一种通过溶剂挥发制备布洛芬‑烟酰胺共晶的方法与流程

本发明属于医药技术领域，具体涉及布洛芬与烟酰胺通过氢键结合形成的如式I所示的化合物，即2-(4-异丁基苯基)丙酸烟酰胺的制备方法，提高难溶性药物布洛芬的水溶性。

背景技术：

布洛芬(Ibuprofen)，即2-(4-异丁基苯基)，是一种通过抑制环氧化酶减少前列腺素合成的非甾体抗炎药。相较于阿司匹林，布洛芬具有更强的消炎、镇痛和解热作用，且对胃、肝及造血系统无明显副作用，目前广泛用于治疗风湿性关节炎、类风湿性关节炎和强直性脊椎炎等。布洛芬属于生物药剂学分类系统BCS II类化合物，其水溶性差导致了口服生物利用度较低。目前提高药物溶解度的方法主要有：将药物制备成盐、无定形、固体分散体、包合物等，文献报道的提高布洛芬溶解度方法主要是将其制备成盐：CN103304401、CN 101190889、CN 102617330、CN 101874794、CN 102557918、CN 1897925公开了布洛芬的精氨酸盐、赖氨酸盐、钠盐、钾盐等制备方法。除此之外，亦可通过共晶技术提高布洛芬的溶解度：CN103304476公开了一种布洛芬-烟酰胺共晶的制备方法。

共晶是指原料药(API)和共晶形成物(coformer，CCF)在氢键或其它非共价键的作用下以一定比例形成的具有单一熔点晶体，可在不改变药物结构的前提下改善难溶性药物的理化性质，如溶解度，溶出度，稳定性等，进而改善其生物利用度。除了可将离子型化合物制成共晶外，中性化合物亦可与合适的CCF形成共晶而提高溶解度，而成盐的API必须是离子型化合物，因此共晶在药物开发研究中具有广阔的前景。

目前，关于布洛芬共晶仅有一篇专利报道：CN 103304476公开了一种应用冷却析晶法制备的布洛芬-烟酰胺共晶，即将布洛芬和烟酰胺按摩尔比为1.4∶1～1.8∶1的比例于含水的混合溶剂中溶解后，冷却，于0～5℃养晶1～3h，析出晶体，过滤，经较长时间(5～10h)干燥后得到布洛芬-烟酰胺共晶，熔点为94℃，其粉末X射线衍射图谱(附图1)中在衍射角(2θ)为3.1、9.5、12.6、15.3、15.8、16.3、17.0、17.8、18.9、21.8及24.6度处有特征峰。然而该方法制备时间久，程序繁琐，产率较低(仅为50～60％)。

本发明提供了一种通过溶剂挥发法制备布洛芬-烟酰胺共晶的方法，工艺简便，成本低，收率高，易于控制，稳定性高，有利于工业化生产。

技术实现要素：

本发明的目的是提供一种通过溶剂挥发法制备布洛芬-烟酰胺共晶的方法。

一种所述布洛芬与烟酰胺形成的布洛芬-烟酰胺共晶的制备方法，它包括将布洛芬与烟酰胺以摩尔比为1∶1投料于有机溶剂中，在5～40℃搅拌得到澄清溶液，于10～65℃下挥干有机溶剂，得到布洛芬-烟酰胺共晶。

所述有机溶剂可以是乙醇、丙酮、甲醇、异丙醇、乙酸乙酯及其混合液，优选乙醇、丙酮，更优选无水乙醇。有机溶剂的用量为烟酰胺用量(重量)的1-200倍，优选为40-80倍；

所述原料药溶解通常在5～50℃进行，优选温度为10～30℃；

所述有机溶剂挥干温度为10～65℃，优选20～40℃。

本发明制备的布洛芬-烟酰胺共晶经高效液相色谱法测定，确定其中的布洛芬与烟酰胺摩尔比为1∶1，具有如下特征：

1、粉末X射线衍射(PXRD)(附图2)：

仪器：D8 Advance X射线衍射仪(德国Bruker)

波长：

靶：Cu-Kα辐射

管压：40kV

管流：40mA

步长：0.02°

扫描速度：2°/min

2、差示扫描量热法(DSC)(附图4)：

仪器：NETZSCH DSC 204差示扫描热分析仪(德国)

范围：40～250℃

升温速度：10℃/分钟

新结晶形态的吸热熔融峰在约91.1℃。

3、熔点：

仪器：RY-1熔点仪(天津分析仪器厂)

新结晶形态的熔点为91.5～93.8℃。与CN 103304476 A报道的晶型的熔点(94℃)接近。

4、红外光谱(FTIR)(附图6)：

仪器：Nicolet Impact 410型红外光谱仪(美国Nicolet公司)

新结晶形态(KBr压片)的红外光谱波数(cm^-1)约为：

3401，3180，2951，2483，1949，1706，1624，1514，1427，1401，1317，1232，1186，1035，938，857，796，716，692，641，587，560，508，488，424。

本发明中公开的布洛芬与烟酰胺所结合形成的布洛芬-烟酰胺共晶(附图2)与布洛芬原料药晶型的PXRD(附图3)、DSC(附图5)、FTIR(附图7)图谱均不同，因此所述结晶形态是一种完全不同于布洛芬原料药的结晶形态。所述共晶的PXRD图谱与已公开专利(附图1)一致，表明为同一种晶型的布洛芬-烟酰胺共晶。

本发明的工艺简便，成本低，易于控制，有利于工业化生产，采用该方法制备的共晶收率高(90～98％)，稳定性好。

附图说明

图1是已报道专利中布洛芬-烟酰胺共晶产物的粉末X射线衍射图谱。

图2是布洛芬-烟酰胺共晶产物的粉末X射线衍射图谱。

图3是布洛芬原料药的粉末X射线衍射图谱。

图4是布洛芬-烟酰胺共晶产物的差示扫描量热分析图谱。

图5是布洛芬原料药的差示扫描量热分析图谱。

图6是布洛芬-烟酰胺共晶产物红外光谱图。

图7是布洛芬原料药的红外光谱图。

图8是布洛芬-烟酰胺共晶产物40℃/75％RH条件下(加速试验)稳定性放样粉末X射线衍射图谱(1.布洛芬-烟酰胺共晶；2.布洛芬-烟酰胺共晶加速1月样品；3.布洛芬-烟酰胺共晶加速2月样品；4.布洛芬-烟酰胺共晶加速3月样品；5.布洛芬-烟酰胺共晶加速6月样品)。

图9是布洛芬(■)和布洛芬-烟酰胺共晶(△)水中溶出曲线对比。

具体实施方式

实施例1：布洛芬-烟酰胺共晶的制备

将0.29g烟酰胺与0.50g布洛芬加入10ml无水乙醇中，40℃水浴中搅拌得澄清溶液。将所得溶液置于圆底烧瓶中于50℃减压旋转蒸发挥干溶剂，收集得到白色针状晶体0.73g，经PXRD(附图2)、DSC(附图4)、FTIR(附图6)表征确定为布洛芬-烟酰胺共晶。共晶产率为92.4％，熔点为92.5℃，在40℃/75％RH条件下(加速试验)放样6个月，稳定性良好(加速1、2、3、6月共晶样品PXRD图谱见附图8)。

实施例2：布洛芬-烟酰胺共晶的制备

将0.58g烟酰胺与1g布洛芬加入20ml无水乙醇/甲醇1∶1的混合溶剂中，30℃水浴中搅拌得澄清溶液。将所得溶液置于圆底烧瓶中于30℃减压旋转蒸发挥干溶剂，收集得到白色针状晶体1.47g，经PXRD、DSC及FTIR表征确定为布洛芬-烟酰胺共晶。共晶产率为93.1％，熔点为91.2℃，在40℃/75％RH条件下(加速试验)放样6个月，稳定性良好。

实施例3：布洛芬-烟酰胺共晶的制备

将0.58g烟酰胺与1g布洛芬加入20ml乙酸乙酯中，室温搅拌得澄清透明溶液，转移至培养皿(φ：200mm)中，置于通风橱中自然挥干，收集得到白色针状晶体1.52g，经PXRD、DSC及FTIR表征确定为布洛芬-烟酰胺共晶。该产品结晶度高，晶体粒度大，表面光洁。共晶产率为93.1％，熔点为93.5℃，在40℃/75％RH条件下(加速试验)放样6个月，稳定性良好。

实施例4：布洛芬-烟酰胺共晶的制备

将0.59g烟酰胺与0.99g布洛芬加入16ml丙酮中，在10℃水浴中搅拌得澄清透明溶液，转移至培养皿(φ：200mm)中，置于通风橱中自然挥干(室温为10℃)，收集得到白色针状晶体1.54g，经PXRD、DSC及FTIR表征确定为布洛芬-烟酰胺共晶。共晶产率为97.5％，熔点为93.8℃。

实施例5：共晶溶解度测定

分别称取布洛芬原料药和布洛芬-烟酰胺共晶(相当于布洛芬20mg)置50ml去离子水中，在25℃/37℃下磁力搅拌子搅拌24h，过0.22μm滤膜，使用高效液相色谱法测定溶液中布洛芬的浓度。

布洛芬原料药及布洛芬-烟酰胺共晶在水中的溶解度，结果见表1。

表1 水中布洛芬溶解度

^*：p＜0.05

与布洛芬单独晶体相比，布洛芬-烟酰胺共晶在水中的溶解度有显著提高。

实施例5：溶出度测定

采用ZRS-8G智能溶出试验仪(天津海益达科技有限公司)，根据中国药典2015版通则0931第二法(桨法)测定布洛芬与所述布洛芬-烟酰胺共晶的溶出度，分别称取布洛芬原料药和布洛芬-烟酰胺共晶(相当于布洛芬15mg)，置900ml去离子水中，控制水温为37℃，溶出仪转速为100转/分，分别于5、10、15、20、40、60、90、120分钟取样，过滤后于264nm处测定吸光度，计算溶出度。结果见附图9。

布洛芬-烟酰胺共晶可显著提高布洛芬在水中的溶出速度和程度。

实施例6：溶剂挥发过程中析出晶体的布洛芬与烟酰胺比例测定

为确定溶剂挥发法制备共晶过程中布洛芬与烟酰胺以等摩尔结合析出共晶，而非某单组分先析出，然后再析出共晶而影响共晶纯度，在溶剂挥发开始析出晶体直至完全析出的过程中，我们随机采集容器壁上的晶体，采用高效液相色谱法测定其中布洛芬及烟酰胺含量，结果表明在溶剂挥发析出晶体的全程中，布洛芬和烟酰胺的摩尔比均为1∶1，说明两组分是以等摩尔比结合形成共晶。