一种S‑吲哚啉‑2‑羧酸合成的优化方法与流程

文档序号:11104706阅读:977来源:国知局

本发明涉及到吲哚类手性杂环化合物的制备技术领域,特别涉及

一种S-吲哚啉-2-羧酸合成的优化方法。



背景技术:

在合成S-吲哚啉-2-甲酸的工艺研究中,国内主要是以水解酶制备S-二氢吲哚-2-羧酸的方法,其水解酶选用自由赛维纳斯,水解蛋白酶,脂肪酶243,蛋白酶,内肽酶;另一种就是以N-乙酰基-吲哚-2-羧酸为起始原料,经过氢化,水解,拆分,而制得的总收率为21%的(S)-(-)-二氢吲哚-2-羧酸,这些合成方法存在操作复杂,原料昂贵,污染环境,收率低等问题。

经检索发现,专利CN 102060745 A 公开了一种(S)-吲哚啉-2-羧酸的制备方法,以吲哚-2-甲酸为原料,经过酰化,氢化和酸水解,再在手性催化剂的条件拆分,制得(S)-吲哚啉-2-甲酸。本发明的合成方法反应条件温和、操作简便、提纯方便、成本低,适合于工业化生产,但其总收率只能达到25%左右,相对较低。

经检索还发现,文献刘金强等人公开了吲哚-2-甲酸和(S)-吲哚啉-2-甲酸的合成和相互转化研究进展(吲哚-2-甲酸和(S)-吲哚啉-2-甲酸的合成和相互转化研究进展,刘金强等,洛阳师范学院化学化工学院,洛阳,471022)中提到Hudson 等最早在1967年直接将吲哚-2-甲酸还原为吲哚啉-2-甲酸,他们使用碘化磷和浓氢碘酸为还原剂,收率为86%,但其反应条件比较难控制,且吲哚-2-甲酸易分解,进而产品中会引入杂质,影响产品的纯度。



技术实现要素:

本发明要解决的技术问题是提供一种S-吲哚啉-2-羧酸合成的优

化方法,其通过对吲哚-2-甲酸还原为吲哚啉-2-甲酸的工艺条件进行优化,进而大大提高了产品的纯度。

为解决上述技术问题,本发明的技术方案为:一种S-吲哚啉-2-羧酸合成的优化方法,其创新点在于:以中间体吲哚-2-羧酸为原料,在溶剂和催化剂作用下,经催化还原得到S-吲哚啉-2-羧酸;所述溶剂为有机溶剂和二硫化碳,催化剂为碘化磷和浓氢碘酸。

进一步地,所述优化方法具体步骤如下:在反应釜中加入吲哚-2-羧酸和有机溶剂,再加入催化剂,加入催化剂后采用用二硫化碳分段冲压,即用二硫化碳充到4~6公斤压力,重排气三次后,再冲二硫化碳压力至9~11公斤,再重排气三次,排气后再冲二硫化碳压力至18~22公斤,然后在氢气压力28~32公斤,温度80~100℃加氢,直至氢气压力不降低为止,反应时间4~8小时,反应结束后,冷却排气,放料,抽滤回收催化剂,然后回收有机溶剂后精馏得S-吲哚啉-2-羧酸。

进一步地,所述的有机溶剂为乙醇或乙醚中的一种。

本发明的优点在于:

(1)本发明S-吲哚啉-2-羧酸合成的优化方法,该优化方法采用有机溶剂和二硫化碳为溶剂,在二硫化碳存在下,催化还原合成S-吲哚啉-2-羧酸减少了副反应发生,即避免了S-吲哚-羧酸的分解,减少了产品中掺杂杂质,进而大大提高了产品的纯度。

(2)本发明S-吲哚啉-2-羧酸合成的优化方法,该优化方法中二硫化碳采用分段加压,即递进式加压,避免了一次冲压过度,影响产品的质量;同时,有机溶剂采用乙醇或乙醚中的一种,此类溶剂成本相对较低,因而能够降低该工艺的生产成本,且此类溶剂能够使S-吲哚-羧酸更好地溶于溶剂中,便于后处理。

具体实施方式

下面的实施例可以使本专业的技术人员更全面地理解本发明,但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。

本发明S-吲哚啉-2-羧酸合成的优化方法,以中间体吲哚-2-羧酸为原料,在溶剂和催化剂作用下,经催化还原得到S-吲哚啉-2-羧酸;溶剂为有机溶剂和二硫化碳,催化剂为碘化磷和浓氢碘酸,该优化方法具体步骤如下:在反应釜中加入吲哚-2-羧酸和有机溶剂,再加入催化剂,加入催化剂后采用用二硫化碳分段冲压,即用二硫化碳充到4~6公斤压力,重排气三次后,再冲二硫化碳压力至9~11公斤,再重排气三次,排气后再冲二硫化碳压力至18~22公斤,然后在氢气压力28~32公斤,温度80~100℃加氢,直至氢气压力不降低为止,反应时间4~8小时,反应结束后,冷却排气,放料,抽滤回收催化剂,然后回收有机溶剂后精馏得S-吲哚啉-2-羧酸。

作为实施例,更具体地实施方式为有机溶剂为乙醇或乙醚中的一种。

实施例1

1000ml高压釜中加吲哚-2-羧酸78克和乙醇200ml,再加入碘化磷和浓氢碘酸催化剂8克后,用二氧化碳充到4公斤压力,重排气三次后,再冲二氧化碳压力至9公斤,再重排气三次,排气后再冲二硫化碳压力至18公斤,然后在氢气压力35公斤,温度80℃加氢,直至氢气压力不降低为止,反应时间约8小时,反应完冷却排气,放料,抽滤回收催化剂,然后回收乙醇后精馏得无色液体51克,收率80%,纯度为92.8%。

实施例2

1000ml高压釜中加吲哚-2-羧酸78克和乙醇200ml,再加入碘化磷和浓氢碘酸催化剂8克后,用二氧化碳充到6公斤压力,重排气三次后,再冲二氧化碳压力至11公斤,再重排气三次,排气后再冲二硫化碳压力至22公斤,然后在氢气压力35公斤,温度100℃加氢,直至氢气压力不降低为止,反应时间约4小时,反应完冷却排气,放料,抽滤回收催化剂,然后回收乙醇后精馏得无色液体49克,收率77%,纯度为91.4%。

实施例3

1000ml高压釜中加吲哚-2-羧酸78克和乙醇200ml,再加入碘化磷和浓氢碘酸催化剂8克后,用二氧化碳充到5公斤压力,重排气三次后,再冲二氧化碳压力至10公斤,再重排气三次,排气后再冲二硫化碳压力至20公斤,然后在氢气压力35公斤,温度90℃加氢,直至氢气压力不降低为止,反应时间约5小时,反应完冷却排气,放料,抽滤回收催化剂,然后回收乙醇后精馏得无色液体56克,收率87.5%,纯度为93.5%。

实施例4

1000ml高压釜中加吲哚-2-羧酸78克和乙醚200ml,再加入碘化磷和浓氢碘酸催化剂8克后,用二氧化碳充到5公斤压力,重排气三次后,再冲二氧化碳压力至10公斤,再重排气三次,排气后再冲二硫化碳压力至20公斤,然后在氢气压力35公斤,温度90℃加氢,直至氢气压力不降低为止,反应时间约5小时,反应完冷却排气,放料,抽滤回收催化剂,然后回收乙醇后精馏得无色液体53克,收率83%,纯度为92.9%。

下表是实施例1-4制得的S-吲哚啉-2-羧酸的收率及纯度的对比表:

由上表可以看出,通过本发明的优化方法,S-吲哚啉-2-羧酸的收率可达75%以上,纯度可达90%以上;且实施例1-3相互比较,其他反应条件不变,只改变各工艺参数条件,当工艺参数条件为二氧化碳充到5公斤压力,重排气三次后,再冲二氧化碳压力至10公斤,再重排气三次,排气后再冲二硫化碳压力至20公斤,然后在氢气压力35公斤,温度90℃加氢,直至氢气压力不降低为止,反应时间约5小时,S-吲哚啉-2-羧酸的收率和纯度为最优,因而实施例3为优选实施例;同时,实施例3与实施例4相互比较,其他反应条件不变,只改变有机溶剂,当溶剂为乙醇时,S-吲哚啉-2-羧酸的收率和纯度为最优,因而实施例3为最佳实施例。

以上显示和描述了本发明的基本原理和主要特征以及本发明的优点。本行业的技术人员应该了解,本发明不受上述实施例的限制,上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理,在不脱离本发明精神和范围的前提下,本发明还会有各种变化和改进,这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。本发明要求保护范围由所附的权利要求书及其等效物界定。

当前第1页1 2 3 
网友询问留言 已有0条留言
  • 还没有人留言评论。精彩留言会获得点赞!
1