本发明涉及药物中间体的合成技术，涉及一种替格瑞洛中间体(1R,2S)-1-氰基-2-(3,4-二氟苯基)环丙烷的制备工艺。
背景技术：
替格瑞洛(Ticagrelor)是由阿斯利康公司研发的一种新型的、具有选择性的小分子抗凝血药，也是第一个可逆的结合型口服P2Y12腺苷二磷酸受体拮抗剂，对ADP引起的血小板聚集有明显的抑制作用，能有效改善急性冠心病患者的症状。目前作为小分子抗凝血药该药已在世界多个国家上市。
替格瑞洛的化学名为：(1S,2S,3R,5S)-3-[7-[(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙胺基]-5-(丙硫基)-3H-1,2,3-三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基]-5-(2-羟基乙氧基)环戊烷-1,2-二醇，具体结构式如下所示：
在已公开的文献中，例如WO2010030224、WO2011036479、CN1680340、WO2012138981、WO2012142983、CN101143864、CN102731467、CN102659815、CN102675321等专利中均使用不同的合成路线研究了替格瑞洛的制备方法。分析已公开的合成路线和制备方法后发现，无论选用何种合成路线，大多数采用了(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)-1-环丙胺中间体。已报到关于(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)-1-环丙胺中间体的制备大都通过过(1R,2S)-1-氰基-2-(3,4-二氟苯基)环丙烷来制备。
WO2013124280公开了一种(1R,2S)-1-氰基-2-(3,4-二氟苯基)环丙烷的制备方法，具体路线如下：
该方法中傅-克酰基化的条件苛刻，另外选择性还原羰基成手性醇选择性不高并且整体收率低，手性还原用到的配体较贵重，且不可回收。
CN101495444A以及CN103664697A都公开了种以(1S)—2-氯-1-(3,4-二氟苯基)-1-乙醇的手性醇为原料，通过手性环氧乙烷反应、环丙烷氰基化得到(1R,2S)-1-氰基-2-(3,4-二氟苯基)环丙烷。尽管收率较高，但是手性醇价格高，增加了生产的成本。具体反应路线如下：
目前，关于(1R,2S)-1-氰基-2-(3,4-二氟苯基)环丙烷制备中还没有发现通过使用非手性原料通过化学立体选择得到手性目标产物的报道。本领域也急需这种方法，特别是收率高且操作简便易于工业化的方法。
技术实现要素：
本发明的目的在于提供一种新的(1R,2S)-1-氰基-2-(3,4-二氟苯基)环丙烷的制备工艺，该制备工艺以非手性的3,4-二氟苯乙烯为原料，经选择性化成手性环氧乙烷然后再与氰甲基磷酸二乙酯反应得到目标产物，该制备工艺得到的产品纯度高，立体选择性好且收率也较高。
本发明的一个目的是提供一种(1R,2S)-1-氰基-2-(3,4-二氟苯基)环丙烷的制备工艺，该制备工艺包括以下步骤：
步骤1)在(S)-联萘酚磷酸酯存在下，将3,4-二氟苯乙烯与双氧水接触反应得到(2S)-2-(3,4-二氟苯基)环氧乙烷；
步骤2)在碱存在下，将(2S)-2-(3,4-二氟苯基)环氧乙烷在1,4-二氧六环中与氰甲基磷酸二乙酯反应得到(1R,2S)-1-氰基-2-(3,4-二氟苯基)环丙烷。
本发明提供的(1R,2S)-1-氰基-2-(3,4-二氟苯基)环丙烷的制备工艺，优选情况下，步骤1)的接触反应过程包括：首先将(S)-联萘酚磷酸酯与3,4-二氟苯乙烯在有机溶剂中混合10～15min，然后保持10～20℃滴加双氧水，继续保持温度搅拌反应2～4小时，反应完毕，向反应液中加水，分层，有机层水洗，减压浓缩，重结晶得到(2S)-2-(3,4-二氟苯基)环氧乙烷，所述有机溶剂为四氢呋喃或1,4-二氧六环。
在本发明中，发明人发现通过加入(S)-联萘酚磷酸酯能够直接影响反应的立体选择性，优选情况下，所述3,4-二氟苯乙烯与(S)-联萘酚磷酸酯、双氧水的用量摩尔比为1：0.2～0.3：2～3。
在本发明中，步骤2)的反应过程可以包括：先将碱与氰甲基磷酸二乙酯在四氢呋喃中混合，然后将(2S)-2-(3,4-二氟苯基)环氧乙烷加入到反应体系中，升温至50～60℃，滴加完毕，继续保持温度搅拌反应8～10小时，反应完毕，冷却至室温后将反应液中加水，分层，有机层水洗，减压浓缩，重结晶得到(1R,2S)-1-氰基-2-(3,4-二氟苯基)环丙烷。
优选情况下，所述(2S)-2-(3,4-二氟苯基)环氧乙烷与氰甲基磷酸二乙酯、碱的用量摩尔比为1：2～3：3～5。
在本发明中，对于所述碱并没有特别的限定，例如可以为各种有机或无机强碱，优选地，所述碱为叔丁醇钾或叔丁醇钠。
尽管本发明的反应在普通条件下即可反应，为了避免空气等对反应得影响，进一步提高反应收率和效率，步骤1)和步骤2)在保护气体存在下进行，所述保护气体为氮所述接触反应和脱氢反应都在保护气体存在下进行，所述保护气体为氮气、氦气或氩气。
本发明的方法得到的(1R,2S)-1-氰基-2-(3,4-二氟苯基)环丙烷可以根据现有技术提供的方法通过水解、Hoffmann降级反应等得到(1R,2S)-1-氨基-2-(3,4-二氟苯基)环丙烷，然后进一步制备替格瑞洛。
本发明提供了一种新的替格瑞洛中间体的原料(1R,2S)-1-氰基-2-(3,4-二氟苯基)环丙烷的制备工艺，该方法避免使用手性起始原料，降低了反应成本，并通过与氰甲基膦酸二乙酯该方便的合成了(1R,2S)-1-氰基-2-(3,4-二氟苯基)环丙烷，整体收率以及立体选择性高，并且该制备工艺操作简便，适合工业化扩大生产。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行详细说明。以下实施例将有助于本领域的技术人员进一步理解本发明，但不以任何形式限制本发明。应当指出的是，对本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进。这些都属于本发明的保护范围。
实施例1
制备(2S)-2-(3,4-二氟苯基)环氧乙烷
氮气保护下，将(S)-联萘酚磷酸酯7g(20mmol)与3,4-二氟苯乙烯14.0g(100mmol)在四氢呋喃中混合10～15min，然后保持20℃滴加双氧水(30％，300mmol)，继续保持温度搅拌反应4小时，反应完毕，向反应液中加水，分层，有机层水洗，减压浓缩，石油醚重结晶得到(2S)-2-(3,4-二氟苯基)环氧乙烷14.7g，收率94.1％，ee值99.15％。1H NMR(400MHz,CDCl3) δ:7.03～7.28(m,4H),3.81～3.84(m,1H),3.10～3.15(m,1H),2.69～2.72(dd,J＝2.45Hz，1H)。
实施例2
制备(2S)-2-(3,4-二氟苯基)环氧乙烷
氮气保护下，将(S)-联萘酚磷酸酯20.9g(60mmol)与3,4-二氟苯乙烯28g(200mmol)在四氢呋喃中混合10～15min，然后保持20℃滴加双氧水(30％，500mmol)，继续保持温度搅拌反应3小时，反应完毕，向反应液中加水，分层，有机层水洗，减压浓缩，石油醚重结晶得到(2S)-2-(3,4-二氟苯基)环氧乙烷14.6g，收率93.2％，ee值99.01％。
实施例3
制备(2S)-2-(3,4-二氟苯基)环氧乙烷
氮气保护下，将(S)-联萘酚磷酸酯7g(20mmol)与3,4-二氟苯乙烯14g(100mmol)在四氢呋喃中混合10～15min，然后保持10℃滴加双氧水142.0g(30％，200mmol)，继续保持温度搅拌反应4小时，反应完毕，向反应液中加水，分层，有机层水洗，减压浓缩，石油醚重结晶得到(2S)-2-(3,4-二氟苯基)环氧乙烷14.9g，收率95.5％，ee值98.92％。
对比例
如实施例1的制备(2S)-2-(3,4-二氟苯基)环氧乙烷的方法，所不同的是，不加入(S)-联萘酚磷酸酯，具体地：氮气保护下，将3,4-二氟苯乙烯14g(100mmol)加入到四氢呋喃中，然后保持20℃滴加双氧水(30％溶液，300mmol)，继续保持温度搅拌反应4小时，反应完毕，向反应液中加水，分层，有机层水洗，减压浓缩，柱层析得到2-(3,4-二氟苯基)环氧乙烷7.3g，收率46.7％，ee值仅为19.43％。
实施例4
制备(1R,2S)-1-氰基-2-(3,4-二氟苯基)环丙烷
先将叔丁醇钠48.1g(500mmol)与氰甲基磷酸二乙酯35.4g(200mmol)在四氢呋喃中混合，然后将(2S)-2-(3,4-二氟苯基)环氧乙烷15.6g(100mmol)加入到反应体系中，升温至50℃，滴加完毕，继续保持温度搅拌反应8小时，反应完毕，冷却至室温后将反应液中加水，分层，有机层水洗，减压浓缩，重结晶得到(1R,2S)-1-氰基-2-(3,4-二氟苯基)环丙烷16.9g，收率94.1％，HPLC纯度99.37％(面积归一法)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.05～7.09(m,1H),6.85～6.91(m,2H),2.61～2.64(m,1H),1.69～1.75(m，2H),1.23～1.28(m，1H)。
实施例5
制备(1R,2S)-1-氰基-2-(3,4-二氟苯基)环丙烷
先将叔丁醇钾28.8g(300mmol)与氰甲基磷酸二乙酯53.1g(300mmol)在四氢呋喃中混合，然后将(2S)-2-(3,4-二氟苯基)环氧乙烷15.6g(100mmol)加入到反应体系中，升温至60℃，滴加完毕，继续保持温度搅拌反应10小时，反应完毕，冷却至室温后将反应液中加水，分层，有机层水洗，减压浓缩，重结晶得到(1R,2S)-1-氰基-2-(3,4-二氟苯基)环丙烷16.6g，收率92.7％，HPLC纯度99.23％(面积归一法)。
实施例6
制备(1R,2S)-1-氰基-2-(3,4-二氟苯基)环丙烷
先将叔丁醇钠19.2g(200mmol)与氰甲基磷酸二乙酯26.6g(150mmol)在四氢呋喃中混合，然后将(2S)-2-(3,4-二氟苯基)环氧乙烷7.8g(50mmol)加入到反应体系中，升温至50℃，滴加完毕，继续保持温度搅拌反应10小时，反应完毕，冷却至室温后将反应液中加水，分层，有机层水洗，减压浓缩，重结晶得到(1R,2S)-1-氰基-2-(3,4-二氟苯基)环丙烷16.9g，收率94.6％，HPLC纯度98.72％(面积归一法)。