本发明涉及磷酸二酯酶10型抑制剂技术领域，具体地，涉及一类喹唑啉类化合物及其制备方法与应用。
背景技术：
环腺苷酸和环鸟甘酸(cAMP/cGMP)是细胞内重要的第二信使，参与调节体内多种生理过程，如平滑肌的收缩，血小板凝聚，细胞凋亡和生长控制等。磷酸二酯酶(PDEs)是体内唯一一类可降解cAMP和cGMP的超级酶家族，可通过调节细胞内cAMP和cGMP的水平间接地参与到各种生理活动中，达到治疗疾病的效果。目前已有多个疗效显著的PDE抑制剂成功上市。
磷酸二酯酶10型(PDE10)是PDE超级酶家族中的一个亚家族，可特异性催化水解底物cAMP和cGMP。PDE10主要分布在脑部的纹状体、小脑、丘脑、海马体及脊髓中，在大多外周组织中表达较少。研究证实：PDE10在基底神经节的信号转导过程起关键作用，可参与皮质-基底神经节回路信息处理的调控，对其进行抑制进而治疗帕金森症、亨廷顿症、精神分裂症等中枢神经系统相关疾病。此外，PDE10A在人结肠癌细胞中含量与正常细胞相比有所升高，可通过抑制PDE10活性选择性提高cGMP水平，激活蛋白激酶PKG，降低结肠肿瘤细胞中的β链蛋白水平和T细胞因子的转录活性，选择性抑制结肠肿瘤细胞生长。
然而，目前尚未出现PDE10抑制剂的上市药物，仅有7个以上的PDE10A抑制剂正在进行中枢神经系统疾病的临床研究。如：MP-10(Pfizer，临床Ⅱ期，schizophrenia and Huntington'disease)，OMS824(Omeros，临床Ⅱ期，schizophrenia and Huntington'disease)，AMG-579(Amgen，临床Ⅰ期，schizophrenia)，TAK-063(Takeda，临床Ⅰ期，schizophrenia)，FRM-6308(Forum，临床Ⅰ期，schizophrenia)，RO5545965(Roche，临床Ⅰ期，schizophrenia)，Lu AF-11167(Lunbeck，临床Ⅰ期，schizophrenia)。目前研究新型高活性及选择性的PDE10抑制剂仍非常必要。
技术实现要素：
本发明的目的是为了克服现有技术的不足，提供一类喹唑啉类化合物。
本发明的另一个目的是提供一类喹唑啉类化合物的制备方法。
本发明的另一个目的是提供一类喹唑啉类化合物作为磷酸二酯酶10型抑制剂的应用。
为了实现上述目的，本发明是通过以下技术方案予以实现的：
一类喹唑啉类化合物，具有式(I)所示结构：
其中，R为环状或非环状的脂肪胺、芳香或杂环胺、含酰基基团、含羟基基团、含巯基基团；R1为氢或甲氧基、甲基、乙基、卤素、三氟甲基、乙氧基、乙酰基、氰基、硝基、N,N-二甲基、氯甲基、苄氧基、非取代或取代氨基、取代胍基、取代或非取代磷酸基、取代或非取代磺酸基、末端芳或杂环取代的长链脂肪烷基团。
作为一种优选实施方式，式(I)所示的喹唑啉类化合物中，R为环状的脂肪胺、芳香胺；R1为甲基、乙基或末端杂环取代的长链脂肪烷基团。
作为一种优选实施方式，式(I)所示的喹唑啉类化合物中，R1为末端被2-(乙基巯基)苯并咪唑，2-(乙基羟基)苯并咪唑，2-(乙基巯基)苯并噻唑，2-(乙基巯羟基)苯并噻唑或2-(乙基氨基)苯并咪唑取代的长链脂肪烷基团。
作为一种优选实施方式，式(I)所示的喹唑啉类化合物中，R为环状的脂肪胺。
作为一种优选实施方式，式(I)所示的喹唑啉类化合物中，R为吗啉，呋喃，N-甲基哌嗪或吡咯。
作为一种优选实施方式，所述的喹唑啉类化合物具有式2,3,4所示的化合物
其中，R1为甲基、乙基或末端芳或杂环取代的长链脂肪烷基团；R2,R3为氢或以单取代或多取代形式选自下列任一一种或多种基团：甲氧基、甲基、氟、氯、溴、碘、三氟甲基、乙氧基、乙酰基、氰基、硝基、N,N-二甲基、氯甲基、苄氧基、非取代或取代氨基、取代胍基、取代或非取代磷酸基、取代或非取代磺酸；R4为氢或脂肪烷烃基团；n为2～6。
本发明所述的化合物可以通过以下方法制备得到：
(1)以取代4-氯喹唑啉为原料，乙醇为溶剂，100℃下反应得化合物(A)，所述取代4-氯喹唑啉、胺的摩尔比为1:1.2；取代4-氯喹唑啉的浓度为0.15～0.2mol/L；
(2)以取代4-氯喹唑啉为原料，1,3-二甲基咪唑碘盐为催化剂，氢化钠为碱，与芳香(杂环)醛在100℃下反应得化合物(B)，所述的取代4-氯喹唑啉、1,3-二甲基咪唑碘盐、氢化钠、芳香(杂环)醛的摩尔比为1:0.05：1.2：1.2；取代4-氯喹唑啉的浓度为0.15～0.2mol/L；
(3)以化合物B为原料，乙醚为溶剂，与格氏试剂反应得化合物(C)，所述的化合物B与格氏试剂的摩尔比为1:1.2；化合物B的浓度为0.15～0.2mol/L。
与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：
本发明提供的喹唑啉类化合物是一类结构新颖的化合物，而且该类化合物对磷酸二酯酶10型具有良好的抑制作用，同时对磷酸二酯酶3型的选择性良好，可作为磷酸二酯酶10型的选择性抑制剂使用。另外，本发明所述的喹唑啉类化合物的制备方法具有快速、简单、成本低等优点。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作出进一步地详细阐述，所述实施例只用于解释本发明，并非用于限定本发明的范围。下述实施例中所使用的试验方法如无特殊说明，均为常规方法；所使用的材料、试剂等，如无特殊说明，为可从商业途径得到的试剂和材料。
实施例1化合物LHB-1的合成
将4-氯-6,7-二甲氧基喹唑啉(224mg,1mmol)，3,4-二甲氧基苯胺(183mg,1.2mmol)溶于乙醇(6mL)中，100℃反应4小时，反应结束后冷却至室温有固体析出，抽滤得粗产物。甲醇重结晶，得到淡黄色产物(308mg,90％)。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ11.38(s,1H),8.78(s,1H),8.33(s,1H),7.36(s,1H),7.32(s,1H),7.23(d,J＝8.5Hz,1H),7.04(d,J＝8.6Hz,1H),4.01(s,3H),3.98(s,3H),3.80(s,3H),3.78(s,3H).13C NMR(101MHz,d6-DMSO)δ156.14,150.11,148.58,147.35,131.36,117.23,111.61,109.56,107.28,103.66,56.77,56.42,55.71.LC-MS(ESI)m/z[M]+342.2.
实施例2化合物LHB-2的合成
合成方法如实例1化合物LHB-1；4-氯-6,7-二甲氧基喹唑啉(224mg，1mmol)，4-二甲氧基苯胺(148mg,1.2mmol)，乙醇(6mL)，分离纯化得淡黄色产物(260mg,83％)。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ11.45(s,1H),8.74(s,1H),8.33(s,1H),7.58(d,J＝8.2Hz,2H),7.35(s,1H),7.02(d,J＝8.3Hz,2H),4.00(s,3H),3.96(s,3H),3.80(s,3H).13C NMR(101MHz,d6-DMSO)δ158.44,157.98,156.50,150.50,148.90,135.44,129.96,126.81,114.29,107.45,104.54,99.97,57.45,56.86,55.81.LC-MS(ESI)m/z[M]+312.2.
实施例3化合物LHB-3的合成
合成方法如实例1化合物LHB-1，4-氯-6,7-二甲氧基喹唑啉()224mg，1mmol)，4-氟苯胺(133mg，1.2mmol)，乙醇(6mL),分离纯化得淡黄色产物(255mg，85％)。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ11.43(s,1H),8.79(s,1H),8.34(s,1H),7.73(dd,J＝8.3,5.2Hz,2H),7.47-7.14(m,2H),4.02(s,3H),3.99(s,3H).13C NMR(101MHz,d6-DMSO)δ159.32,158.73,156.76,150.68,149.20,138.20,132.92,127.53,116.06,107.64,104.50,99.98,57.43,56.94.LC-MS(ESI)m/z[M]+300.2.
实施例4化合物LHB-4的合成
合成方法如实例1化合物LHB-1，4-氯-6,7-二甲氧基喹唑啉(224mg，1mmol)，8-氨基喹啉(173mg，1.2mmol)，乙醇(6mL),分离纯化得淡黄色产物(184mg，55％)。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ11.64(s,1H),8.94(s,1H),8.68(s,1H),8.53(d,J＝8.3Hz,1H),8.28(s,1H),8.17-7.98(m,2H),7.77(t,J＝7.8Hz,1H),7.67(s,1H),7.37(s,1H),4.04(s,3H),4.03(s,3H).13C NMR(101MHz,d6-DMSO)δ159.44,156.62,150.80,150.64,149.48,142.77,137.22,134.27,129.10,127.29,127.01,126.48,122.67,107.75,103.83,101.19,57.17,56.90.LC-MS(ESI)m/z[M]+333.1.
实施例5化合物LHB-5的合成
将4-氯-6,7-二甲氧基喹唑啉(224mg，1mmol)，1,3-二甲基咪唑碘盐(12mg，0.05mmol)，对甲氧基苯甲醛(164mg，1.2mmol)溶于无水四氢呋喃(10mL)，氩气保护后加入NaH(29mg，1.2mmol)，回流24小时。冰水猝灭反应，减压蒸馏除去溶剂，乙酸乙酯萃取三次，盐水洗三次，无水硫酸钠干燥，旋蒸除去溶剂得到粗产物，经硅胶柱层析纯化得到化合物LHB-5(182mg，56％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.21(s,1H),7.95(d,J＝8.7Hz,2H),7.40(s,1H),7.32(s,1H),6.97(d,J＝8.7Hz,2H),4.08(s,3H),3.95(s,3H),3.89(s,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ192.10,164.57,160.33,156.60,152.44,151.26,149.79,133.24,128.47,118.26,113.99,106.86,102.58,56.50,56.29,55.61.LC-MS(ESI)m/z[M]+325.2.
实施例6化合物LHB-6的合成
合成方法如实例5化合物LHB-5，4-氯-6,7-二甲氧基喹唑啉(224mg，1mmol)，1,3-二甲基咪唑碘盐(12mg，0.05mmol)，间甲氧基苯甲醛(164mg，1.2mmol)，无水四氢呋喃(10mL),分离纯化得淡黄色产物LHB-6(148mg，45％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.23(s,1H),7.57(s,1H),7.47-7.36(m,3H),7.35(s,1H),7.20(d,J＝9.0Hz,1H),4.10(s,3H),3.96(s,3H),3.87(s,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ193.60,159.83,159.69,156.67,152.45,151.43,149.93,136.82,129.68,124.00,121.04,118.28,114.25,106.92,102.39,56.58,56.34,55.55.LC-MS(ESI)m/z[M]+325.2.
实施例7化合物LHB-7的合成
合成方法如实例5化合物LHB-5，4-氯-6,7-二甲氧基喹唑啉(224mg，1mmol)，1,3-二甲基咪唑碘盐(12mg，0.05mmol)，4-氟苯甲醛(149mg，1.2mmol)，无水四氢呋喃(10mL)，分离纯化得淡黄色产物(182mg，58％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.23(s,1H),8.09–7.98(m,2H),7.42(s,1H),7.40(s,1H),7.23–7.15(m,2H),4.10(s,3H),3.99(s,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ192.14,158.99,156.73,152.36,151.55,150.13,133.73,133.63,131.98,118.36,116.05,115.83,106.95,102.36,56.59,56.36.HRMS(ESI-TOF)m/z[M+H]+calcd for C17 H13 N2 O3 F 313.0983,found 313.0978.
实施例8化合物LHB-8的合成
合成方法如实例5化合物LHB-5，4-氯-6,7-二甲氧基喹唑啉(224mg，1mmol)，1,3-二甲基咪唑碘盐(12mg，0.05mmol)，3-氯苯甲醛(168mg，1.2mmol)，无水四氢呋喃(10mL),分离纯化得淡黄色产物(150mg，45％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.24(s,1H),7.98(s,1H),7.86(d,J＝7.8Hz,1H),7.62(d,J＝8.1Hz,1H),7.45(t,J＝7.9Hz,1H),7.40(s,1H),7.34(s,1H),4.10(s,3H),3.99(s,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ192.45,159.05,158.27,156.76,152.49,151.67,150.21,134.92,134.03,130.62,129.93,129.02,118.35,106.88,102.65,56.65,56.46.HRMS(ESI-TOF)m/z[M+H]+calcd for C17 H13 N2 O3 Cl 329.0687,found 329.0677.
实施例9化合物LHB-9的合成
将化合物LHB-5(326mg，1mmol)溶于无水四氢呋喃(10mL)中，氩气保护后加入格氏试剂CH3MgBr(1.2mL，1M，1.2mmol)，室温下搅拌至反应完全后，加入饱和的氯化铵溶液猝灭反应，乙酸乙酯萃取三次，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂，硅胶纯化得到白色固体LHB-9(188mg，55％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.12(s,1H),7.32(d,J＝8.7Hz,2H),7.29(s,1H),6.89(s,1H),6.84(d,J＝8.7Hz,2H),6.53(s,1H),3.98(s,3H),3.76(s,3H),3.60(s,3H),2.05(s,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ169.33,159.03,155.30,151.17,149.40,149.35,137.84,127.84,116.78,113.93,107.16,104.04,74.56,56.29,55.89,55.30,28.16.LC-MS(ESI)m/z[M]+341.2.
实施例10化合物LHB-10的合成
合成方法如实例9化合物LHB-9；化合物LHB-6(326mg，1mmol)，CH3MgBr(1.2mL，1M，1.2mmol)，无水四氢呋喃(10mL)，分离纯化得淡黄色产物(153mg，45％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.14(s,1H),7.30(s,1H),7.26(dd,J＝9.5,6.4Hz,1H),7.07(d,J＝7.7Hz,1H),6.96(s,1H),6.92(s,1H),6.81(dd,J＝8.2,2.4Hz,1H),6.46(s,1H),3.99(s,3H),3.71(s,3H),3.61(s,3H),2.06(s,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ168.95,159.87,155.31,151.18,149.42,149.28,147.27,129.55,118.67,116.89,112.93,112.84,107.04,103.96,75.08,56.31,55.91,55.24,28.21.HRMS(ESI-TOF)m/z[M+H]+calcd for C19 H20 N2 O4341.1496,found 341.1487.
实施例11化合物LHB-11的合成
合成方法如实例9化合物LHB-9；化合物LHB-7(314mg，1mmol)，CH3MgBr(1.2mL，1M，1.2mmol)，无水四氢呋喃(10mL),分离纯化得淡黄色产物(191mg，58％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.16(s,1H),7.40(dd,J＝8.9,5.2Hz,2H),7.32(s,1H),7.02(t,J＝8.7Hz,2H),6.81(s,1H),6.53(s,1H),4.01(s,3H),3.61(s,3H),2.07(s,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ168.66,163.30,160.85,155.38,151.18,149.43,141.59,128.36,116.69,115.34,107.19,103.72,74.68,56.34,55.87,28.33.HRMS(ESI-TOF)m/z[M+H]+calcd for C18 H17 N2 O3 F 329.1296,found 329.1284.
实施例12化合物LHB-12的合成
合成方法如实例9化合物LHB-9；化合物LHB-8(330mg，1mmol)，CH3MgBr(1.2mL，1M，1.2mmol)，无水四氢呋喃(10mL),分离纯化得淡黄色产物(225mg，61％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.15(s,1H),7.47(d,J＝0.9Hz,1H),7.31(s,1H),7.30–7.27(m,1H),7.27-7.23(m,2H),6.88(s,1H),6.48(s,1H),4.00(s,3H),3.64(s,3H),2.07(s,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ168.07,155.45,151.20,149.65,149.49,147.75,134.60,129.94,127.96,126.88,124.87,116.66,107.27,103.51,74.81,56.38,55.94,28.01.HRMS(ESI-TOF)m/z[M+H]+calcd for C18 H17 N2 O3 Cl345.1000,found 345.0989.
实施例13中间体M-1的合成
将6-羟基-7-甲氧基-3H-喹唑啉-4-酮(1.92g,10mmol)加入乙酸酐(20mL)，搅拌下加入吡啶(4mL)，100℃加热回流4小时。冷却至室温后加入冰水猝灭反应，析出白色的固体即为中间体M-1(2.32g，99％)
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.09(s,1H),7.76(s,1H),7.28(s,1H),3.92(s,3H),2.30(s,3H).
实施例14中间体M-2的合成
将中间体M-1(2.34g，10mmol)中加入氯化亚砜20ml，回流2.5小时。减压蒸馏除去氯化亚砜，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，旋蒸除去溶剂得到的粗产物即为中间体M-2(2.22g，88％)。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.02(s,1H),8.02(s,1H),7.65(s,1H),4.03(s,4H),2.36(s,3H).
实施例15中间体M-3的合成
将中间体M-2(2.52g，10mmol)，吗啉(1.04g，12mmol)溶于DMF(20mL)中，80℃加热1小时，冰水猝灭反应后，有白色固体析出。将该白色固体溶于甲醇(40mL)中，加入25％氨水(1.6mL)，加热回流2h后冷却至室温，析出白色固体即为中间体M-3(1.70g，65％)。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.52(s,1H),7.24(s,1H),7.21(s,1H),3.93(s,3H),3.83–3.75(m,4H),3.54–3.47(m,4H).
实施例16化合物LHB-13的合成
将中间体M-3(261mg，1mmol)，3-(2-溴乙基)吲哚(269mg，1.2mmol)，碳酸钾(345mg，2.5mmol)溶于DMF(20mL)中，回流3小时后冷却至室温，加水猝灭反应，乙酸乙酯萃取三次，水洗三次，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂，经硅胶柱层析纯化得化合物LHB-13(175mg，43％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.67(s,1H),8.29(s,1H),7.69(d,J＝7.8Hz,1H),7.38(d,J＝8.0Hz,1H),7.22(t,J＝7.5Hz,1H),7.17(s,1H),7.15(t,J＝7.4Hz,1H),7.08(s,1H),4.37(t,J＝7.0Hz,2H),4.02(s,3H),3.82(s,4H),3.60(s,4H),3.39(t,J＝7.0Hz,2H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ163.76,155.11,152.96,149.17,148.04,136.26,127.46,122.49,122.22,119.51,118.76,111.85,111.42,111.28,107.65,104.44,69.48,66.63,56.19,50.21,25.19.LC-MS(ESI)m/z[M]+405.2.
实施例17化合物LHB-14的合成
合成方法如实例16化合物LHB-13；中间体M-3(261mg，1mmol)，4-甲基-5-(β-溴乙基)噻唑(248mg，1.2mmol)，碳酸钾(345mg，2.5mmol)，DMF(20mL)，分离纯化得淡黄色产物LHB-14(136mg，35％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.67(s,1H),8.62(s,1H),7.26(s,1H),7.08(s,1H),4.24(t,J＝5.4Hz,2H),4.00(s,3H),3.88(s,4H),3.64(s,4H),3.36(t,J＝5.7Hz,2H),2.48(s,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ163.83,155.06,153.15,150.11,149.37,147.59,126.59,111.26,107.82,106.39,104.77,69.01,66.70,56.20,50.27,29.70,15.02.HRMS(ESI-TOF)m/z[M+H]+calcd for C19 H22 N4 O3 S387.1485,found 387.1487.
实施例18中间体M-4的合成
将中间体M-3(261mg，1mmol)，1,2-二溴乙烷(561mg，3mmol)，碳酸钾(414mg，3mmol)加入到乙腈(50ml)，加热回流20小时。减压蒸馏除去溶剂，加水溶解碳酸钾，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，旋蒸除去溶剂得到粗产物，经硅胶柱层析纯化得到白色固体，即为中间体M-4(268mg，73％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.68(s,1H),7.28(s,1H),7.19(s,1H),4.42(t,J＝6.4Hz,2H),4.01(s,3H),3.96–3.85(m,4H),3.71(t,J＝6.4Hz,2H),3.69–3.60(m,4H).
实施例19化合物LHB-15的合成
合成方法如实例16化合物LHB-13，中间体M-4(368mg，1mmol)，2-巯基苯并咪唑(180mg，1.2mmol)，碳酸钾(166mg，1.2mmol)，分离纯化得白色固体即为化合物LHB-15(189mg，43％)
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.69(s,1H),7.55(s,2H),7.34(s,1H),7.24(dd,J＝5.5,3.3Hz,2H),7.18(s,1H),4.50(t,J＝5.3Hz,2H),4.12(dd,J＝14.2,7.1Hz,2H),4.05(s,3H),3.90–3.80(m,4H),3.70–3.60(m,4H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ163.40,154.84,152.96,150.17,149.15,147.40,135.99,130.12,122.12,121.62,117.79,110.81,107.91,105.21,100.00,67.88,66.32,56.36,50.17,30.61.HRMS(ESI-TOF)m/z[M+H]+calcd for C22 H23 N5 O3 S 438.1594,found 438.1605.
实施例20化合物LHB-16的合成
合成方法如实例16化合物LHB-13；中间体M-4(368mg，1mmol)，2-羟基苯并咪唑(160mg，1.2mmol)，碳酸钾(166mg，1.2mmol)，分离纯化得白色固体即为化合物LHB-16(237mg，52％)
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.65(s,1H),7.50–7.31(m,2H),7.19(s,1H),7.18-7.12(m,2H),7.08(s,1H),4.38(s,4H),3.94(s,3H),3.91–3.82(m,4H),3.69-3.55(m,4H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ163.82,154.79,153.21,149.47,147.40,129.72,121.50,111.22,109.29,107.80,104.51,99.98,67.57,66.72,56.01,50.25,40.89.HRMS(ESI-TOF)m/z[M+H]+calcd for C22 H23 N5 O4 422.1823,found 422.1829.
实施例21化合物LHB-17的合成
合成方法如实例16化合物LHB-13；中间体M-4(368mg，1mmol)，2-巯基苯并噻唑(199mg，1.2mmol)，碳酸钾(166mg，1.2mmol)，分离纯化得白色固体即为化合物LHB-17(268mg，61％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.68(s,1H),7.85(d,J＝8.0Hz,1H),7.77(d,J＝7.7Hz,1H),7.50-7.38(m,1H),7.37–7.29(m,1H),7.27(s,1H),7.22(s,1H),4.55(t,J＝6.5Hz,2H),3.97(s,3H),3.87(t,J＝6.5Hz,2H),3.84-3.73(m,4H),3.73-3.50(m,4H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ165.59,163.79,155.08,153.24,153.00,149.60,147.37,135.39,126.16,124.52,121.52,121.09,111.23,108.00,105.84,68.07,66.60,56.15,50.24,31.93.HRMS(ESI-TOF)m/z[M+H]+calcd for C22 H22 N4 O3 S2 455.1206,found 455.1214.
实施例22化合物LHB-18的合成
合成方法如实例16化合物LHB-13；中间体M-4(368mg，1mmol)，2-羟基苯并噻唑(181mg，1.2mmol)，碳酸钾(166mg，1.2mmol)，分离纯化得白色固体即为化合物LHB-18(176mg，40％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.65(s,1H),7.43(t,J＝9.1Hz,2H),7.35(t,J＝7.4Hz,1H),7.19(s,1H),7.18(t,J＝7.4Hz,1H),7.10(s,1H),4.42(dd,J＝7.0,3.8Hz,4H),3.91(s,1H),3.90-3.79(m,4H),3.72–3.55(m,4H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ170.48,163.82,154.83,153.24,149.53,147.24,137.38,126.16,123.37,122.45,111.98,111.18,107.85,105.01,66.88,66.71,55.99,50.24,42.37.HRMS(ESI-TOF)m/z[M+H]+calcd for C22 H22 N4 O4 S439.1435,found 439.1446.
实施例23化合物LHB-19的合成
合成方法如实例16化合物LHB-13；中间体M-4(368mg，1mmol)，2-氨基苯并咪唑(180mg，1.2mmol)，碳酸钾(166mg，1.2mmol)，分离纯化得白色固体即为化合物LHB-19(167mg，38％)
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.67(s,1H),7.58(t,J＝7.5Hz,2H),7.31(t,J＝7.9Hz,1H),7.27(s,1H),7.15(s,1H),7.11(t,J＝7.3Hz,1H),6.02(br,1H),4.35(t,J＝4.9Hz,2H),4.02(t,J＝4.9Hz,2H),3.99(s,3H),3.84(m,4H),3.69–3.58(m,4H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ166.63,163.81,154.85,153.26,152.28,149.44,147.50,130.52,126.08,121.98,120.86,119.07,111.26,107.90,105.54,68.07,66.66,56.16,50.22,44.10.HRMS(ESI-TOF)m/z[M+H]+calcd for C22 H23 N5 O3 S438.1594,found 438.1606.
实施例24化合物LHB-20的合成
合成方法如实例16化合物LHB-13；中间体(381mg，1mmol)合成方法如中间体M-4，2-氨基苯并咪唑(180mg，1.2mmol)，碳酸钾(166mg，1.2mmol)，分离纯化得白色固体即为化合物LHB-20(234mg，52％)
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.65(s,1H),7.58(t,J＝7.7Hz,2H),7.31(t,J＝7.7Hz,1H),7.25(s,1H),7.17(s,1H),7.11(t,J＝7.6Hz,1H),4.35(t,J＝5.0Hz,2H),4.01(d,J＝7.1Hz,5H),3.66(t,J＝4.8Hz,4H),2.58(t,J＝4.8Hz,4H),2.35(s,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ166.52,163.81,154.84,153.37,152.36,149.55,147.26,130.61,126.02,121.95,120.81,119.17,111.29,107.96,106.34,68.27,56.10,54.85,49.65,46.10,44.16.HRMS(ESI-TOF)m/z[M+H]+calcd for C23 H26 N6 O2 S F 451.1911,found 451.1906.
实施例25化合物LHB-21的合成
合成方法如实例16化合物LHB-13；对应中间体(352mg，1mmol)合成方法如中间体M-4，2-氨基苯并咪唑(180mg，1.2mmol)，碳酸钾(166mg，1.2mmol)，分离纯化得白色固体即为化合物LHB-21(202mg，48％)
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.48(s,1H),7.61–7.54(m,3H),7.30(t,J＝1.0Hz,1H),7.21(s,1H),7.10(d,J＝1.2Hz,1H),4.34(m,2H),3.99-3.95(m,5H),3.83-3.95(m,4H),1.96(m,4H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ168.11,166.56,159.07,154.15,153.79,152.42,145.86,140.64,125.98,121.91,120.80,119.12,108.88,107.87,99.98,68.68,55.95,50.69,44.34,25.68.HRMS(ESI-TOF)m/z[M+H]+calcd for C22 H23 N5 O2 S422.1645,found 422.1641.
实施例26中间体M-5的合成
中间体M-2(2.52g，10mmol)溶于50ml甲醇中，加入25％的氨水(3.5mL)，回流搅拌2h，冷却至室温，减压蒸馏除去溶剂。随后加入100ml的丙酮，苄溴(2.05g，12mmol)，碳酸钾(2.76g，20mmol)，80℃加热回流搅拌2h后除去溶剂，加水溶解碳酸钾，二氯甲烷萃取，水洗三次，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂，得中间体M-5(2.85g，95％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.85(s,1H),7.51(d,J＝7.3Hz,2H),7.47(s,1H),7.42(t,J＝7.3Hz,2H),7.36(t,J＝7.2Hz,1H),7.34(s,1H),5.31(s,2H),4.06(s,3H).
实施例27中间体M-6的合成
将中间体M-5(300mg，1mmol)对甲氧基苯甲醛(163mg，1.2mmol)，1,3-二甲基咪唑碘盐(0.2mmol)，溶于无水四氢呋喃(30mL)中，氩气保护后加入氢化钠(200mg)，回流5h后冷却至室温，冰水猝灭，减压蒸馏除去THF，乙酸乙酯萃取三次，盐水洗三次，无水硫酸钠干燥，旋蒸除去溶剂得粗产物，经硅胶柱层析纯化得到浅黄色固体，即为中间体M-6(256mg，64％)。
1H NMR(400MHz,Acetone)δ9.11(s,1H),7.90(d,J＝8.7Hz,2H),7.46(d,J＝8.8Hz,2H),7.45(s,1H),7.40(s,1H),7.37–7.27(m,3H),7.06(d,J＝8.7Hz,2H),5.19(s,3H),4.08(s,4H),3.91(s,4H).
实施例28中间体M-7的合成
将中间体M-6(400mg，1mmol)溶于无水二氯甲烷(50mL)中，-78℃下加入三溴化硼溶液(1.2mL，1M)，1h后加水猝灭反应，有灰白色的固体产生，抽滤得中间体M-7(200mg，65％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.49(s,1H),9.12(s,1H),7.83(d,J＝9.0Hz,2H),7.46(s,1H),7.09(d,J＝9.0Hz,2H),7.08(s,1H),4.02(s,3H),3.86(s,3H).
实施例29中间体M-8的合成
将中间体M-7(310mg，1mmol)加入12ml的N,N-二甲基甲酰胺中，加入1,2-二溴乙烷(225mg，1.2mmol)，碳酸钾(207mg，1.5mmol)，80℃下反应20小时。乙酸乙酯萃取三次，水洗三次，无水硫酸钠干燥，旋蒸除去溶剂得到粗产物，经柱层析纯化得到白色中间体M-8(250mg，60％)。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.20(s,1H),7.87(d,J＝8.8Hz,2H),7.53(s,1H),7.22(s,1H),7.10(d,J＝8.8Hz,2H),4.42–4.32(m,2H),4.05(s,3H),3.87(s,3H),3.85–3.78(m,2H).
实施例30化合物LHB-22的合成
合成方法如实例16化合物LHB-13，中间体M-8(417mg，1mmol)，2-巯基苯并咪唑(180mg，1.2mmol)，碳酸钾(166mg，1.2mmol)，分离纯化得白色固体即为化合物LHB-22(209mg，43％)
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.27(s,1H),8.05–7.93(m,2H),7.56(dd,J＝5.3,2.9Hz,2H),7.48(s,1H),7.45(s,1H),7.27–7.21(m,2H),7.06–6.94(m,2H),4.49(t,J＝5.4Hz,2H),4.12(s,3H),3.91(s,3H),3.73–3.57(t,J＝5.4Hz,2H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ191.98,164.71,160.66,156.14,152.83,149.89,149.73,149.59,133.37,128.29,122.58,118.19,114.07,107.51,104.06,69.13,56.86,55.68,32.59.HRMS(ESI-TOF)m/z[M+H]+calcd for C26 H22 N4 O4 S487.1435,found 487.1442.
实施例31化合物LHB-23的合成
合成方法如实例16化合物LHB-13，中间体M-8(417mg，1mmol)，2-羟基苯并咪唑(160mg，1.2mmol)，碳酸钾(166mg，1.2mmol)，分离纯化得白色固体即为化合物LHB-23(165mg，35％)
1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.85(br,1H),9.23–9.12(m,1H),7.90–7.81(m,2H),7.47(s,1H),7.32(d,J＝7.6Hz,1H),7.23(s,1H),7.13–7.06(m,2H),7.06–7.00(m,1H),7.00–6.90(m,2H),4.28(t,J＝5.2Hz,2H),4.20(t,J＝5.1Hz,2H),3.97(s,3H),3.86(s,3H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ191.99,164.66,161.01,156.84,152.78,150.17,149.53,133.44,130.96,128.35,121.36,120.86,117.47,114.66,109.41,109.00,107.43,103.78,100.00,67.62,56.86,56.22,40.56.HRMS(ESI-TOF)m/z[M+H]+calcd for C26 H22 N4 O5471.1663,found 471.1677.
实施例32化合物LHB-24的合成
合成方法如实例16化合物LHB-13，中间体M-8(417mg，1mmol)，2-巯基苯并噻唑(199mg，1.2mmol)，碳酸钾(166mg，1.2mmol)，分离纯化得白色固体即为化合物LHB-24(207mg，41％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.21(s,1H),7.99–7.89(m,2H),7.87–7.80(m,1H),7.78–7.70(m,1H),7.45–7.39(m,1H),7.38(s,1H),7.37(s,1H),7.33–7.27(m,1H),7.01–6.89(m,2H),4.49(t,J＝6.4Hz,2H),4.00(s,3H),3.87(s,3H),3.84(t,J＝6.4Hz,2H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ198.77,192.04,168.17,164.56,159.28,156.77,153.04,152.61,149.93,135.43,133.28,128.48,126.04,124.37,121.69,120.99,118.15,113.99,107.12,104.00,67.77,56.40,55.61,31.71.HRMS(ESI-TOF)m/z[M+H]+calcd for C26 H21 N3 O4 S2504.1046,found 504.1038.
实施例33化合物LHB-25的合成
合成方法如实例16化合物LHB-13，中间体M-8(417mg，1mmol)，2-羟基苯并噻唑(181mg，1.2mmol)，碳酸钾(166mg，1.2mmol)，分离纯化得白色固体即为化合物LHB-25(190mg，39％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.20(s,1H),7.99–7.88(m,2H),7.40(t,J＝6.8Hz,2H),7.34(s,1H),7.34(t,J＝7.8Hz,1H),7.26(s,1H),7.17(t,J＝7.6Hz,1H),7.01–6.92(m,2H),4.42(t,J＝5.1Hz,2H),4.35(t,J＝5.1Hz,2H),3.98(s,3H),3.89(s,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ191.95,170.32,164.66,160.63,156.63,152.67,149.96,137.30,133.31,128.30,126.09,123.30,122.42,117.98,114.06,111.93,107.01,103.65,66.70,56.27,55.66,42.05.HRMS(ESI-TOF)m/z[M+H]+calcd for C26 H21 N3 O5 S488.1275,found 488.1282.
实施例34化合物LHB-26的合成
合成方法如实例16化合物LHB-13，中间体M-8(417mg，1mmol)，2-氨基苯并咪唑(180mg，1.2mmol)，碳酸钾(166mg，1.2mmol)，分离纯化得白色固体即为化合物LHB-26(220mg，45％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.21(s,1H),7.94(d,J＝8.8Hz,2H),7.58–7.50(m,2H),7.39(s,1H),7.35(s,1H),7.32–7.22(m,1H),7.08(t,J＝7.6Hz,1H),6.95(d,J＝8.8Hz,2H),4.31(t,J＝4.9Hz,2H),4.04(s,3H),3.96(t,J＝4.8Hz,2H),3.87(s,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ191.98,166.57,164.65,160.60,156.69,152.71,152.32,150.20,149.92,133.30,130.62,128.43,125.99,121.92,120.80,119.22,118.13,114.05,107.18,104.27,67.84,56.40,55.64,43.93.HRMS(ESI-TOF)m/z[M+H]+calcd for C26 H22 N4 O4 S 487.1435,found487.1444.
测定了本发明中所有化合物对磷酸二酯酶10型的抑制活性，IC50值为抑制率达到50％时的抑制剂浓度。结果如下表：
测定了本发明中对磷酸二酯酶10型抑制活性良好的部分化合物针对磷酸二酯酶3型的选择性。结果如下表：
由上述结果可看出，本发明的喹唑啉类化合物对磷酸二酯酶10型具有良好的抑制活性，对磷酸二酯酶3型具有良好的选择性，在作为磷酸二酯酶10型抑制剂方面具有广阔的应用空间。