比3:1-1:1的比例混合，反应温度为110～130℃，反应时间为16-18h。
在本发明的一种实施方式中，步骤(3)A中所述2-硝基-2-甲基-1-叠氮丙烷溶于有机溶剂中，有机溶剂为甲苯以及各种取代苯，正已烷，环已烷等中一种或者其中两种或多种的混合物；所述的亚磷酸三烷基酯为亚磷酸三甲酯、亚磷酸三乙酯、亚磷酸三丙酯、亚磷酸三苄酯其中的一种或者多种混和物；2-硝基-2-甲基-1-叠氮丙烷：亚磷酸三烷基酯：碱或者酸的摩尔比为1.0:1.1-2.0:1.5-3.0，所述的2-硝基-2-甲基-1-叠氮丙烷溶于有机溶剂中是指取100g 2-硝基-2-甲基-1-叠氮丙烷溶于250ml有机溶剂中。所述的强碱为氢氧化钠或者氢氧化钾；所用的酸为盐酸、硫酸或磷酸。
在本发明的一种实施方式中，步骤(3)A中2-硝基-2-甲基-1-叠氮丙烷：亚磷酸三烷基酯：碱或者酸的摩尔比为1.0:(1.1-1.5):(1.5-2.0)。
在本发明的一种实施方式中，步骤(3)A中所述2-硝基-2-甲基丙胺或其盐溶于有机溶剂中，有机溶剂为醇类如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、异丁醇、叔丁醇，乙醚，四氢呋喃，甲基四氢呋喃，在某些情况下可以不用溶剂；催化剂可以是Pd、Pd/C、PtO2、Raney Ni；所用到的还原剂可以是氢气、环已烯、甲酸铵；所述2-硝基-2-甲基丙胺或其盐溶于有机溶剂中是指取0.5mol 2-硝基-2-甲基丙胺或其盐溶于500mL有机溶剂中。若要制备成盐时，所用的酸可以是盐酸、硫酸、醋酸、马来酸、富马酸、草酸、酒石酸等。
在本发明的一种实施方式中，步骤(3)A中催化剂的用量为5-8％。
在本发明的一种实施方式中，步骤(3)A中以氢气为还原剂时以醇为溶剂，压力为3-5atm，温度为50-100℃反应3-6h；
在本发明的一种实施方式中，步骤(3)A中以甲酸铵为还原剂时以醇为溶剂，压力为3-5atm，温度为50-100℃或者60-80℃，反应时间为3-6小时；
在本发明的一种实施方式中，步骤(3)A中以环已烯为还原剂时以醇为溶剂或者加入过量的环已烯，压力为1atm，温度为60-80℃，反应时间为5-6小时。
步骤(3)B中所述有机溶剂为醇类如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、异丁醇、叔丁醇，乙醚，四氢呋喃，甲基四氢呋喃，在某些情况下可以不用溶剂；催化剂可以是Pd、Pd/C、PtO2、Raney Ni，所用到的还原剂可以是氢气、环已烯、甲酸铵、四氢锂铝；所述2-硝基-2-甲基-1-叠氮丙烷溶于有机溶剂中是指取0.5mol 2-硝基-2-甲基-1-叠氮丙烷溶解于500mL有机溶剂中。若要制备成盐时，所用的酸可以是盐酸、硫酸、醋酸、马来酸、富马酸、草酸、酒石酸等。
在本发明的一种实施方式中，步骤(3)B中催化剂的用量为5-8％。
在本发明的一种实施方式中，步骤(3)B中以氢气为还原剂时以醇为溶剂、压力为3-5atm、温度为50-100℃或者60-80℃，反应时间为3-6小时。
在本发明的一种实施方式中，步骤(3)B中以甲酸铵为还原剂时以醇为溶剂、压力为3-5atm、温度为50-100℃或者60-80℃，反应时间为3-6小时，2-硝基-2-甲基-1-叠氮丙烷与甲酸铵的摩尔比为1:1.5-2。
在本发明的一种实施方式中，步骤(3)B中以环已烯为还原剂以醇为溶剂或者加入过量的环已烯，压力为1atm，温度为60-80℃，反应时间为5-6小时；以环已烯为还原剂以醇为溶剂时，2-硝基-2-甲基-1-叠氮丙烷与环已烯的摩尔比为1:1.5-3。
在本发明的一种实施方式中，步骤(3)B中以四氢锂铝为还原剂时以乙醚、四氢呋喃或者甲基四氢呋喃为溶剂，反应温度为0-10℃之间，2-硝基-2-甲基-1-叠氮丙烷与四氢锂铝的摩尔比为1:1.5-2。
本发明的有益效果在于：
本发明制备2-甲基-2-硝基丙醇磺酸酯过程中使用甲胺盐酸盐为催化剂，提高了产率，为70.0-95.2％；制备2-硝基-2-甲基-1-叠氮丙烷的产率为90.15-96.3％，其过程中用极性非质子溶剂，缩短了反应时间，提高了反应产率，提高了产物的溶解度；制备2-硝基-2-甲基丙胺或其盐的产率为90-95％，其过程中使用亚磷酸三烷基酯使得产物易于分离；用2-硝基-2-甲基丙胺或其盐制备2-甲基-1,2-丙二胺及其盐的产率为91.5-96.4％，用2-硝基-2-甲基-1-叠氮丙烷制备2-甲基-1,2-丙二胺及其盐的产率为91.5-96.4％；
本发明方法不需要很高的温度和压力，降低了生产过程中的安全隐患，制备得到的2-甲基-1,2-丙二胺及其盐纯度大于97％；
本发明的原料来源稳定，成本低、反应条件温和、反应收率高，反应过程中溶剂易于回收，适合于工业化大生产。
具体实施方式
2-甲基-2-硝基丙醇的合成：(以硝基丙烷为原料)
2-甲基-2-硝基丙醇按照文献(王乃兴等，化学试剂:1996:18(4):250:25)方法实施。
2-硝基丙烷注入反应瓶，再慢慢加入固体甲醛，然后加入一粒NaOH作催化剂，在60℃条件下加热回流约15min，趁热过滤。蒸除滤液中的溶剂，静置过夜，有无色晶体析出。晾干后得产物。产率为：70.1％。
纯度的测定方法
采用气相色谱分析方法：
柱温：程序升温65℃(3min)，6℃/min，130℃(2min)；检测器温度：200℃；进样器温度：200℃；载气：高纯氮，流速4.0mL/min；氢气流速：22.5mL/min；空气：160mL/min；尾吹：39.0mL/min；进样量：0.5μL。
2-硝基-2-甲基1-丙醇磺酸酯的合成
实施例1：2-硝基-2-甲基1-丙醇对甲苯磺酸酯的合成
取一只2L三口反应瓶浸入在冰浴中，依次加入66.5g 2-甲基-2-硝基丙醇和500mL二氯甲烷，搅拌，降温至5℃以下，加入159.7g对甲苯磺酰氯，再加入5g三甲胺盐酸盐，搅拌10分钟后缓慢滴加140mL三乙胺和500mL二氯甲烷混合的溶液，维持反应体系内的温度不超过10℃，滴加结束后，在室温下继续搅拌3小时，TLC跟踪。反应结束后，过滤，滤液用2N的HCl洗涤三次，用无水硫酸钠干燥，过滤，蒸除滤液中的二氯甲烷，得固体143.8g。甲醇重结晶后得固体135.7g，收率为89.1％。
实施例2：2-硝基-2-甲基1-丙醇甲磺酸酯的合成
取一只2L三口反应瓶浸入在冰浴中，依次加入59.5g 2-甲基-2-硝基丙醇和500mL二氯甲烷，搅拌，降温至5℃以下，加入143.5g甲磺酰氯，再加入4g三甲胺盐酸盐，搅拌10分钟后缓慢滴加130mL三乙胺和500mL二氯甲烷混合的溶液，维持反应体系内的温度不超过10℃，滴加结束后，在室温下继续搅拌3小时，TLC跟踪，反应结束后，过滤，蒸除滤液中的二氯甲烷，回收套用。得固体97.4g。用甲醇重结晶后得固体93.8g，收率为95.2％
实施例3：2-硝基-2-甲基1-叠氮丙烷的合成
依次向1L的三口反应瓶中加入49.3g 2-甲基-2-硝基-甲磺酸酯、450mLDMF、50mL水和24.5g叠氮化钠形成混合物，加热到125～130℃，反应12小时后，冷却，用300mL乙酸乙酯萃取三次，用无水硫酸钠干燥，过滤，蒸除溶剂，得到无色液体33.7g，收率为93.4％。
实施例4：2-硝基-2-甲基1-叠氮丙烷的合成
依次向1L的三口反应瓶中加入68.3g 2-甲基-2-硝基-对甲苯磺酸酯、450mLDMSO、80mL水、1.2g三甲基丙基溴化铵和24.5g叠氮化钠形成混合物，加热到135～140℃，反应25小时后，冷却，用300mL乙酸乙酯萃取三次，用无水硫酸钠干燥，过滤，蒸除溶剂得到无色液体34.4g，收率为95.6％。
实施例5：2-甲基-2-硝基丙胺盐酸盐的合成：
依次向1L的三口反应瓶中加入72g 2-甲基-2-硝基-1-叠氮丙烷和250mL甲苯，在冰浴冷却下滴加141g亚磷酸三乙酯后，撤去冰浴，室温下搅拌半小时，加入200g 20％的氢氧化钠溶液，加热回流3小时，TLC跟踪反应，反应结束后，分去水层后，加入36％的浓盐酸至pH值为1，用分液漏斗分去甲苯层，蒸除水份得到2-甲基-2-硝基丙胺盐酸盐。收率96.1％，纯度>97％。
实施例6：2-甲基-2-硝基丙胺盐酸盐的合成：
依次向1L的三口反应瓶中加入72g 2-甲基-2-硝基-1-叠氮丙烷和250mL甲苯，在冰浴冷却下滴加99g亚磷酸三甲酯后，撤去冰浴，室温下搅拌半小时，加入150mL浓盐酸，加热回流3小时，TLC跟踪反应。反应结束后，蒸除溶剂得到2-甲基-2-硝基丙胺盐酸盐粗品。用乙酸乙酯重结晶，得到产物，产率为92.5％，纯度>98％。
实施例7：2-甲基-2-硝基丙胺的合成：
依次向1L的三口反应瓶中加入72g 2-甲基-2-硝基-1-叠氮丙烷和250mL甲苯，在冰浴冷却下滴加141g亚磷酸三乙酯后，撤去冰浴，室温下搅拌半小时，加入200g 20％的氢氧化钠溶液，加热回流3小时，TLC跟踪反应，反应结束后，分去水层后蒸除溶剂，得到2-甲基-2-硝基丙胺。收率91.5％，纯度>97％。
实施例8：由2-甲基-2-硝基丙胺合成2-甲基-1,2-丙二胺
依次向250mL三口反应瓶中加入23.6g 2-甲基-2-硝基-丙烷、2g雷尼镍、50mL乙醇和10mL环已烯，加热回流2小时，TLC跟踪反应，反应结束后，过滤、蒸发，得2-甲基-1,2-丙二胺。收率93.7％，纯度>98％。
实施例9:由2-甲基-2-硝基丙胺合成2-甲基-1,2-丙二胺
依次向250mL三口反应瓶中加入23.6g 2-甲基-2-硝基-丙烷、1g Pd/C、50mL乙醇和10mL环已烯，加热回流3小时，TLC跟踪反应，反应结束后，过滤、蒸发，得到2-甲基-1,2-丙二胺，收率91.5％，纯度>97％。
实施例10：由2-甲基-2-硝基丙胺合成2-甲基-1,2-丙二胺
依次向250mL三口反应瓶中加入11.8g 2-甲基-2-硝基-丙烷、1g Pd/C、50mL乙醇和5mL浓盐酸，在3atm下和50℃下加氢还原3小时，TLC跟踪反应，反应结束后，过滤、蒸发，得2-甲基-1,2-丙二胺。收率92.4％，纯度>97％。
实施例11:由2-甲基-2硝基-叠氮丙烷合成2-甲基-1,2-丙二胺盐酸盐
依次向250mL三口反应瓶中加入14.4g 2-甲基-2-硝基-叠氮丙烷、1g Pd/C、50mL乙醇和5mL浓盐酸，在3atm下和50℃下加氢还原3小时，TLC跟踪反应。反应结束后，过滤、蒸发，得2-甲基-1,2-丙二胺盐酸盐。收率92.6％，纯度>97％。
实施例12：由2-甲基-2-硝基叠氮丙烷合成2-甲基-1,2-丙二胺
依次向250mL三口反应瓶中加入28.8g 2-甲基-2-硝基-叠氮丙烷、2g雷尼镍、50mL乙醇和10mL环已烯，加热回流2小时，TLC跟踪反应，反应结束后，过滤、蒸发，得2-甲基-1,2-丙二胺。收率94.6％，纯度>98％。
实施例13：由2-甲基-2-硝基叠氮丙烷合成2-甲基-1,2-丙二胺
依次向250mL三口反应瓶中加入28.8g 2-甲基-2-硝基-叠氮丙烷、1g Pd/C、50mL乙醇和10mL环已烯，加热回流3小时，TLC跟踪反应，反应结束后，过滤、蒸发，得2-甲基-1,2-丙二胺。收率93.5％，纯度>97％。
实施例14:由2-甲基-2-硝基叠氮丙烷合成2-甲基-1,2-丙二胺
依次向250mL三口反应瓶中加入14.4g 2-甲基-2-硝基叠氮丙烷和150mL无水四氢呋喃，冰浴冷却下慢慢加入4.5g四氢铝锂，加料完毕后在室温下搅拌2小时，TLC跟踪反应，反应结束后，加入饱和的氯化铵溶液，用乙酸乙酯萃取三次(200mL×3)，用无水硫酸钠干燥，过滤、蒸除溶剂后得到2-甲基-1,2-丙二胺。收率81.3％，纯度>96％。
以上较佳实施例仅用于说明本发明的内容，除此之外，本发明还有其他实施方式，但凡本领域技术人员因本发明所涉及之技术启示，而采用等同替换或等效变形方式形成的技术方案均落在本发明的保护范围内。