一种取代的喹啉化合物的晶型及其药物组合物和用途的制作方法

本发明涉及生物医药领域，具体地，涉及N-(3-氟-4-((7-(2-羟基-2-甲基丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-1,5-二甲基-3-氧代-2-苯基-2,3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺对甲苯磺酸盐的晶型，所述晶型的制备方法，所述晶型的药物组合物，以及所述晶型或其药物组合物在制备抗增殖药物中的用途。发明背景传统上，癌症治疗的显著改进与通过新机制起作用的治疗剂的识别有关。可在癌症治疗中利用的一种机制是调节蛋白激酶活性，因为经由蛋白激酶活化的信号转导是肿瘤细胞的很多特征的原因。蛋白激酶信号转导和，例如甲状腺癌、胃癌、头颈癌、肺癌、乳腺癌、前列腺癌和结肠直肠癌以及脑瘤细胞的生长和增殖特别相关。蛋白激酶可分为受体型和非受体型。受体型酪氨酸激酶包含大量具有不同生物活性的跨膜受体。关于受体型酪氨酸激酶的详细讨论，参见“Structuralbiologyofproteintyrosinekinases”,Cell.Mol.LifeSci.,2006(63),2608–2625。由于蛋白激酶及其配体在各种各样的细胞活动中起关键作用，因此，蛋白激酶酶活性的调节异常(dysregulation)可导致细胞性质的改变，如与癌症相关的不受控细胞生长。因此，蛋白激酶是小分子药物研发中引人注目的靶标。特别吸引人的与抗血管生成和抗增殖活性相关的小分子调节的靶标包括受体型酪氨酸激酶VEGFR、Flt3、c-Met、Axl和Mer或其他。血管生成是从预存血脉形成新的毛细血管的过程，这对于女性/雌性动物生殖循环系统中胚胎的器官发育起着关键性的作用，同时也对炎性疾病和创伤的愈合也起着很重要的作用。众所周知，某些疾病与失控的血管生成有关，例如眼新血管形成，视网膜病(包括糖尿病性视网膜病)，与年龄有关的黄斑变性，纤维化，牛皮癣，成血管细胞瘤，血管瘤，动脉硬化，炎性疾病，例如类风湿性或风湿性炎性疾病，特别是关节炎(类风湿性关节炎)，或者其它慢性炎症，例如慢性哮喘，动脉或移植后动脉粥样硬化，子宫内膜异位和增生性疾病，例如通常所述的实体肿瘤和液体肿瘤(例如白血病)。实体肿瘤，特别依赖于血管生成来给其供给营养、养分及废物处理。另外，血管生成同样会促进细胞或其他位置转移肿瘤的生长。新的血管生成是一个高度复杂且高度协调的过程，其要求有大量的生长因子刺激，但血管内皮生长因子(VEGFR)信号响应通常在生理学和病理学血管生成中代表关键性的限速阶段。VEGF结合并活化受体型酪氨酸激酶。已经被人类确认的VEGFR亚型有三种：VEGFR-1(Flt-1)，VEGFR-2(KDR/Flk-1)和VEGFR-3(Flt-4)。VEGFR-2介导VEGF的主要细胞应答，尤其是有丝分裂和血管生成。VEGFR-1调节VEGFR-2信号传导或是作为虚拟/诱捕受体隔离VEGF与VEGFR-2。VEGFR-1的表达受缺氧正向调节，其机理与VEGF受HIF-1调节类似；它的功能基于细胞的类型和发展阶段而变化。(StuttfeldE,Ballmer-HoferK(September2009)."StructureandfunctionofVEGFreceptors".IUBMBLife61(9):915–22.)。VEGFR-2是主要介导血管内皮细胞(EC)的有丝分裂和存活，同时保持血管生成和微血管的渗透性。因此，直接抑制激酶VEGFR-2的活性将会减少血管生成和肿瘤的生长，并且抑制VEGFR-2靶向作用于遗传学上较稳定的宿主上皮细胞的活性，而非抑制易变的肿瘤组织，将会减少耐药性发展的几率。一些药物靶向作用于VEGFR信号响应，无论是单独给药，抑或与其它化学治疗药物联用，均对晚期恶性肿瘤患者有效(“VEGF-targetedtherapy:mechanismsofanti-tumoractivity.”NatureReviewsCancer,2008,8,579；“Molecularbasisforsunitinibefficacyandfutureclinicaldevelopment.”NatureReviewsDrugDiscovery,2007,6,734；“Angiogenesis:anorganizingprinciplefordrugdiscovery”NatureReviewsDrugDiscovery,2007,6,273)。FLT3(Flt3，FMS样酪氨酸激酶3)，又称作FLK2(fetalliverkinase..2)和STK1(humanstemcellkinase.1),是一种受体酪氨酸激酶，与KIT、PDGFR、FMS和FLT1同属于III型受体酪氨酸激酶家族，(StirewaltDL,etal.,Nat.Rev.Cancer,2003,3:650-665)。FLT3涉及造血功能障碍，其中包括骨髓增生障碍如血小板增多、原发性血小板增多症(ET)、骨髓纤维化(MF)、慢性特发性骨髓纤维化(IMF)和真性红细胞增多症(PV)的前恶性障碍、细胞减少以及前恶性骨髓增生异常综合征。恶性血液病包括白血病、淋巴瘤(非霍奇金淋巴瘤)、霍奇金病(也叫霍奇金淋巴瘤)和骨髓瘤例如急性淋巴细胞性白血病(ALL)、急性髓性白血病(AML)、急性早幼粒细胞白血病(APL)、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、慢性粒细胞白血病(CML)、慢性中性粒细胞白血病(CNL)(MatthewC.StubbsandScottA.Armstrong,“FLT3asaTherapeuticTargetinChildhoodAcuteLeukemia.”CurrentDrugTargets,2007,8,703-714)。FLT3在急性髓性白血病(AML)的70-100％的情况中，和在高百分比的T-急性淋巴细胞的白血病(ALL)情况中以各水平过表达(GriffinJD,etal.,HaematolJ.,2004,5:188-190)。在原始细胞危象中，其也在慢性髓性白血病(CML)的较小亚型中过表达。研究已显示B谱系白血病ALL和AML的细胞频繁地共表达FL，设立引起FLT3组成型活化的自分泌或旁分泌信号转导循环(ZhengR,et.al.,Blood.,2004,103:267-274).在患有朗格汉斯组织细胞增生症(Langerhanscellhistocytosis)和系统性红斑狼疮的患者的血清中发现高水平的FLT3配体，这进一步证明那些自身免疫疾病中树突细胞阻细胞的调节异常中的FLT3信号传导(Rollandetal.,J.Immunol.,2005,174:3067-3071；Engenetal.,“TargetedTherapyofFLT3inTreatmentofAML—CurrentStatusandFutureDirections.”J.Clin.Med.,2014,3,1466-1489)。c-Met，即肝细胞生长因子受体(HGFR)，其主要的作用点是在内皮细胞，并已证实其在内皮细胞，肌原细胞，造血细胞和运动神经元内均有表达。c-Met天然的配体为肝细胞生长因子(HGF)，其为一个多功能生长因子，即分散因子(SF)。在胎儿和成人中，激活c-Met可促进某些形态的形成，譬如，侵袭性生长将会导致细胞的快速生长，细胞间的分裂，和细胞向其周围迁移(“FromTpr-MettoMet,tumorigenesisandtubes.”Oncogene2007,26,1276；“MetReceptorTyrosineKinaseasaTherapeuticAnticancerTarget.”CancerLetter,2009,280,1-14)。广泛存在的人类恶性肿瘤存在持久的c-Met刺激、过表达或变异，包括乳腺癌、肝癌、肺癌、卵巢癌、肾癌、甲状腺癌、结肠癌、恶性胶质瘤、前列腺癌等。c-Met同样牵涉动脉粥样硬化和组织纤维化如肺纤维化。通过肿瘤间质的相互作用，包括HGF/c-Met途径，使这些癌细胞的侵袭性生长速度彻底提高了。因此，大量证据显示c-Met信号响应与一些癌症疾病的发展速度有关，并提高了其在与以c-Met为主要靶点的癌症药物开发中的角色地位(“Molecularcancertherapy:canourexpectationbeMET.”Euro.J.Cancer,2008,44,641-651；“Targetingthec-MetSignalingPathwayinCancer.”Clin.CancerRes.2006,12,3657).Agentstargetingc-Metsignalingpathwayarenowunderclinicalinvestigation.(“NovelTherapeuticInhibitorsofthec-MetSignalingPathwayinCancer.”ClinicalCancerResearch,2009,15,2207).“DrugdevelopmentofMETinhibitors:targetingoncogeneaddictionandexpedience.”NatureReviewDrugDiscovery,2008,7,504)。受体酪氨酸激酶中的TYRO3,Axl(也叫UFO)和MERTK(也叫Mer)(TAM)家族是最近发现激酶家族。这个家族的成员的激酶结构域都具有有一个相似的整体结构域和高度相关的kwiaies保守序列。TAM受体酪氨酸激酶在各种各样的人类肿瘤中异位表达或过度表达并为肿瘤细胞提供生存优势。在实验模型中，Axl和MerTK可致癌。虽然MerTK和Axl可以活化标准的细胞增值路径(ERK、AKT、信号传导和转录激活因子(STAT)家族的成员)，但是他们的输出一般促进细胞生存而非增值。这些激酶可能是双重的抗癌靶点，首先在肿瘤细胞中，已经开发出一种非癌基因成瘾的TAMRTK存活信号，然后在微环境，MerTK和Axl的抑制可能会逆转先天免疫抑制(“TheTAMfamily:phosphatidylserine-sensingreceptortyrosinekinasesgoneawryincancer.”NatureReviewCancer,2014,14,769)。最近有研究表明Mer和Axl经常在一些肿瘤细胞株中(例如在各种非小细胞肺癌细胞株中)过度表达或活化。配体依赖的Mer或Axl活化作用可刺激MAPK、AKT和FAK信号通路，表明了受体酪氨酸激酶在多种致癌过程中扮演了重要角色。Axl沉默(knockdown)的异常表达和活化通过加速细胞凋亡提高了体外非小细胞肺癌对化疗试剂的敏感性。比较Mer和Axl沉默(knockdown)的效果发现，Mer抑制可以更完整的阻断肿瘤生长而同时沉默Axl(knockdown)同时更有力地提高化疗敏感性。因此，抑制Axl、Mer或双抑制有可能是靶向癌细胞的一种治疗策略。(Racheletal.,“MerorAxlReceptorTyrosineKinaseinhibitionpromotesapoptosis,blocksgrowth,andenhanceschemosensitivityofhumannon-smallcelllungcancer”,Oncogene,2013,32(29),3420-3431).因此，特异地抑制、调节和/或调整激酶(特别包括上述VEGFR、Flt3、c-Met、Axl和Mer)的信号转导的小分子化合物用于治疗或预防与异常细胞增殖和血管生成有关的病症是特别令人期望的。其中一种这样的小分子化合物为N-(3-氟-4-((7-(2-羟基-2-甲基丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-1,5-二甲基-3-氧代-2-苯基-2,3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺，它具有以下化学结构：专利申请WO2012118632A1公开了N-(3-氟-4-((7-(2-羟基-2-甲基丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-1,5-二甲基-3-氧代-2-苯基-2,3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺(实施例1)，及其对应的盐，如盐酸盐(实施例5)、马来酸盐(实施例6)、对甲苯磺酸盐(实施例7)、苯磺酸盐(实施例8)；也公开了这些化合物抑制、调节和/或调整蛋白激酶的信号转导的治疗活性。药物活性成分的不同盐和固体形态可能具有不同的性质。不同盐和固体形态在性质方面的改变可以提供改良配方，例如，易于合成或处理、提高溶出度或提高稳定性和保质期。由于不同盐或固体形态所导致的性质改变也可以改进最终的剂型，例如，如果这种改变可以提高生物利用度。药物活性成分的不同盐和固体形态还可以产生多晶或其他晶型，从而提供更多的机会来评估一个固体的活性药物成分的性质变化。对于上述的N-(3-氟-4-((7-(2-羟基-2-甲基丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-1,5-二甲基-3-氧代-2-苯基-2,3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺，其不同盐、固体形态、不同盐的晶型仍有待科研工作者进一步地开发和改进。发明摘要以下仅概括说明本发明的一些方面，并不局限于此。这些方面和其他部分在后面有更完整的说明。本说明书中的所有参考文献通过整体引用于此。当本说明书的公开内容与引用文献有差异时，以本说明书的公开内容为准。本发明提供了N-(3-氟-4-((7-(2-羟基-2-甲基丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-1,5-二甲基-3-氧代-2-苯基-2,3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺对甲苯磺酸盐的一种晶型，在本申请中命名为晶型C。该晶型C可有效用于治疗增殖性疾病。本发明也提供了制备晶型C的方法，使用晶型C治疗哺乳动物，尤其是人类增殖性疾病的方法，以及包含晶型C的药物组合物。本申请提出的晶型C相比于其无定型形式，稳定性更高、体内吸收更好，具有更优良的药代动力学性质。一方面，本发明提供了式(I)所示化合物的晶型，其X-射线粉末衍射图谱包含在2θ为7.20°±0.2°、10.06°±0.2°、17.40°±0.2°、17.75°±0.2°、18.65°±0.2°、19.48°±0.2°和20.13°±0.2°的峰。在一些实施方案中，所述晶型的X-射线粉末衍射图谱包含在2θ值为7.20°±0.2°、10.06°±0.2°、14.96±0.2°、16.76±0.2°、17.40°±0.2°、17.75°±0.2°、18.65°±0.2°、19.48°±0.2°、20.13°±0.2°、20.90°±0.2°、21.71°±0.2°、22.69°±0.2°、23.37°±0.2°、24.40°±0.2°、25.52°±0.2°、26.29°±0.2°和28.41°±0.2°的峰。在另一些实施方案中，所述晶型的X-射线粉末衍射图谱与图1实质上相同。在一些实施方案中，所述晶型的差示扫描量热曲线包含在168℃±3℃和219℃±3℃的两个吸热峰。在另一些实施方案中，所述晶型的差示扫描量热曲线与图2实质上相同。在一些实施方案中，当加热到185℃时，所述晶型的热重分析曲线包含约3.5％的重量损失。在另一些实施方案中，所述晶型的热重分析曲线与图3实质上相同。在一些实施方案中，所述晶型基本上是纯的。另一方面，本发明提供一种药物组合物，其包含所述的式(I)所示化合物的晶型。在一些实施方案中，其中所述的药物组合物，其进一步包含药学上可接受的赋形剂、载体、佐剂、溶媒或它们的组合。在另一些实施方案中，其中所述的药物组合物，其中更进一步地包含抗增殖剂，所述抗增殖剂是美法仑(melphalan)、环磷酰胺(cyclophosphamide)、异环磷酰胺(ifosfamide)、白消安(busulfan)、卡莫司汀(carmustine)、洛莫司汀(lomustine)、链脲佐菌素(streptozocin)、顺铂(cisplatin)、卡铂(carboplatin)、奥沙利铂(oxaliplatin)、达卡巴嗪(dacarbazine)、替莫唑胺(temozolomide)、丙卡巴肼(procarbazine)、甲氨蝶呤(methotrexate)、氟尿嘧啶(fluorouracil)、阿糖胞苷(cytarabine)、吉西他滨(gemcitabine)、巯基嘌呤(mercaptopurine)、氟达拉滨(fludarabine)、长春碱(vinblastine)、长春新碱(vincristine)、长春瑞滨(vinorelbine)、紫杉醇(paclitaxel)、多西紫杉醇(docetaxel)、拓扑替康(topotecan)、伊立替康(irinotecan)、依托泊苷(etoposide)、曲贝替定(trabectedin)、更生霉素(dactinomycin)、多柔比星(doxorubicin)、表柔比星(epirubicin)、道诺霉素(daunorubicin)、米托蒽醌(mitoxantrone)、博来霉素(bleomycin)、丝裂霉素C(mitomycin)、伊沙匹隆(ixabepilone)、他莫昔芬(tamoxifen)、氟他胺(flutamide)、戈那瑞林类似物(gonadorelinanalogues)、甲地孕酮(megestrol)、强的松(prednidone)、地塞米松(dexamethasone)、甲泼尼龙(methylprednisolone)、沙利度胺(thalidomide)、干扰素α(interferonalfa)、亚叶酸钙(leucovorin)、西罗莫司(sirolimus)、替西罗莫司(temsirolimus)、依维莫司(everolimus)、阿法替尼(afatinib)、阿西替尼(axitinib)、博舒替尼(bosutinib)、卡博替尼(cabozantinib)、色瑞替尼(ceritinib)、克卓替尼(crizotinib)、达拉菲尼(dabrafenib)、达沙替尼(dasatinib)、厄洛替尼(erlotinib)、吉非替尼(gefitinib)、依鲁替尼(ibrutinib)、盐酸埃克替尼(icotinibhydrochloride)、伊马替尼(imatinib)、拉帕替尼(lapatinib)、尼洛替尼(nilotinib)、帕唑帕尼(pazopanib)、哌加他尼(pegaptanib)、普纳替尼(ponatinib)、拉多替尼(radotinib)、瑞格菲尼(regorafenib)、鲁索利替尼(ruxolitinib)、索拉菲尼(sorafenib)、舒尼替尼(sunitinib)、托法替尼(tofacitinib)、曲美替尼(trametinib)、凡德他尼(vandetanib)、威罗菲尼(vemurafenib)、甲磺酸阿帕替尼(apatinibmesylate)、马赛替尼(masitinib)、丙氨酸布立尼布(brivanibalaninate)、西地尼布(cediranib)、达可替尼(dacomitinib)、福他替尼(fostamatinib)、二磷酸莫替沙尼(motesanibdiphosphate)、来那替尼(neratinib)、司美替尼(selumetinib)、替吡法尼、巴非替尼(bafetinib)、多维替尼(dovitinib)、塞卡替尼(saracatinib)、替拉替尼(telatinib)、替沃扎尼(tivozanib)、阿仑单抗(alemtuzumab)、贝伐单抗(bevacizumab)、贝伦妥单抗维多汀(brentuximabvedotin)、卡妥索单抗(catumaxomab)、西妥昔单抗(cetuximab)、地诺单抗(denosumab)、吉妥珠单抗(gemtuzumab)、伊匹单抗(ipilimumab)、尼妥珠单抗(nimotuzumab)、奥法木单抗(ofatumumab)、帕尼单抗(panitumumab)、利妥昔单抗(rituximab)、托西莫单抗(tositumomab)、曲妥珠单抗(trastuzumab)、idelalisib、duvelisib、gilteritinib、buparlisib、taselisib、copanlisib、voxtalisib、pilaralisib、sonolisib、perifosine、alectinib、ibrutinib、pertuzumab、nintedanib、cobimetinib、temsirolimus、sirolimus、pixantrone或它们的任意组合。另一方面，本发明提供了式(I)所示化合物的晶型以及包含式(I)所示化合物的晶型的药物组合物在制备药物中的用途，所述药物用于预防、治疗或减轻患者增殖性疾病。在一些实施方案中，其中所述的增殖性疾病是结肠癌、直肠癌、胃癌、胃腺癌、胰腺癌、膀胱癌、胆囊癌、乳腺癌、肾癌、肾细胞癌、肝癌、肝细胞癌、肺癌、皮肤癌、黑色素瘤、甲状腺癌、骨肉瘤、软组织肉瘤、头颈癌、中枢神经系统肿瘤、神经胶质瘤、胶质母细胞瘤、卵巢癌、子宫癌、子宫内膜癌、前列腺癌、急性骨髓性白血病或急性淋巴细胞白血病或它们的转移癌。在一些实施方案中，其中所述药物用于抑制受体酪氨酸激酶活性。在另一些实施方案中，其中所述受体酪氨酸激酶为VEGFR、Flt3、c-Met、Axl或Mer。发明详述定义和一般术语现在详细描述本发明的某些实施方案，其实例由随附的结构式和化学式说明。本发明意图涵盖所有的替代、修改和等同技术方案，它们均包括在如权利要求定义的本发明范围内。本领域技术人员应认识到，许多与本文所述类似或等同的方法和材料能够用于实践本发明。本发明绝不限于本文所述的方法和材料。在所结合的文献、专利和类似材料的一篇或多篇与本申请不同或相矛盾的情况下(包括但不限于所定义的术语、术语应用、所描述的技术，等等)，以本申请为准。除非另外说明，本发明所使用的所有科技术语具有与本发明所属领域技术人员的通常理解相同的含义。本发明涉及的所有专利和公开出版物通过引用方式整体并入本发明。术语“包含”为开放式表达，即包括本发明所指明的内容，但并不排除其他方面的内容。晶型在本发明中可认为是由图表“描绘”的图形数据表征。这些数据包括，例如X-射线单晶衍射图谱、X-射线粉末衍射图谱、拉曼光谱、傅立叶变换-红外光谱、DSC曲线和固态NMR光谱。技术人员将理解，这类数据的图形表示可发生小的变化(例如峰相对强度和峰位置)，原因是诸如仪器响应变化和样品浓度及纯度变化的因素，这对于技术人员是公知的。尽管如此，技术人员能够比较本文图中的图形数据和对未知晶形产生的图形数据，并可确认两组图形数据是否表征相同的晶形。“XRD”指X-射线衍射。术语“基本上纯的”是指一种晶型基本上不含另外一种或多种晶型，即晶型的纯度至少60％，或至少70％，或至少80％，或至少85％，或至少90％，或至少93％，或至少95％，或至少98％，或至少99％，或至少99.5％，或至少99.6％，或至少99.7％，或至少99.8％，或至少99.9％，或晶型中含有其它晶型，所述其它晶型在晶型的总体积或总重量中的百分比少于20％，或少于10％，或少于5％，或少于3％，或少于1％，或少于0.5％，或少于0.1％，或少于0.01％。X-射线粉末衍射(XRPD)、差式扫描量热曲线(DSC)或热重分析曲线(TGA)“实质上相同”是指X-射线粉末衍射图、差式扫描量热曲线(DSC)或热重分析曲线(TGA)至少有50％，或至少60％，或至少70％，或至少80％，或至少90％，或至少95％，或至少99％的峰显示在图中。术语“2θ数值”或“2θ”是指基于X-射线衍射实验的实验装置的以度计的峰位置且是衍射图谱的常见横坐标单位。所述试验设置要求如果在入射光束与某一晶面形成角θ(θ)时反射被衍射，则以角2θ(2θ)记录反射的光束。应理解，本文所提及具体多晶型的具体2θ数值意欲指使用本文所述的X-射线衍射实验条件测量的2θ数值(以度计)。举例而言，如本文所述，使用辐射源(Cu，kα，Kα11.540598；Kα21.544426；Kα2/Kα1强度比例：0.50)。术语“X-射线粉末衍射图谱”或“XRPD图谱”是指实验观测到的衍射图或源自其的参数。通过峰位置(横坐标)及峰强度(纵坐标)表征粉末X-射线衍射图谱。XRPD图谱的相对峰高取决于与样品制备和仪器几何形状有关的许多因素，而峰位置对实验细节相对不敏感。因此，在一些实施方案中，本发明的结晶化合物的特征在于具有某些峰位置的XRPD图，具有与本发明附图中提供的XRPD图实质上相同的特征。根据本试验所用仪器状况，衍射峰存在±0.1°、±0.2°、±0.3°、±0.4°或±0.5°的误差容限；在一些实施方案中衍射峰存在±0.2°的误差容限。DSC曲线的熔融峰高取决于与样品制备和仪器几何形状有关的许多因素，而峰位置对实验细节相对不敏感。因此，在一些实施方案中，本发明的结晶化合物的特征在于具有特征峰位置的DSC图，具有与本发明附图中提供的DSC图实质上相同的性质。根据本试验所用仪器状况，熔融峰存在±1℃、±2℃、±3℃、±4℃或±5℃的误差容限。在一些实施方案中熔融峰存在±3℃的误差容限。术语“相对强度”是指X-射线粉末衍射图(XRPD)的所有衍射峰中第一强峰的强度为100％时，其它峰的强度与第一强峰的强度的比值。当提及谱图或/和出现在图中的数据时，“峰”指本领域技术人员能够识别的不会归属于背景噪音的一个特征。在本发明的上下文中，当使用或者无论是否使用“大约”或“约”等字眼时，表示每一个数字的数值有可能会出现1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、15％或20％等差异。如本发明所使用的术语“治疗”任何疾病或病症，在其中一些实施方案中指改善疾病或病症(即减缓或阻止或减轻疾病或其至少一种临床症状的发展)。在另一些实施方案中，“治疗”指缓和或改善至少一种身体参数，包括可能不为患者所察觉的身体参数。在另一些实施方案中，“治疗”指从身体上(例如稳定可察觉的症状)或生理学上(例如稳定身体的参数)或上述两方面调节疾病或病症。在另一些实施方案中，“治疗”指预防或延迟疾病或病症的发作、发生或恶化。本发明式(I)化合物晶型C的详细描述本发明公开的是N-(3-氟-4-((7-(2-羟基-2-甲基丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-1,5-二甲基-3-氧代-2-苯基-2,3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺对甲苯磺酸盐的晶型C，本发明还涉及含有所公开的晶型C的组合物。所述晶型C的治疗用途以及含有它的治疗组合物代表本公开的单独方面。用于表征结晶型C的技术在以下实施例中描述。这些技术可单独或组合用于表征本文公开的结晶型。结晶型也可参考本文公开的附图特征。一方面，本发明提供了式(I)所示化合物的晶型C，其中所述晶型的X-射线粉末衍射图谱包含在2θ值为7.20°±0.2°、10.06°±0.2°、17.40°±0.2°、17.75°±0.2°、18.65°±0.2°、19.48°±0.2°和20.13°±0.2°的峰。在一些实施方案中，其中所述晶型C的X-射线粉末衍射图谱包含在2θ值为7.20°±0.2°、10.06°±0.2°、14.96±0.2°、16.76±0.2°、17.40°±0.2°、17.75°±0.2°、18.65°±0.2°、19.48°±0.2°、20.13°±0.2°、20.90°±0.2°、21.71°±0.2°、22.69°±0.2°、23.37°±0.2°、24.40°±0.2°、25.52°±0.2°、26.29°±0.2°和28.41°±0.2°的峰。在另一些实施方案中，所述晶型C的X-射线粉末衍射图谱与图1实质上相同。在一些实施方案中，所述晶型C的差示扫描量热曲线包含在168℃±3℃和219℃±3℃的两个吸热峰。在另一些实施方案中，所述晶型C的差示扫描量热曲线与图2实质上相同。在一些实施方案中，当加热到185℃时，所述晶型C的热重分析曲线包含约3.5％的重量损失。在另一些实施方案中，所述晶型C的热重分析曲线与图3实质上相同。在一些实施方案中，所述晶型C基本上是纯的。另一方面，本发明提供一种药物组合物，其包含所述的式(I)所示化合物的晶型C。在一些实施方案中，其中所述的药物组合物，其进一步包含药学上可接受的赋形剂、载体、佐剂、溶媒或它们的组合。在另一些实施方案中，其中所述的药物组合物，其中更进一步地包含抗增殖剂，所述抗增殖剂是美法仑(melphalan)、环磷酰胺(cyclophosphamide)、异环磷酰胺(ifosfamide)、白消安(busulfan)、卡莫司汀(carmustine)、洛莫司汀(lomustine)、链脲佐菌素(streptozocin)、顺铂(cisplatin)、卡铂(carboplatin)、奥沙利铂(oxaliplatin)、达卡巴嗪(dacarbazine)、替莫唑胺(temozolomide)、丙卡巴肼(procarbazine)、甲氨蝶呤(methotrexate)、氟尿嘧啶(fluorouracil)、阿糖胞苷(cytarabine)、吉西他滨(gemcitabine)、巯基嘌呤(mercaptopurine)、氟达拉滨(fludarabine)、长春碱(vinblastine)、长春新碱(vincristine)、长春瑞滨(vinorelbine)、紫杉醇(paclitaxel)、多西紫杉醇(docetaxel)、拓扑替康(topotecan)、伊立替康(irinotecan)、依托泊苷(etoposide)、曲贝替定(trabectedin)、更生霉素(dactinomycin)、多柔比星(doxorubicin)、表柔比星(epirubicin)、道诺霉素(daunorubicin)、米托蒽醌(mitoxantrone)、博来霉素(bleomycin)、丝裂霉素C(mitomycin)、伊沙匹隆(ixabepilone)、他莫昔芬(tamoxifen)、氟他胺(flutamide)、戈那瑞林类似物(gonadorelinanalogues)、甲地孕酮(megestrol)、强的松(prednidone)、地塞米松(dexamethasone)、甲泼尼龙(methylprednisolone)、沙利度胺(thalidomide)、干扰素α(interferonalfa)、亚叶酸钙(leucovorin)、西罗莫司(sirolimus)、替西罗莫司(temsirolimus)、依维莫司(everolimus)、阿法替尼(afatinib)、阿西替尼(axitinib)、博舒替尼(bosutinib)、卡博替尼(cabozantinib)、色瑞替尼(ceritinib)、克卓替尼(crizotinib)、达拉菲尼(dabrafenib)、达沙替尼(dasatinib)、厄洛替尼(erlotinib)、吉非替尼(gefitinib)、依鲁替尼(ibrutinib)、盐酸埃克替尼(icotinibhydrochloride)、伊马替尼(imatinib)、拉帕替尼(lapatinib)、尼洛替尼(nilotinib)、帕唑帕尼(pazopanib)、哌加他尼(pegaptanib)、普纳替尼(ponatinib)、拉多替尼(radotinib)、瑞格菲尼(regorafenib)、鲁索利替尼(ruxolitinib)、索拉菲尼(sorafenib)、舒尼替尼(sunitinib)、托法替尼(tofacitinib)、曲美替尼(trametinib)、凡德他尼(vandetanib)、威罗菲尼(vemurafenib)、甲磺酸阿帕替尼(apatinibmesylate)、马赛替尼(masitinib)、丙氨酸布立尼布(brivanibalaninate)、西地尼布(cediranib)、达可替尼(dacomitinib)、福他替尼(fostamatinib)、二磷酸莫替沙尼(motesanibdiphosphate)、来那替尼(neratinib)、司美替尼(selumetinib)、替吡法尼、巴非替尼(bafetinib)、多维替尼(dovitinib)、塞卡替尼(saracatinib)、替拉替尼(telatinib)、替沃扎尼(tivozanib)、阿仑单抗(alemtuzumab)、贝伐单抗(bevacizumab)、贝伦妥单抗维多汀(brentuximabvedotin)、卡妥索单抗(catumaxomab)、西妥昔单抗(cetuximab)、地诺单抗(denosumab)、吉妥珠单抗(gemtuzumab)、伊匹单抗(ipilimumab)、尼妥珠单抗(nimotuzumab)、奥法木单抗(ofatumumab)、帕尼单抗(panitumumab)、利妥昔单抗(rituximab)、托西莫单抗(tositumomab)、曲妥珠单抗(trastuzumab)、idelalisib、duvelisib、gilteritinib、buparlisib、taselisib、copanlisib、voxtalisib、pilaralisib、sonolisib、perifosine、alectinib、ibrutinib、pertuzumab、nintedanib、cobimetinib、temsirolimus、sirolimus、pixantrone或它们的任意组合。另一方面，本发明提供了式(I)所示化合物的晶型C以及包含(I)所示化合物的晶型C的药物组合物在制备药物中的用途，所述药物用于预防、治疗或减轻患者增殖性疾病。在一些实施方案中，其中所述的增殖性疾病是结肠癌、直肠癌、胃癌、胃腺癌、胰腺癌、膀胱癌、胆囊癌、乳腺癌、肾癌、肾细胞癌、肝癌、肝细胞癌、肺癌、皮肤癌、黑色素瘤、甲状腺癌、骨肉瘤、软组织肉瘤、头颈癌、中枢神经系统肿瘤、神经胶质瘤、胶质母细胞瘤、卵巢癌、子宫癌、子宫内膜癌、前列腺癌、急性骨髓性白血病或急性淋巴细胞白血病或它们的转移癌。在一些实施方案中，其中所述药物用于抑制受体酪氨酸激酶活性。在另一些实施方案中，其中所述受体酪氨酸激酶为VEGFR、Flt3、c-Met、Axl、Mer或其组合。结晶型的一般制备方法结晶型可通过多种方法制备，包括但不限于例如从适合的溶剂混合物结晶或重结晶；升华；从另一相固态转化；从超临界流体结晶；和喷雾。用于溶剂混合物的结晶型的结晶或重结晶的技术包括但不限于例如溶剂蒸发；降低溶剂混合物的温度；化合物和/或其盐的过饱和溶剂混合物的引晶(crystalseeding)；溶剂混合物冷冻干燥；和抗溶剂(反溶剂)加到溶剂混合物。可用高产量结晶技术制备结晶型，包括多晶型体。药物的晶体(包括多晶型体)、制备方法和药物晶体的表征讨论于Solid-StateChemistryofDrugs,S.R.Byrn,R.R.Pfeiffer和J.G.Stowell,第二版,SSCI,WestLafayette,Indiana(1999)。在其中利用溶剂的结晶技术中，溶剂一般根据一个或多个因素选择，所述因素包括但不限于例如化合物的溶解度、所用的结晶技术和溶剂的蒸气压。可利用溶剂的组合。例如，可使化合物在第一溶剂中增溶以得到溶液，然后加入抗溶剂以减小溶液中化合物的溶解度，并沉淀晶体形成物。抗溶剂为其中化合物具有低溶解度的溶剂。可将晶种加到任何结晶混合物以促进结晶。可用引晶控制特定多晶型体的生长，和/或控制结晶产物的晶粒尺寸分布。因此，所需晶种的量的计算取决于可用晶种的尺寸和平均产物颗粒的期望尺寸，如“ProgrammedCoolingBatchCrystallizers”，J.W.Mullin和J.Nyvlt,ChemicalEngineeringScience,1971,26,369-377所述。一般需要小尺寸的晶种，以有效控制批料中的晶体生长。通过大晶体过筛、研磨或微粉化，或者通过溶液微晶化，可产生小尺寸的晶种。在晶体研磨或微粉化中，应注意避免结晶性从期望的结晶型改变(即，变成非晶型或其它多晶型)。可在真空下过滤经冷却的结晶混合物，经分离的固体产物用适合溶剂(例如，冷的重结晶溶剂)洗涤。洗涤后，产物可在氮吹扫下干燥以得到所需的结晶型。产物可通过适合的光谱或分析技术分析，包括但不限于例如差示扫描量热法(DSC)、X-射线粉末衍射(XRPD)和热重分析(TGA)，以保证化合物的结晶型已经形成。所得的结晶型可按基于结晶过程中初始使用化合物重量的大于约70％重量的分离产率的量生成，优选大于约90％重量分离产率。可任选通过共研磨或通过网筛使产物去块。在阅读以下详细描述后，本领域普通技术人员可更容易地理解本公开的特征和优点。应理解，出于清楚原因，在上面及以下单独实施方案的上下文中所述的本发明某些特征也可组合以形成单一实施方案。相反，出于简洁原因，在单一实施方案的上下文中描述的本公开的不同特征也可组合形成它们的子组合。本公开进一步通过以下实施例说明，这些实施例不应解释为将本公开的范围或精神限于其中所述的具体步骤。1HNMR谱使用Bruker400MHz或600MHz核磁共振谱仪记录。固态13CNMR谱使用Bruker100MHz核磁在常温(从21～25℃)。1HNMR谱以CDC13、DMSO-d6、CD3OD或丙酮-d6为溶剂(以ppm为单位)，用TMS(0ppm)或氯仿(7.25ppm)作为参照标准。当出现多重峰的时候，将使用下面的缩写：s(singlet，单峰)、d(doublet，双峰)、t(triplet，三重峰)、m(multiplet，多重峰)、br(broadened，宽峰)、dd(doubletofdoublets，双二重峰)、dt(doubletoftriplets，双三重峰)。偶合常数J，单位用赫兹(Hz)表示。低分辨率质谱(MS)数据的测定条件是：Agilent6120四级杆HPLC-MS(柱子型号：ZorbaxSB-C18,2.1×30mm,3.5微米,6min,流速为0.6mL/min。流动相：5％～95％(含0.1％甲酸的CH3CN)在(含0.1％甲酸的H2O)中的比例)，采用电喷雾电离(ESI)，在210nm/254nm下，用UV检测。附图简述图1：式(I)化合物的晶型C的X-射线粉末衍射(XRPD)图。图2：式(I)化合物的晶型C的差示扫描量热(DSC)曲线。图3：式(I)化合物的晶型C的热重分析(TGA)曲线。图4：式(I)化合物的晶型C的固态13CNMR谱图。具体实施方式以下本发明的具体实施方式，所述的实施例是为了进一步描述本发明，而不是限制本发明。制备实施例原料N-(3-氟-4-((7-(2-羟基-2-甲基丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-1,5-二甲基-3-氧代-2-苯基-2,3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺的制备参考WO2012118632A1，并且将其中的内容整体并入本发明中。实施例1：N-(3-氟-4-((7-(2-羟基-2-甲基丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-1,5-二甲基-3-氧代-2-苯基-2,3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺对苯磺酸盐的晶型C的制备将N-(3-氟-4-((7-(2-羟基-2-甲基丙氧基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-1,5-二甲基-3-氧代-2-苯基-2,3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺(1.0g,1.80mmol)溶解在甲醇(30mL)和二氯甲烷(15mL)的混合溶剂中，向其中缓慢加入4-甲基苯磺酸水合物(360mg,1.88mmol)的甲醇(2mL)溶液。室温搅拌1小时，减压除去溶剂，得到淡黄色油状物，然后于20℃在甲醇(20mL)中结晶，得到标题化合物为白色固体(1.26g，96％)。固相13CNMR(101MHz)δ(ppm):167.64,164.19,160.94,154.29,153.10,148.14,143.69,141.50,133.53,130.18,129.05,127.25,124.80,114.78,107.19,100.84,98.55,96.78,76.79,70.95,31.86,29.15,27.06,21.98,9.17。表征实施例1.粉末X-射线衍射(XRPD)研究在装配有自动化3*15零背景样品架的透射反射样品台的荷兰PANalyticalEmpyreanX-射线衍射仪上收集X-射线粉末衍射(XRPD)图案。所用辐射源为(Cu，kα，Kα11.540598；Kα21.544426；Kα2/Kα1强度比例：0.50)，其中电压设定在45KV，电流设定在40mA.X-射线的束发散度，即样品上X-射线约束的有效尺寸，为10mm.采用θ-θ连续扫描模式，得到3°～40°的有效2θ范围。取适量样品在环境条件下(约18℃～32℃)于零背景样品架圆形凹槽处，用洁净的载玻片轻压，得到一个平整的平面，并将零背景样品架固定。将样品(通常为1～2mg)以0.0167°的扫描步长在3°～40°±0.2°的2θ范围内产生传统的XRPD图案(如图1所示)。用于数据收集的软件为DataCollector，数据用DataViewer和HighScorePlus分析和展示，如表1。表1式(I)化合物的晶型C的X-射线粉末衍射分析结果2.差示扫描量热法(DSC)分析DSC测量在TAInstrumentsTM型号Q2000中用密封盘装置进行。将样品(约2～6mg)在铝盘中称量，用Tzero压盖，精密记录到百分之一毫克，并将样品转移至仪器中进行测量。仪器用氮气以50mL/min吹扫。在室温到300℃之间以10℃/min的加热速率收集数据。以吸热峰向下进行绘图,数据用TAUniversalAnalysis分析和展示。式(I)化合物的晶型C的差示扫描量热曲线如图2所示，其包含168℃和219℃两个吸热峰，可存在±3℃的误差容限。3.重分析(TGA)TGA测量在TAInstrumentsTM型号Q500中用敞口装置进行。将样品(约10mg～30mg)放入预先去皮的铂坩埚。仪器精密称量样品的重量，并由仪器记录到千分之一毫克。天平用氮气以40mL/min吹扫，样品用氮气以60mL/min吹扫。在室温到300℃之间以10℃/min的加热速率收集数据,数据用TAUniversalAnalysis分析和展示。式(I)化合物的晶型C的热重分析曲线如图3所示，当加热到185℃时，其包含3.5％的重量损失。4.稳定性实验取样品适量(100～200mg)，平铺于洁净培养皿中，摊成厚度≤5mm的薄层，分别在高温(60±2℃)、高湿(90％±5％相对湿度)、光照(可见光4500lx±500lx，紫外光不低于0.7W·h/m2，25±2℃，60％±5％相对湿度)和常温(25±2℃，65％±5％相对湿度)条件下进行稳定性试验(高温、高湿光照和常温条件放置10天)，分别于第5天、10天取样进行检验，采用HPLC仪通过峰面积归一化法计算杂质含量，仪器和测试条件见表2，数据结果见表3。表2表3结论：表3数据可以看出，式(I)化合物的晶型C和无定形在高温、高湿及常温条件下放置10天，有关物质均无明显变化，说明式(I)化合物的晶型C和无定形在高温、高湿和常温条件下均稳定。在光照条件下，与0天相比，式(I)化合物的晶型C的主峰下降0.14％；式(I)化合物的无定形的主峰下降0.42％；在光照条件下，式(I)化合物的晶型C比无定形稳定。5.引湿性实验空称量瓶加塞子的重量记为m1，加入式(I)化合物的晶型C或无定形(约1.0g)加入称量瓶中，并塞上塞子，重量记为m2。然后敞开瓶塞将称量瓶置于下部放有饱和NH4Cl水溶液的容器中(80％±2％RH)，于25℃±1℃条件下放置10天，于5，10天分别取一瓶检测，称量瓶的重量记为m3，引湿性按照以下公式计算，结果如表5所示。表42015年版《中国药典》对引湿性特征描述与引湿增重的界定引湿特征引湿增重率潮湿吸收足量水分形成液体极具引湿性引湿增重不小于15％有引湿性引湿增重小于15％但不小于2％略有引湿性引湿增重小于2％但不小于0.2％无或几乎无引湿性引湿增重小于0.2％表5式(I)化合物的晶型C和无定形的引湿试验结果结论：由上表5结果可见，式(I)化合物的晶型C略有引湿性；式(I)化合物的无定形有引湿性。6.药代动力学实验分析用的LC/MS/MS系统包括Agilent1200系列真空脱气炉，二元注射泵，孔板自动采样器，柱恒温箱，带电喷雾电离(ESI)源的AgilentG6430三级四级杆质谱仪。定量分析在MRM模式下进行，MRM转换的参数如表A所示：表A分析使用AgilentXDB-C18，2.1×30mm，3.5μM柱，注入5μL样品。分析条件：流动相为0.1％的甲酸水溶液(A)和0.1％的甲酸甲醇溶液(B)。流速为0.4mL/min。流动相梯度如表B所示：表B时间流动相B的梯度0.5min5％1.0min95％2.2min95％2.3min5％5.0min终止此外，用于分析的还有Agilent6330系列LC/MS/MS光谱仪，配备有G1312A二元注射泵，G1367A自动采样器和G1314CUV检测器；LC/MS/MS光谱仪采用ESI放射源。使用标准液对每一个分析物进行合适的阳离子模型处理和MRM转换进行最佳的分析。在分析期间使用CapcellMP-C18柱，规格为：100x4.6mmI.D.，5μM(Phenomenex,Torrance,California,USA)。流动相是5mM醋酸铵，0.1％甲醇水溶液(A)：5mM醋酸铵，0.1％甲醇乙腈溶液(B)(70/30，v/v)；流速为0.6mL/min；柱温保持在室温；注入20μL样品。式(I)化合物的晶型C和无定形分别与制剂辅料混合后灌入胶囊中，分别以约为7mg/kg或10mg/kg灌胃给予比格犬后，在时间点为0.25，0.5，1.0，2.0，3.0，4.0，6.0，8.0，12和24小时取血(0.3mL)，制备含药血浆，并在3,000或4,000rpm下离心2～10分钟。用LC-MS/MS(分析采用Agilent1200或AgilentG6430系列LC/MS/MS光谱仪式(I)化合物在血浆中的浓度，采用WinNonlin软件非房室模型法计算药动学参数。具体参数见表6。表6式(I)化合物的晶型C和无定形在比格犬内的药代动力学数据结论：从上表结果可见，而晶型C的Cmax、AUC0-24h和AUC0-∞比无定形大很多，表明该晶型药物在比格犬体内的暴露量大，吸收良好，其药代动力学性质显著优于无定形。出于清楚和理解的目的，前面公开的已通过说明和实施例在一些细节上作了描述。本发明已参考不同的具体及优选的实施方案和技术作了描述。然而，应了解，在保持在本发明精神和范围之内的同时，可进行许多变化和修改。在权利要求范围内可实施变化和修改对于本领域技术人员而言是显而易见的。因此，应了解，以上描述旨在说明性的，不为限制性的。因此，本发明的范围不应参考以上描述而确定，而应参考权利要求连同这些权利要求的等价的完全范围而确定。当前第1页1 2 3