本发明涉及有机合成技术领域，尤其涉及一种氨基醚类化合物的制备方法。
背景技术：
氨基醚类化合物具有极大的药用价值，比如苯海拉明盐酸盐，多西拉敏，卡比沙明，司他斯汀等是具有抗组胺活性的代表性药物。氨基醚类化合物也是用于制备生物活性成分的中间体。(EP 0691346；T.Nishi等人Chem.Pharm.Bull.1985,33(3)，1140-1147，D.Lewis等Steroids，1995，60，475-483；D.Kikelj等J.Med.Chem.1998,41,530-539；M.G.N.Russell等J.Med.Chem.1999,42,4981-5001；Fray等Bioorg.Med.Chem.Lett.2001,11,567-570；Koert等Ange.Chem.Int.Ed.2001,40(11),2076-2078；Price等Tetrahedron Letters 2004,45,5581-5583)。氨基醚类化合物还是用于化学合成的手性助剂(T.K.,Chakraborty等Tetrahedron 1995,51(33),9179-9190；Tetrahedron:Asymmetry 1998,9(2),305-320；K.P.Chiev等，Tetrahedron:Asymmetry 2002,13(20),2205-2210；M.P.Bertrand等，Tetrahedron 2000，56(24)，3951-3962；J.Lacour等J.Org.Chem.2003,68(16),6304-6308；JP 59044345)。
醚的形成是有机化学的标准反应之一，也在工业规模上进行(Organikum,VEB,Berlin 1986,P191页起)。威廉逊反应是合成醚类化合物的经典反应，其反应机理是醇羟基先转化为醇盐负离子，并与亲电试剂，如与烷基卤反应。将此反应应用到氨基醚类化合物合成时，由于亲电试剂，如烷基卤，烷基硫酸盐，烷基磺酸盐，以及苄基卤等也能与氨基醇中的氨基官能团反应，因此反应选择性较低，产物纯度、收率较差。如何提高反应的选择性是亟待解决的问题，不同的合成文献中有不同的描述。一般都是采用氨基醇与极强碱反应(氢化钠，氢化钾等)，先形成醇盐，然后与亲电试剂反应(举例说明Whitesell等，J.Org.Chem.1977，42，377；Meyers等，J.Org.Chem.1978，43，892；Hu等，Synth.Commun.1995，25(6)，907)，但是强碱在形成醇盐的同时不可避免的形成氨基盐，氨基盐也能与亲电试剂发生反应生成副产物。
DE10344447A1描述了氨基醇使用碱金属醇盐作为脱质子化反应剂进行烷基化的应用，所使用的碱金属醇盐价格昂贵，而且反应的选择性与产率(61％)都比较差。
WO2007074046描述了环状氨基醇使用碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物水溶液脱质子后进行苄基化反应。工艺为强可逆反应，反应不完全，不可避免的存在原料及副产物，严重的影响了反应的选择性及产率，导致反应体系分离困难。
WO2007074047描述了氨基醇使用碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物水溶液脱质子后进行烷基化反应，其中使用醇钠盐作碱脱质子，使用的碱价格昂贵，而且需要使用辅助溶剂(正丁醇)，溶剂需要分离提纯，也造成了溶剂及能源的浪费，反应的产率及选择性也比较差(62％)。
综上所述，现有的氨基醇的合成方法主要存在如下缺陷：(1)使用价格昂贵的碱；(2)使用的碱有强烈的腐蚀性或还原性，工艺操作反应剧烈，反应不容易控制，非常危险，不利于工业化生产；(3)反应条件要求较高，需要无水操作，后处理繁琐，不利于工业化生产；(4)反应的产率比较低；(5)反应的选择性差。
因此，开发新的氨基醚类化合物的合成方法以提高醚化的选择性，便于工业化实施具有重要意义。
技术实现要素：
本发明的目的是针对现有技术存在的缺陷和不足，提供一种氨基醚类化合物的制备方法，该方法对原料氨基醇中的醇羟基具有高度的区域选择性，能够高收率地得到氨基醇，且工艺操作简单，适合工业化大规模生产。
为了实现上述目的，本发明的技术方案为：一种氨基醚类化合物的制备方法，包括如下步骤：
(1)氨基醇与醛或酮反应，得希夫碱；
(2)所述希夫碱与烷基化试剂反应，得醚化产物；
(3)所述醚化产物经脱保护，即得相应的氨基醚。
上述反应的路线如下所示：
其中，式I代表氨基醇，式II代表希夫碱，式III代表醚化产物，式IV代表氨基醚中间产物，式V代表氨基醚。
本发明在制备氨基醚类化合物的时候，首先将氨基醇中的氨基转化为希夫碱进行保护，然后再进行醚化反应。现有技术中对氨基进行保护的方法主要有Boc-酸酐、苯酐、氯甲酸酯类化合物，发明人对上述保护方法均进行了试验，即对于相同的底物，分别采用上述三种保护方法对氨基进行保护，然后再进行相同的醚化反应。结果显示：Boc-酸酐保护后再进行醚化反应，单步醚化的产率只有80％，选择性85％；苯酐保护后再进行醚化反应，醚化产物的产率只有30％，此外，还存在着部分保护产物分解，水解等情况，反应体系比较混乱；氯甲酸甲酯保护后再进行醚化反应，醚化产物的产率只有60％，选择性71％。同时，三种保护方法所采用的试剂价格比较昂贵，无法重复利用。经过大量研究发现，采用希夫碱对底物进行保护具有反应产率高，选择性>99.9％，成本低廉，保护试剂可以重复使用，操作简单的优势，因此本发明采用希夫碱对氨基保护的方法。
希夫碱是由胺和活性羰基缩合而成的，上述步骤(1)中，所述醛或酮的碳原子数为1-20。对于氨基醇类化合物，研究发现，采用脂肪醛酮进行保护时，反应时间较长，脱保护后脂肪醛酮回收较困难；而采用芳香族醛酮作为氨基保护试剂时，反应时间适中，得到的保护产物能够稳定存在，且脱保护后能够充分回收芳香醛酮。因此，本发明优选采用芳香醛酮作为氨基保护试剂。进一步优选采用C7-C18的芳香醛或酮，最优选采用苯甲醛。研究发现，苯甲醛具有最佳的保护效果，所得席夫碱的收率和纯度均可达99％以上。
具体地，步骤(1)的操作为：氨基醇与醛或酮在与水共沸且与水不发生化学反应的溶剂中回流脱水反应，即得希夫碱。
上述步骤(1)，所述溶剂选自苯，甲苯，二甲苯，环己烷，正己烷，庚烷，二氯乙烷，乙酸乙酯，四氢呋喃，二氯甲烷，吡啶中的一种或几种。
上述步骤(1)，氨基醇与醛或酮的摩尔比为1：(0.8-1.2)。
上述步骤(2)，所述烷基化试剂选自烷基或芳香基卤代烃、烷基硫酸酯、烷基碳酸酯、烷基磷酸酯、重氮甲烷中的一种。所述烷基化试剂中烷基碳数的具体选择依据要制备的目标化合物而定。
上述步骤(2)，优选的反应温度为-20℃～150℃，更优选为-10℃～50℃。
本领域技术人员知晓，在醚化反应中，可以添加缚酸剂以移除反应中产生的酸，加快反应进程。所述缚酸剂可使用常见的无机碱，如氢氧化钾、氢氧化钠，碳酸钠，碳酸钾等。所述缚酸剂的用量优选为为希夫碱摩尔量的1.0-4倍。
上述步骤(2)，醚化反应优选在相转移催化剂作用下进行；相转移催化剂能够促进反应进行完全，提高反应速率。
优选地，所述相转移催化剂选自冠醚类、季铵盐类、季膦盐类、聚醚类中的一种或几种。
在具体的实施方式中，可采用18-冠-6，15-冠-5，环糊精，四甲基氯化铵，四乙基氯化铵，四丁基溴化铵(TBAB)，四丁基氯化铵(TBAC)，四丁基碘化铵，四丁基氟化铵，四丁基硫酸氢铵，苄基三乙基氯化铵，溴甲烷三苯基膦盐，链状聚乙二醇中的一种或几种作为相转移催化剂，均具有良好的效果。
相转移催化剂的用量为本领域技术人员知晓，本发明优选相转移催化剂的摩尔用量占希夫碱的0.01％-20％。
上述步骤(2)，醚化反应在溶剂中进行，所述溶剂选自苯，甲苯，二甲苯，环己烷，正己烷，庚烷，二氯乙烷，乙酸乙酯，四氢呋喃，二氯甲烷，吡啶中的一种或几种。
具体地，步骤(3)的操作为：醚化产物与酸反应脱除保护试剂，再与碱反应，即得。
醚化产物与酸反应过程中会产生用于保护的保护试剂，可回收套用该保护试剂，降低成本。
上述步骤(3)，所述酸优选为盐酸、硫酸、醋酸，磷酸中的一种或几种，优选为盐酸。在具体的实施方式中，可采用浓度为0.1％-36％的盐酸。
上述步骤(3)，所述醚化产物与酸的摩尔比为1：(1-3)。
上述步骤(3)，所述碱为无机碱或有机碱，优选为无机碱，如碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾，碳酸氢钠，氢氧化钙中的一种或多种。
上述步骤(3)，所述脱保护的反应温度为-10℃～80℃，优选为-10℃～40℃。
本发明所述氨基醇指的是分子中既含有氨基又含有羟基的化合物。本发明所述的方法适用于将任何N-未取代的氨基醇转化为氨基醚。优选地，本发明所述的方法对如下结构的氨基醇具有良好的效果：
其中，R3，R4，R5，R6各自独立地为H，取代或未取代的C1-C10烷基，C3-C10环烷基，C1-C10烷基-C3-C10环烷基，C2-C10链烯基，C2-C10炔基，C6-C18芳基，C7-C19芳烷基，C3-C19杂芳基，C4-C19杂芳烷基，C7-C19芳烷基；Z代表C6-C18芳基或杂芳基，C1-10的直链烷基或含支链的烷基，所述C1-10的直链烷基或含支链的烷基中的一个或两个不相邻的-CH2-可被-CH＝CH-或-O-或-S-取代；n为0-18的整数。
进一步优选地，本发明所述的方法对碳原子数小于20的小分子氨基醇具有最佳的效果。
具体而言，所述小分子氨基醇选自如下化合物中的一种：乙胺醇，2-氨基-1-丙醇，3-氨基-1-丙醇，1-氨基-2-丙醇，缬氨醇，苯丙氨醇，亮氨醇，异亮氨醇，蛋氨醇，2-氨基环己醇，及其对应的手性氨基醇。
其中，所述手性氨基醇包括但不局限于L-缬氨醇，L-苯丙氨醇、L-丙氨醇、L-亮氨醇，L-异亮氨醇，L-蛋氨醇，D-缬氨醇，D-苯丙氨醇、D-丙氨醇、D-亮氨醇，D-异亮氨醇，D-蛋氨醇中的一种。以手性氨基醇作为原料，采用上述制备方法，能够得到构型保持的氨基醚。
作为本发明较佳的方案，所述制备方法包括如下步骤：
(1)氨基醇和C7-C18的芳香醛或酮按照1：(0.8-1.2)的摩尔比，在与水共沸且与水不反应的溶剂中回流脱水反应，得希夫碱；
(2)所述希夫碱与烷基化试剂在相转移催化剂和缚酸剂的作用下，于-10℃～50℃反应，得醚化产物；
(3)所述醚化产物与酸按照1：(1-3)的摩尔比，于-10℃～40℃反应脱除保护试剂，再与碱在该温度下继续反应，即得相应的氨基醚。
在符合本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：
(1)高度的区域选择性，大于99.9％的底物中醇羟基发生醚化反应；
(2)高的转化率以及良好的产率，四步反应转化率都>99％，总产率>95％，几乎每步反应都按当量发生；
(3)操作简单，四步反应都是常规操作，没有特殊要求，适合工业化大规模生产；
(4)该方法使用面广泛，适合绝大多数氨基醚合成；
(5)使用手性氨基醇进行合成时得到构型保持的产物；
(6)该工艺生产成本低，三废少，能耗低，环保，适合工业化大规模生产。
具体实施方式
以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。
实施例1：3-氨基-1-丙甲醚的制备
(1)将苯甲醛(1.00mol，106g)加入到300g环己烷溶剂中，加入3-氨基-1-丙醇(1.1mol，82.50g)，90℃回流，加分水器分水，反应3h，反应完成后，蒸馏除去环己烷，即得162.0g白色结晶固体A1，收率为99.38％，纯度为99.6％。
(2)将162.0gA1加入到500g甲苯溶剂中，加入18-冠醚-6相转移催化剂(6mmol，1.62g，0.6％)，KOH(1.5mol，84g)，控制反应体系温度在-5～10℃之间，滴加碘甲烷(1.1mol，157g)，2.5h滴加完毕，3.5h反应完全。加入100g水，萃取分液，甲苯层使用50g水洗涤一次后，甲苯层蒸馏除去甲苯，即得174g白色固体B1；收率为99.43％，纯度为99.15％。
(3)将174gB1加入到400g环己烷溶剂中，控制反应温度在-10～0℃之间，滴加108g12mol/L浓盐酸，反应14h，蒸馏除去水分和环己烷，得122g浅黄色透明固体C1，收率为99.18％，纯度为99％。
(4)将122gC1加入220g二氯甲烷中，温度控制在-10～0℃之间，分批多次加入103gNa2CO3，反应12h，抽滤，二氯甲烷层精馏，得86.01g3-氨基-1-丙甲醚，收率为99.42％，纯度为99.19％。
实施例2：D-缬氨醚的制备
(1)将苯甲醛(3.00mol，318g)加入到1000g甲苯溶剂中，加入D-缬氨醇(3.3mol，340.46g，ee值，99.5％)回流，加分水器除水，回流反应4h，反应完成蒸馏除去甲苯后处理，得568.30g白色结晶A2，收率为99.8％，纯度为99.10％。
(2)将568.30gA2加入到5000g四氢呋喃溶剂中，加入15-冠醚-5相转移催化剂(18mmol，4g，6％)，NaOH(4.00mol，160g)粉末，控制反应体系温度在-5～10℃之间，滴加(3.3mol，416g)硫酸二甲酯，4h滴加完毕。撤去冷却使反应温度逐渐升至室温，反应5小时。反应完成后脱溶，有机层水洗，即得605.25g白色固体B2，收率为99.23％，纯度为99.2％。
(3)将605.25g B2加入到800g甲苯溶剂中，控制反应温度在-10～0℃之间，滴加硫酸(6mol/L，422g)，反应16小时，常压蒸馏除去水分和甲苯，即得489g黄色固体C2，收率为99.45％，99.0％。
(4)将451.21g C2加入500g甲醇中，温度控制在-5～0℃之间，分批多次加入NaOH(3mol，120g)，反应12h，抽滤，常压精馏，即得340.89g D-缬氨醚，收率为99.23％，纯度为99.30％，ee值，99.5％。
实施例3：L-苯丙胺醚
(1)将苯甲醛(1.10mol，116g)加入到500g二甲苯溶剂中，加入L-苯丙氨醇(1.0mol，151g，ee值，99.8％)，上置除水装置，回流反应4h，反应完成减压蒸馏除去二甲苯，即得237.00g白色结晶A3，收率为99.08％，纯度为99.58％。
(2)将237gA3加入到2400g正己烷溶剂中，加入TBAB(1mmol，0.37g，0.1％)相转移催化剂，NaOH(2.48mol，99.08g)，控制反应体系温度在-5～5℃之间，滴加苄氯(1.19mol，149.96g)，1.5h滴加完毕。反应0.5小时，撤去冷却使反应温度逐渐升至室温，反应3.5小时。反应完成后加入530g水，萃取分液，蒸馏除去正己烷，即得326gB3，收率为99.14％，纯度为99.03％，ee值为99.8％。
(3)将326gB3加入到800g二氯乙烷溶剂中，控制反应温度在-10～0℃之间，滴加磷酸(127g，85％)，反应12小时，常压蒸馏除去水分和二氯乙烷，即得453g黄色固体C3，收率为99.45％，99.0％。
(4)将453g C3加入500g二氯乙烷中，温度控制在-5～0℃之间，分批多次加入30％NaOH溶液(2mol，80g)，反应12h，抽滤，滤液使用100g水洗两次，脱溶即得157gL-苯丙胺醚，收率为99.23％，纯度为99.20％，ee值，99.5％。
实施例4：L-丙胺醚
(1)将4-甲基苯甲醛(3mol，360g)加入到1590g二氯乙烷溶剂中，加入L-氨基丙醇(3.3mol，294g，ee值99.7％)，上置除水装置，回流反应14h，反应完成后，脱溶，即得530g淡黄色结晶A4，产率99.8％。纯度99.5％；
(2)将530gA4加入到5000g甲苯溶剂中，加入TBAC相转移催化剂(3mmol，0.84g，0.1％)，KOH(9mol，504g)，控制反应体系温度在-5～5℃之间，滴加碳酸二甲酯(3.3mol，297g)，20min滴加完毕。110℃反应8小时。反应完成后加入18.93g水，萃取分液，甲苯层蒸馏即得550g白色固体B4，产率97％。纯度99.5％
(3)将550gB4加入到5500g甲苯溶剂中，控制反应温度在-10～0℃之间，滴加浓盐酸(422g，12mol/L)，反应12小时，蒸馏除去水分和甲苯，即得655g浅黄色透明粘稠液体C4，产率99％。纯度99.3％
(4)将655g C4加入1200g二氯甲烷中，温度控制在-5～0℃之间，分批多次加入K2CO3(4mol，552g)，反应14小时，抽滤，二氯甲烷层精馏即得254gL-丙胺醚，收率为99.23％，纯度为99.30％，ee值，99.7％。
实施例5：L-丙胺醚
(1)将4-甲基苯甲醛(3mol，360g)加入到1590g二氯乙烷溶剂中，加入L-氨基丙醇(3.3mol，294g，ee值99.7％)，上置除水装置，回流反应14h，反应完成后，脱溶，即得530g淡黄色结晶A5，产率99.8％。纯度99.5％；
(2)将530gA5加入到5000g甲苯溶剂中，加入KOH(9mol，504g)，控制反应体系温度在-5～5℃之间，滴加硫酸二甲酯(3.3mol，416g)，20min滴加完毕。110℃反应8小时。反应完成后加入18.93g水，萃取分液，甲苯层蒸馏即得478g白色固体B5，产率90％。纯度90％
(3)将478gB5加入到5500g甲苯溶剂中，控制反应温度在-10～0℃之间，滴加浓盐酸(380g，12mol/L)，反应12小时，蒸馏除去水分和甲苯，即得335g浅黄色透明粘稠液体C5，产率98％，纯度90％
(4)将335g C5加入1200g二氯甲烷中，温度控制在-5～0℃之间，分批多次加入K2CO3(3.5mol，483g)，反应14小时，抽滤，二氯甲烷层精馏即得215gL-丙胺醚，收率为99.23％，纯度为90％，ee值，99.7％。
实施例6：2-氨基环己醚
(1)将苯甲醛(3.00mol，318g)加入到1000g庚烷溶剂中，加入2-氨基环己醇(3mol，345g)回流，加分水器除水，回流反应4h，反应完成蒸馏除去庚烷后处理，得609g白色结晶A6，收率为99.9％，纯度为99.8％。
(2)将609gA6加入到5000g四氢呋喃中，加入15-冠醚-5相转移催化剂(mmol，g，15％)，NaOH(4.00mol，160g)粉末，控制反应体系温度在-5～10℃之间，滴加(3.3mol，416g)硫酸二甲酯，4h滴加完毕。撤去冷却使反应温度逐渐升至室温，反应5小时。反应完成后脱溶，有机层水洗，即得638g白色固体B6，收率为99.3％，纯度为99.1％。
(3)将638g B2加入到800g甲苯溶剂中，控制反应温度在-10～0℃之间，滴加盐酸(6mol/L，500g)，反应12小时，蒸馏除去水分和甲苯，即得735g黄色固体C6，收率为99.0％，99.2％。
(4)将735g C6加入500g乙醇中，温度控制在-5～0℃之间，分批多次加入NaOH(3mol，120g)，反应12h，抽滤，常压精馏，即得610g2-氨基环己醚，收率为99.2％，纯度为99.0％。
对比例1
按照文献CN101903359A披露的方法制备实施例1的氨基醚，具体操作为：
(1)将3-氨基-1-丙醇(4mol，300g)加入到2500g二氯甲烷中，冰浴降温至0～5℃，分六批加入BOC酸酐(4.4mol，958.7g)，0.5h后滴加Na2CO3溶液(1500ml，4mol/L)，3.5h滴加完毕。反应2.5h，分液，水层用200g二氯甲烷萃取三次，合并二氯甲烷相，旋蒸除去二氯甲烷，得到Boc-3-氨基-1-丙醇粗品。经柱层析得到目标产物652.6g，收率93.17％，纯度95.81％。
(2)将352.6gBoc-3-氨基-1-丙醇(2.0mol，352.6g)加入到3500gTHF中，加入NaOH(2.4mol，97.7g)，冰浴降温，滴加硫酸二甲酯(1.2mol，151.4g)，3.5h滴加完毕。反应5h，反应完成后旋干除去THF，柱层析得到-1-甲氧基-BOC-3-丙胺302.1g，收率79.92％，纯度96.31％。
(3)将1-甲氧基-BOC-3-丙胺(1.0mol，189g)加入到1000gTHF中，用浓盐酸(1.1mol，112.1g)搅拌3-氨基-1-丙醚成盐酸盐，常压蒸馏除去THF得到200g产品，收率88.59％，纯度96.89％。
三步总收率67％，纯度97％。
虽然，上文中已经用一般性说明、具体实施方式及试验，对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。