本发明属于化学制药领域，具体涉及一种治疗非小细胞肺癌的小分子靶向药物3-[(1R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)-乙氧基]-5-[1-(4-哌啶基)-1H-吡唑-4-基]-2-吡啶胺的制备方法。
背景技术：
克里唑替尼是一种用于治疗间变性淋巴瘤激酶(ALK)阳性的局部晚期或转移性的非小细胞肺癌(NSCLC)的小分子激酶抑制剂，英文名为Crizotinib，化学名为3-[(1R)-1-(2，6-二氯-3-氟苯基)-乙氧基]-5-[1-(4-哌啶基)-1H-吡唑-4-基]-2-吡啶胺，商品名XALKORI(中文商品名为赛瑞克)，由辉瑞公司开发成功，并于2011年由美国FDA批准上市，随后在日本和欧盟上市，于2013年获得中国SFDA批准上市。克里唑替尼以ALK、肝细胞生长因子受体(c-Met，HGFR)和酪氨酸激酶受体(RON)为作用靶点，通过抑制ALK和c-Met磷酸化阻断肿瘤细胞生长和存活，从而达到控制肿瘤生长，甚至缩小的效果。
其具体的结构式为：
目前关于制备克里唑替尼的文献为：
孙学英等人在专利CN103664896中发表了以2,6-二氯-3-氟苯乙酮为起始原料，通过还原，手性拆分，Mitsunobu反应，再还原，Suzuki偶联以及脱保护基Boc反应，最后合成目标产物克里唑替尼，该反应总体收率较低，第二步的手性拆分收率仅有30％，产生大量副产物，不利于环境保护。
洪健等人在专利CN104693184中发表了4-(4-卤代-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯为原料，通过卤素的化学交换得到较为活跃的中间体，接着进行偶联以及脱保护基的反应。该反应路线较短，但是收率不高，并且偶联一步采用重金属钯作为催化剂，污染环境，或者利用正丁基锂作为反应试剂，增加操作的危险性，最终产品的ee值也不高。
魏哲鹏等人在专利CN103420987中发表了通过简单的Suzuki偶联和脱保护两个步骤，合成最终产物。该合成操作简单，步骤简短，但是起始原料价格较贵，并难以获得，偶联也必须使用污染较严重的重金属钯作催化剂。
目前报道的文献大多采用了重金属钯作反应的催化剂，严重污染环境，总收率也不高。因此，提供一条避免使用重金属作为反应试剂，保护环境，且收率高以及纯度高的克里唑替尼的合成路线是有必要的。
技术实现要素：
本发明的目的是提供一种避免使用重金属作为反应试剂，保护环境，且收率高以及纯度高的克里唑替尼的合成新方法。
本发明第一方面提供了一种式(I)所示的克里唑替尼的制备方法，其以化合物(II)为起始原料，通过取代反应、还原反应和氧化反应、成环反应、还原和脱保护反应，从而形成式(I)所示的克里唑替尼；包括步骤：
(1)、化合物(III)的制备：
在惰性溶剂中，在碱催化剂存在下，将化合物(II)和丙二酸二甲酯进行取代反应，从而形成化合物(III)；
(2)、化合物(IV)的制备：
(2.1)在惰性溶剂中，将化合物(III)和还原催化剂进行还原反应，从而形成反应混合物A；
(2.2)在惰性溶剂中，将上述步骤得到的反应混合物A和氧化催化剂进行氧化反应，从而形成化合物(IV)；
(3)、化合物(VI)的制备：
在无溶剂条件下，在催化剂或没有催化剂的存在下，将化合物(IV)和化合物(V)通过研磨进行成环反应，从而形成化合物(VI)；
(4)、化合物(I)的制备：
在惰性溶剂中，在还原催化剂和脱保护催化剂存在下，将化合物(VI)进行还原和脱保护反应，从而形成化合物(I)。
在另一优选例中，步骤(1)中，所述的碱催化剂选自下组：碳酸钠，碳酸钾，碳酸氢钠，氢氧化钠，氢氧化钾，甲醇钠，乙醇钠，或其组合。
在另一优选例中，步骤(1)中，所述的惰性溶剂选自下组：乙腈，二氯甲烷，1,4-二氧六环，四氢呋喃，甲苯，二甲苯等；优选为1,4-二氧六环。
在另一优选例中，步骤(1)中，所述的碱催化剂为碳酸钾或碳酸钠。
在另一优选例中，步骤(1)中，所述的反应温度为60～120℃，优选为80～110℃。
在另一优选例中，步骤(2)中，所述的还原催化剂选自下组：硼氢化钠/ZnCl2，硼氢化钠/AlCl3，氢化锂铝，氰基硼氢化钠，钯碳，瑞尼镍，二氯化锡，或其组合。
在另一优选例中，步骤(2)中，所述的氧化催化剂选自下组：IBX，PCC，PDC，DIB，DMP，MnO2，或其组合。
在另一优选例中，步骤(2)中，所述的惰性溶剂选自下组：乙腈，二氯甲烷，1,4-二氧六环，四氢呋喃，甲苯，DMSO，甲醇，乙醇等，优选为四氢呋喃或DMSO。
在另一优选例中，步骤(2)中，所述的还原催化剂为硼氢化钠/ZnCl2，硼氢化钠/AlCl3或氢化锂铝。
在另一优选例中，步骤(2)中，所述的氧化催化剂为IBX。
在另一优选例中，步骤(2)中，所述的反应温度为-15～60℃，优选为-10～50℃。
在另一优选例中，步骤(3)中，所述的催化剂选自下组：对甲苯磺酸，苯磺酸，醋酸，酸性Al2O3，或其组合；或者无催化剂。
在另一优选例中，步骤(3)中，所述的催化剂为对甲苯磺酸。
在另一优选例中，步骤(4)中，所述的惰性溶剂选自下组：乙腈，二氯甲烷，乙酸乙酯，1,4-二氧六环，四氢呋喃，甲醇，乙醇，异丙醇，或其组合。
在另一优选例中，步骤(4)中，所述的还原催化剂选自下组：HCl/SnCl2，H2/PtO2，Pd/C。
在另一优选例中，步骤(4)中，所述的脱保护催化剂选自下组：HCl，三氟乙酸，Me3SiI，TBSOTf/2,6-二甲基吡啶，ZnBr2/CH2Cl2，或其组合。
在另一优选例中，步骤(4)中，所述的惰性溶剂为甲醇。
在另一优选例中，步骤(4)中，所述的还原催化剂为HCl/SnCl2。
在另一优选例中，步骤(4)中，所述的脱保护催化剂为盐酸(优选为浓盐酸)，三氟乙酸。
在另一优选例中，步骤(4)中，所述的反应温度为-20～100℃，优选-10～80℃。
在另一优选例中，步骤(2.1)中，首先将还原催化剂分散在惰性溶剂中，然后加入化合物(III)，进行还原反应，从而形成反应混合物A。
在另一优选例中，步骤(2.1)和(2.2)之间，还包括步骤：将步骤(2.1)得到的反应混合物A经淬灭、浓缩、加水、过滤处理，收集滤液，进一步处理得到反应混合物A。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
具体实施方案
本发明人经过广泛而深入的研究，意外发现一种制备3-[(1R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)-乙氧基]-5-[1-(4-哌啶基)-1H-吡唑-4-基]-2-吡啶胺(即克里唑替尼)的新方法。该方法具有合成路线短，操作简单安全，经济效益好，环境友好，收率高等优点，因此适合工业化生产。在此基础上，发明人完成了本发明。
本发明的方法可以包括下列步骤：
(1)、化合物(III)的制备
将化合物(II)和丙二酸二甲酯溶于适当的溶剂中，然后加入适量的碱催化剂，在适当的温度下完成反应，经处理得到化合物(III)；
其中：合适的溶剂为乙腈，二氯甲烷，1,4-二氧六环，四氢呋喃，甲苯，二甲苯等，优选1,4-二氧六环；合适的催化剂为碳酸钠，碳酸钾，碳酸氢钠，氢氧化钠，氢氧化钾，甲醇钠，乙醇钠等，优选碳酸钾，碳酸钠；反应温度为60～120℃，优选80～110℃。
(2)、化合物(IV)的制备
在适当的温度下，将适当的还原催化剂分散在适当的溶剂中，缓慢加入化合物(III)，反应完成后经适当的处理和浓缩，将所得浓缩物稀释在适当的溶剂中，在适当的温度下加入氧化催化剂，最后得到化合物(IV)；
其中：合适的溶剂为乙腈，二氯甲烷，1,4-二氧六环，四氢呋喃，甲苯，DMSO，甲醇，乙醇等，优选四氢呋喃，DMSO；合适的还原催化剂为硼氢化钠/ZnCl2，硼氢化钠/AlCl3，氢化锂铝，氰基硼氢化钠，钯碳，瑞尼镍，二氯化锡等，优选硼氢化钠/ZnCl2，硼氢化钠/AlCl3，氢化锂铝；合适的氧化催化剂为IBX，PCC，PDC，DIB，DMP，MnO2等，优选IBX；反应温度为-15～60℃，优选-10～50℃。
(3)、化合物(VI)的制备
将化合物(IV)和化合物(V)混合均匀，加入合适的催化剂或者无催化剂，无溶剂条件下通过研磨得到化合物(VI)；
其中：合适的催化剂为对甲苯磺酸，苯磺酸，醋酸，酸性Al2O3，优选对甲苯磺酸；或者无催化剂。
(4)、化合物(I)的制备
将化合物(VI)分散在合适的溶液中，加入适量的催化剂，在适当的温度下还原和脱去保护基，经适当的处理，最后得到化合物(I)；
其中：合适的溶剂为乙腈，二氯甲烷，乙酸乙酯，1,4-二氧六环，四氢呋喃，甲醇，乙醇，异丙醇等，优选甲醇；合适的还原催化剂为HCl/SnCl2，H2/PtO2，Pd/C等，优选HCl/SnCl2；合适的脱保护基催化剂为HCl，三氟乙酸，Me3SiI，TBSOTf/2,6-二甲基吡啶，ZnBr2/CH2Cl2等，优选HCl，三氟乙酸；优选反应温度为-20～100℃，优选-10～80℃。
本发明的主要优点包括：
本发明提供的克里唑替尼的合成新方法具有合成路线短，操作简单安全，经济效益好，环境友好，收率高等优点，非常适合工业化生产。
下面结合具体实施，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数按重量计算。本发明实施例中所用原料或仪器，若非特别说明，均市售可得。
实施例1.
(1)、化合物(III)的制备
将化合物(II)(20g，48.78mmol)和丙二酸二甲酯(6.44g，48.78mmol)溶于1,4-二氧六环(200ml)中，然后加入碳酸钾(13.48g，97.56mmol)，搅拌条件下加热到100℃，反应6.5h，TLC检测，反应完全。减压旋去溶剂，将残留物倒入200ml水中，用乙酸乙酯(3x 100ml)萃取三次，合并有机相，然后通过水，盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋去溶剂，所得粗品用正庚烷打浆，抽滤，得滤饼，烘干，得浅灰色固体，为化合物(III)19.4g，86％。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.33(s,1H),8.01(s,1H),7.29(s,1H),7.04(s,1H),5.31(s,1H),5.11(m,1H),3.73(s,6H),1.71(d,J＝4.8Hz,3H).C18H15Cl2FN2O7Calcd:460.0240,found:460.0313。
(2)、化合物(IV)的制备
将ZnCl2(7.97g，58.54mmol)分散在无水四氢呋喃(500ml)中，并置于冰水浴中，搅拌下，加入分批次加入硼氢化钠(2.21g，58.54mmol)，于0～5℃下缓慢加入化合物(III)(18g，39.02mmol)，加料完毕于室温下反应4h，TLC检测，反应完成，降至0～5℃温度下缓慢加入氯化铵饱和溶液淬灭，旋去四氢呋喃，补加水(300ml)，并加入硅藻土(10g)搅拌30min，抽滤，滤液用乙酸乙酯(3x 100ml)萃取三次，合并有机相，然后通过水，盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋去有机溶剂，所得残留物用DMSO(300ml)稀释，然后在加入IBX(11.47g，40.97mmol)，室温下搅拌2h，TLC检测，反应完成。将反应体系倒入水中，用1N饱和氢氧化钠溶液调至pH＝8-9，再用乙酸乙酯(3x 100ml)萃取三次，合并有机相，然后通过碳酸氢钠饱和溶液，盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋去溶剂，得化合物(IV)12.2g，78％。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ,9.78(s,2H),8.40(s,1H),8.05(s,1H),7.27(s,1H),7.07(s,1H),5.18(m,1H),4.63(s,1H),1.73(d,J＝4.8Hz,3H).C16H11Cl2FN2O5Calcd:400.0029,found:400.0130。
(3)、化合物(VI)的制备
于室温下，将化合物(IV)(2.0g，3.5mmol)和化合物(V)(0.75g，3.5mmol)置于玛瑙研钵中，充分混匀，研磨10min，取样，TLC检测，反应完成。将产品溶于乙酸乙酯中，依次通过饱和碳酸钠溶液、水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，旋干得产品化合物(VI)(1.48g，73％)。
(4)、化合物(I)的制备
于0℃下，将SnCl2·2H2O(7.78g，34.46mmol)分散于甲醇(32mL)和浓盐酸(16mL)混合液中，搅拌15min，然后加入化合物(VI)(10g，17.23mmol)，搅拌下反应3.5h，TLC检测，反应完成。加入水(50mL)稀释，于0℃下，缓慢滴加1N氢氧化钠溶液，直至pH＝8～9。旋去甲醇溶剂，残留液用乙酸乙酯(3x 100ml)萃取三次，合并有机相，通过水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干，得产品化合物(I)7.21g，93％
实施例2.
(1)、化合物(III)的制备
将化合物(II)(20g，48.78mmol)和丙二酸二甲酯(6.77g，51.22mmol)溶于1,4-二氧六环(200ml)中，然后加入碳酸钾(13.48g，97.56mmol)，搅拌条件下加热到100℃，反应6.5h，TLC检测，反应完全。减压旋去溶剂，将残留物倒入200ml水中，用乙酸乙酯(3x 200ml)萃取三次，合并有机相，然后通过水，盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋去溶剂，所得粗品用正庚烷打浆，抽滤，得滤饼，烘干，得浅灰色固体，为化合物(III)20.02g，89％。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.33(s,1H),8.01(s,1H),7.29(s,1H),7.04(s,1H),5.31(s,1H),5.11(m,1H),3.73(s,6H),1.71(d,J＝4.8Hz,3H).C18H15Cl2FN2O7Calcd:460.0240,found:460.0313。
(2)、化合物(IV)的制备
将ZnCl2(7.97g，58.54mmol)分散在无水四氢呋喃(500ml)中，并置于冰水浴中，搅拌下，加入分批次加入硼氢化钠(2.21g，58.54mmol)，于0～5℃下缓慢加入化合物(III)(18g，39.02mmol)，加料完毕于室温下反应4h，TLC检测，反应完成，降至0～5℃温度下缓慢加入氯化铵饱和溶液淬灭，旋去四氢呋喃，补加水(300ml)，并加入硅藻土(10g)搅拌30min，抽滤，滤液用乙酸乙酯(3x 100ml)萃取三次，合并有机相，然后通过水，盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋去有机溶剂，所得残留物用DMSO(300ml)稀释，然后在加入IBX(11.47g，40.97mmol)，室温下搅拌2h，TLC检测，反应完成。将反应体系倒入水中，用1N饱和氢氧化钠溶液调至pH＝8-9，再用乙酸乙酯(3x 100ml)萃取三次，合并有机相，然后通过碳酸氢钠饱和溶液，盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋去溶剂，得化合物(IV)11.9g，76％。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ,9.78(s,2H),8.40(s,1H),8.05(s,1H),7.27(s,1H),7.07(s,1H),5.18(m,1H),4.63(s,1H),1.73(d,J＝4.8Hz,3H).C16H11Cl2FN2O5Calcd:400.0029,found:400.0130。
(3)、化合物(VI)的制备
于室温下，将化合物(IV)(2.0g，3.5mmol)和化合物(V)(0.75g，3.5mmol)置于玛瑙研钵中，充分混匀，再加入对甲苯磺酸(0.03g，0.175mmol)，研磨10min，取样，TLC检测，反应完成。将产品溶于乙酸乙酯中，依次通过饱和碳酸钠溶液、水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，旋干得产品化合物(VI)(1.91g，94％)。
(4)、化合物(I)的制备
于0℃下，将SnCl2·2H2O(7.78g，34.46mmol)分散于甲醇(32mL)和浓盐酸(16mL)混合液中，搅拌15min，然后加入化合物(VI)(10g，17.23mmol)，搅拌下反应3.5h，TLC检测，反应完成。加入水(50mL)稀释，于0℃下，缓慢滴加1N氢氧化钠溶液，直至pH＝8～9。旋去甲醇溶剂，残留液用乙酸乙酯(3x 100ml)萃取三次，合并有机相，通过饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干，得产品化合物(I)，7.06g，91％。
实施例3.
(1)、化合物(III)的制备
将化合物(II)(20g，48.78mmol)和丙二酸二甲酯(6.77g，51.22mmol)溶于1,4-二氧六环(200ml)中，然后加入碳酸钾(13.48g，97.56mmol)，搅拌条件下加热到100℃，反应6.5h，TLC检测，反应完全。减压旋去溶剂，将残留物倒入200ml水中，用乙酸乙酯(3x 200ml)萃取三次，合并有机相，然后通过水，盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋去溶剂，所得粗品用正庚烷打浆，抽滤，得滤饼，烘干，得浅灰色固体，为化合物(III)19.57g，87％。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.33(s,1H),8.01(s,1H),7.29(s,1H),7.04(s,1H),5.31(s,1H),5.11(m,1H),3.73(s,6H),1.71(d,J＝4.8Hz,3H).C18H15Cl2FN2O7Calcd:460.0240,found:460.0313。
(2)、化合物(IV)的制备
将ZnCl2(10.64g，78.04mmol)分散在无水四氢呋喃(500ml)中，并置于冰水浴中，搅拌下，加入分批次加入硼氢化钠(2.95g，78.04mmol)，于0～5℃下缓慢加入化合物(III)(18g，39.02mmol)，加料完毕于室温下反应4h，TLC检测，反应完成，降至0～5℃温度下缓慢加入氯化铵饱和溶液淬灭，旋去四氢呋喃，补加水(300ml)，并加入硅藻土(10g)搅拌30min，抽滤，滤液用乙酸乙酯(3x 100ml)萃取三次，合并有机相，然后通过水，盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋去有机溶剂，所得残留物用DMSO(300ml)稀释，然后在加入IBX(11.47g，40.97mmol)，室温下搅拌2h，TLC检测，反应完成。将反应体系倒入水中，用1N饱和氢氧化钠溶液调至pH＝8-9，再用乙酸乙酯(3x 100ml)萃取三次，合并有机相，然后通过碳酸氢钠饱和溶液，盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋去溶剂，得化合物(IV)12.53g，80％。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ,9.78(s,2H),8.40(s,1H),8.05(s,1H),7.27(s,1H),7.07(s,1H),5.18(m,1H),4.63(s,1H),1.73(d,J＝4.8Hz,3H).C16H11Cl2FN2O5Calcd:400.0029,found:400.0130。
(3)、化合物(VI)的制备
于室温下，将化合物(IV)(2.0g，3.5mmol)和化合物(V)(0.75g，3.5mmol)置于玛瑙研钵中，充分混匀，再加入对甲苯磺酸(0.03g，0.175mmol)，研磨10min，取样，TLC检测，反应完成。将产品溶于乙酸乙酯中，依次通过饱和碳酸钠溶液、水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，旋干得产品化合物(VI)(1.85g，91％)。
(4)、化合物(I)的制备
于0℃下，将SnCl2·2H2O(7.78g，34.46mmol)分散于甲醇(32mL)和浓盐酸(16mL)混合液中，搅拌15min，然后加入化合物(VI)(10g，17.23mmol)，搅拌下反应3.5h，TLC检测，反应完成。加入水(50mL)稀释，于0℃下，缓慢滴加1N氢氧化钠溶液，直至pH＝8～9。旋去甲醇溶剂，残留液用乙酸乙酯(3x 100ml)萃取三次，合并有机相，通过饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干，得产品化合物(I)，6.98g，90％。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。