本发明涉及一种合成手性反式茚胺醇的方法，属于药物中间体有机合成领域。
背景技术：
茚胺醇包括顺式和反式两种非对映体结构，每种非对映体又各自包括两种对映异构体，作为重要的医药原料中间体，可以用来作为叔丁基亚磺酰胺的手性配体（顺式）或是用来合成毒蕈碱受体激动剂、支气管扩张药和降压药、钾离子通道调节剂或多药耐受性蛋白抑制剂等（反式）。目前的合成方法多集中在对于手性顺式茚胺醇的合成上，手性反式茚胺醇的合成研究相对较少。已有的合成方法主要包括：从茚出发，先进行环氧化，随后氨水开环（或叠氮化钠开环，随后还原），最后经过拆分得到手性的反式茚胺醇。
其中，环氧化步骤主要有两大类：第一种，直接环氧化,都是以茚为起始原料：采用铁催化剂，在新制备的四丁胺草酸盐存在下环氧化，参考Catalysis Communications, 2011, 12, 761-765；采用Mn络合物为催化剂，在二乙酰氧碘苯条件下环氧化,参考European Journal of Inorganic Chemistry, 2013, 2657-2664；或是采用市售的羰基咪唑，在水性溶剂中，温和的酸性或碱性条件下，采用双氧水为氧化剂环氧化，参考Journal of Organic Chemistry, 1998, 63, 2564-2573。第二种，采用茚为原料，先经过NBS生成非对映异构体反式羟基溴，然后碱性条件下分子内关环得到环氧化合物。以上方法都存在原料不易获得，反应条件复杂，步骤多，或是所用试剂价格较贵的缺点。
尽管最直接的方法就是采用反式茚胺醇消旋体进行直接拆分后得到，但经过尝试，常见的拆分试剂酒石酸、DBTA、樟脑磺酸、扁桃酸与之1:1成盐时等都不能有效地取得良好的对映选择性，从而进一步获得对映醇的反式茚胺醇。其中效果最好的为DBTA成盐拆分，可以达到35%收率和78%ee但不能够通过重结晶再次提高Ee值(参考：Advanced Synthesis and Catalysis, 2005, 347, 255–265)，使得该方法不具备实用性。
技术实现要素：
为了克服上述缺陷，本发明公开了一种合成手性反式茚胺醇的方法，以茚和苄胺为原料，采用钨酸钠/相转移催化剂/双氧水体系反应生成反式苄基氨基醇，采用半当量扁桃酸（简称MA）拆分，氢化后得到≥98%ee反式茚胺醇。
一种手性反式茚胺醇的合成方法，其特征在于包括以下步骤：
第一步、将茚和苄胺混合后，再加入相转移催化剂和钨酸钠，升温至50-80℃，滴加20-25%双氧水，随后升温至80-100℃继续反应，得到反式苄基氨基醇；
第二步、将0.45-0.50当量扁桃酸与溶剂混合，滴加入第一步得到的反式苄基氨基醇与溶剂中，进行成盐拆分，游离后得到≥98%ee反式苄基氨基醇；
第三步、将第二步得到的≥98%ee反式苄基氨基醇加入钯碳和溶剂，升温至60-80℃通氢气加压反应得到≥98%ee反式茚胺醇。
进一步地，在上述技术方案中，第一步中，相转移催化剂选自十二烷基二甲基苄基氯化铵、十四烷基二甲基苄基氯化铵或十六烷基二甲基苄基氯化铵。
进一步地，在上述技术方案中，第一步中，茚、苄胺、相转移催化剂、钨酸钠和双氧水摩尔比为1-1.1:1:0.01-0.02:0.01-0.02: 1-1.2。
进一步地，在上述技术方案中，第二步中，拆分溶剂选自乙酸甲酯、乙酸乙酯或乙酸异丙酯。
进一步地，在上述技术方案中，第三步中，反应溶剂为甲醇、乙醇或乙酸乙酯，反应压力为0.6-0.8MPa；钯碳选自5%或10%，加入量为原料重量的2-5%。
发明的有益效果
本发明所采用技术方案中，原料易得，连续性强，克服了文献直接拆分法不能得到对映纯化合物的不足，提供了一种获得对映纯反式茚胺醇的补充方案。
具体实施方案
实施例1
将茚(116g,1.0mol）和苄胺(104g,0.97mol)混合后，向体系内再加入十四烷基二甲基苄基氯化铵（简称TDBAC,3.7g,0.01mol）和钨酸钠（2.9g,0.01mol），升温至50℃，滴加25%双氧水（1.1mol），滴加过程中控温在50-55℃，滴加结束后，接着升温至90-95℃搅拌反应1小时。降温至40℃，加入860mL乙酸乙酯两次萃取后，弃去水层，有机层外标折算含有产品190g，收率82%。
向上述有机层中，缓慢滴加(S)-MA（59.3g,0.39mol）溶解在220mL乙酸乙酯的溶液，滴加过程中逐渐有固体析出，滴加完毕，搅拌反应2小时。过滤得到固体，加入二氯甲烷450mL，控温不超过20℃，加入氢氧化钠调pH=10-11。分液，水层采用220mL二氯甲烷再萃取2次，合并有机层，无水硫酸镁干燥，过滤旋蒸后得到类白色固体34.5克，收率37%，98.2%ee。该固体加入250mL乙醇和5%钯碳1.70g，通氢气至0.8MPa，升温至60-65℃反应过夜，过滤掉钯碳，溶剂蒸干后，正庚烷打浆后得到20.0克(1R,2R)-茚胺醇，收率93%，98.4%ee，HNMR符合。
实施例2
将茚(116g,1.0mol）和苄胺(104g,0.97mol)混合后，向体系内再加入十四烷基二甲基苄基氯化铵（简称TDBAC,7.4g,0.02mol）和钨酸钠（5.8g,0.02mol），升温至50℃，滴加25%双氧水(1.1mol），滴加过程中控温在50-55℃，滴加结束后，接着升温至90-95℃搅拌反应1小时。降温至40℃，加入660mL乙酸异丙酯两次萃取后，弃去水层，有机层外标折算含有产品190g，收率82%。
向上述有机层中，缓慢滴加(S)-MA（59.3g,0.39mol）溶解在400mL乙酸异丙酯的溶液，滴加过程中逐渐有固体析出，滴加完毕，搅拌反应2小时。过滤得到固体，加入二氯甲烷450mL，控温不超过20℃，加入氢氧化钾调pH=10-11。分液，水层采用220mL二氯甲烷再萃取2次，合并有机层，无水硫酸镁干燥，过滤旋蒸后得到类白色固体32.7克，收率35%，98.7%ee。该固体加入450mL乙酸乙酯和10%钯碳0.65g，通氢气至0.6MPa，升温至60-65℃反应过夜，过滤掉钯碳，溶剂蒸干后，正庚烷打浆后得到19.3克(1R,2R)-茚胺醇，收率95%，98.7%ee，HNMR符合。
实施例3
将茚(116g,1.0mol）和苄胺(102g,0.95mol)混合后，向体系内再加入十二烷基二甲基苄基氯化铵（简称DDBAC,3.7g,0.01mol）和钨酸钠（2.9g,0.01mol），升温至60℃，滴加20%双氧水(1.0mol），滴加过程中控温在60-65℃，滴加结束后，接着升温至90-95℃搅拌反应1小时。降温至40℃，加入720mL乙酸乙酯两次萃取后，弃去水层，有机层外标折算含有产品175g，收率77%。
向上述有机层中，缓慢滴加(R)-MA（56.3g,0.37mol）溶解在220mL乙酸乙酯的溶液，滴加过程中逐渐有固体析出，滴加完毕，搅拌反应2小时。过滤得到固体，加入二氯甲烷420mL，控温不超过20℃，加入氢氧化钠调pH=10-11。分液，水层采用220mL二氯甲烷再萃取2次，合并有机层，无水硫酸镁干燥，过滤旋蒸后得到类白色固体33.6克，收率38%，98.0%ee。该固体加入250mL甲醇和5%钯碳1.20g，通氢气至0.8MPa，升温至60-65℃反应过夜，过滤掉钯碳，溶剂蒸干后，正庚烷打浆后得到19.5克(1S,2S)-茚胺醇，收率93%，98.0%ee，HNMR符合。