本发明涉及一种手性三齿膦胺酸配体及其在不对称氢化反应和类似反应中的应用，属于不对称催化领域。
背景技术：
随着人们对光学活性的药物、农药、香料和其他精细化学品的需求日益增加，不对称催化技术获得了长足的发展。前手性的烯烃、酮和亚胺等不饱和化合物的不对称催化氢化反应，由于具有高效、高选择性、高原子经济性的优点，一直是不对称催化领域的研究热点[1]。影响不对称催化氢化效率的核心因素是催化剂，催化剂由金属中心和配体组成，由于元素周期表的限制，可供选择的过渡金属种类有限，因此新型手性配体的开发事实上成为不对称氢化领域的最根本的研究主题，贯穿整个不对称氢化历史。
Wilkinson教授于1965年报道了第一例均相催化的氢化反应[2]。随后在1968年Knowles教授报道了第一例均相催化的不对称氢化反应[3]。由于具有高效、高选择性、高原子经济性等优点，催化不对称氢化反应已有大量应用于工业化生产的实例。一些重要的不对称催化氢化反应实现工业化的例子如下：1)Monsanto公司的L-DOPA的合成(脱氢氨基酸的不对称氢化反应，94％ee，运用Rh-DIPAMP催化体系获得2,000转化数)[4]，2)Takasago公司L-Menthol的合成是运用Rh-BINAP催化体系取得98％ee和高达300,000转化数[5]，3)Norvatis公司的(S)-Metolachlor的合成是运用Ir-ferrocenyl phosphine催化体系催化亚胺的不对称氢化反应，获得80％ee和1,000,000转化数[6-7]。尤其在2012年，BASF公司成功利用不对称氢化反应实现了L-Menthol的10,000吨级合成。
在不对称氢化反应中，手性配体的结构对反应的活性和立体选择性具有重要影响，因此化学家们可以通过合理的配体电性和空间位阻设计实现对反应的精细调控。然而并没有一种配体能够解决所有的问题，因而发展高效、高选择性、底物适用范围广的手性配体和不对称催化体系将是永恒的主题。
自Knowles教授的DIPAMP配体和Noyori教授的BINAP配体报道以来，不对称氢化配体的研究主要集中在这两种类型的双齿膦配体的研究上，张绪穆教授在这方面做出了杰出贡献，发展了一系列高效的膦手性和骨架手性的双齿膦配体，建立了一个非常有用的不对称氢化手性配体工具箱[8]。相对于二齿配体，手性三齿配体用于不对称氢化反应的研究则相对较少。理论上，根据Noyori提出的双官能团化机理，双齿膦胺(提供NH)配体即可实现双官能团化机理，周其林教授的手性螺环膦胺配体(SpiroAP)证实了这一点[9]。但与双齿配体相比，三齿配体一般会在过渡金属中心周围提供更深入、更好的“手性口袋”，从而表现出更好的立体选择性。另外三齿配体骨架通常更加稳固不易变形，与金属的结合力更强，使相应的催化剂表现出更高的活性。早在1998年，张绪穆教授就设计合成了一类含双恶唑林环和NH官能团的三齿配体(ph-ambox)，并成功应用于芳香酮的高立体选择性不对称转移氢化反应[10]。后来他的课题组又在前面的基础上，设计合成了位阻更加大的indan-ambox，并成功用于简单酮的不对称氢化反应[11]。2011年，周其林教授在手性螺环膦胺配体SpiroAP的基础上增加一个额外的吡啶配位基团得到的SpiroPAP配体对简单酮的不对称氢化反应表现出超高活性[12]，但该配体合成复杂，价格昂贵。最近，张绪穆教授在武大的课题组基于Ambox配体设计合成了一类新型二茂铁基的手性三齿PNN配体(f-amphox)，该配体在芳香酮的不对称氢化中表现出超高活性和立体选择性[13]。
几种代表性的不对称氢化三齿配体如下：
相较于已有的三齿配体，本发明提出了一个原料易得，合成路线简单，收率高，易于大规模制备，结构和电性质便于调节的新型三齿手性配体，该配体已在催化不对称氢化反应中表现出超高活性和立体选择性，具有广阔的工业应用前景。
参考文献：
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[11]W.Li,G.Hou,C.Wang,Y.Jiang,X.Zhang,Chem.Commun.2010,46,3979.
[12]J.Xie,X.Liu,Q.Zhou,Angew.Chem.Int.Ed.2011,50,7329.
[13]W.Wu,S.Liu,X.-Q.Dong,X.Zhang,Org.Lett.2016,18,2938.
技术实现要素：
本发明所要解决的技术问题在于提供一种原料易得，合成简便，易于工业化生产的手性三齿配体及其在催化不对称氢化反应及其类似反应上的用途。该手性三齿配体在空气气氛中稳定，催化活性高，立体选择性高，易于实现工业化生产。为了实现上述目标，本发明提出的三齿手性配体具有以下通式(1)的结构：
通式(1)中：R1、R2独立为烷基、烷氧基、芳基或芳氧基，R1和R2成环或不成环；R3、R4独立为烷基、芳基或氢原子。
本发明提供催化不对称氢化反应的催化剂，由上述本发明提供的新型三齿配体与过渡金属前体络合而成。
配体中NH官能团的引入是为了利用协同催化的概念，通过氢键作用加强底物与催化剂之间的分子识别，从而大大提高催化剂的活性和立体选择性，这种作用一般称作“NH效应”。手性氨基酸作为一种来源广泛、电性和位阻差异性跨度区间大、稳定易得的原料，在小分子催化领域被广泛研究使用。手性膦配体作为一种优势配体，在已知的不对称催化反应中占据半壁江山。将手性氨基酸与手性膦进行组合，所得的手性膦胺酸配体是一类具有NH官能团的新型手性配体，已经成功地应用于简单酮的高效高选择性不对称氢化反应。另外，由于同时具有氨基酸骨架和膦配体骨架，将会在一些特殊的催化反应中有所作为，比如双金属协同催化、有机—金属协同催化等。因而该配体是一种潜在的高效优势配体，具有重要的潜在应用价值。
在本发明中涉及到的新型配体可用于多种不同类型的不对称催化反应，如：不对称氢化反应，不对称转移氢化反应，不对称硅氢化反应，不对称硼氢化反应，不对称氢甲酰化反应，烯丙基化反应，烯烃复分解反应，异构化反应，Diels-Alder反应，不对称偶联反应，Aldol反应，Michael加成反应，不对称环氧化反应，动力学拆分和[m+n]环化反应等。本发明中配体的磷原子可以以膦氧，膦硫或硼烷保护的形式存在。
以下给出了本发明部分优选的三齿配体实例(L1-L16)，每一个配体对应两种对映异构体，也是本发明的内容，具体如下：
本发明还提供所述三齿配体的制备方法：
由廉价易得的起始原料(S)-Ugi-amine出发，经过简单的一锅法三步连续反应制得手性的氨基膦，然后氨基膦在无水醋酐中加热反应一段时间制得中间体醋酸酯。最后，醋酸酯在三乙胺存在条件下与相应的氨基酸缩合反应即得相应的手性膦氨酸配体。具体操作参见实施例1-4。
本发明还提供了催化剂的制备方法：本发明的三齿配体与过渡金属前体在合适的溶剂中络合反应若干时间。同时还提供了该催化剂在简单酮的不对称氢化反应中的应用案例。
合适的过渡金属有Ru、Rh、Ir、Fe、Co、Ni、Mn、Cu、Ag、Pd。
合适过渡金属前体包括[Rh(NBD)2]+BF4-；[Rh(NBD)Cl]2；[Rh(COD)Cl]2；[Rh(COD)2]+X-；Rh(acac)(CO)2；Rh(ethylene)2(acac)；[Rh(ethylene)2Cl]2；RhCl(PPh3)3；Rh(CO)2Cl2；Ru(aryl group)X2；RuHX(L)2(diphosphine)；RuX2(L)2(diphosphine)；Ru(arene)X2(diphosphine)；Ru(RCOO)2(diphosphine)；Ru(methallyl)2(diphosphine)；Ru(aryl group)X2(PPh3)3；Ru(COD)(COT)；Ru(COD)(COT)X；RuX2(cymene)；Ru(COD)n；RuCl2(＝CHR)(PR′3)2；Ru(aryl group)X2(diphosphine)；RuCl2(COD)；(Ru(COD)2)X；RuX2(diphosphine)；Ru(ArH)Cl2；Ru(COD)(methallyl)2；[Ir(NBD)Cl]2；[Ir(NBD)2]X；(Ir(COD)Cl)2；[Ir(COD)2]X；(Ni(allyl)X)2；Ni(acac)2；Ni(COD)2；NiX2；MnX2；Mn(acac)2；CoX2；FeX2；CuX；CuX2；AgX；[Pd(allyl)Cl]2；PdCl2；Pd(OAc)2；Pd(CF3COO)2。
以上过渡金属前体中，R和R′可分别为烷基、烷氧基或取代烷基，aryl为芳基，X为负阴离子，如Cl-，Br-，BF4-，ClO4-，SbF6-，PF6-，CF3SO3-，RCOO-，B(Ar)4-，其中Ar可为3,5-二三氟甲基苯或氟苯。L是溶剂分子，如CH3CN等。
本发明提供的三齿配体，相对于ambox类配体，本发明中的配位磷原子具有更强的给电性，而且电性易于调节，这使得金属负氢物种具有更强的亲核性，催化剂活性显著提高。相对于SpiroPAP和f-amphox类配体，本发明中的配体可由廉价易得的Ugi-amine和手性氨基酸经过简单的三步反应快速获得，并且该配体空气十分稳定，易于纯化，可通用简单的片段调控配体的空间位阻和电性，非常适于大规模合成制备，潜在的工业应用价值更大。
配体和金属是催化反应的核心，通过对配体环境的微调即可对反应产生重大影响，因此配体的可调性在很大程度上决定了催化剂的底物适用范围，不同的底物可能需要不同位阻和电性的配体来催化实现高反应性和高选择性。本发明的配体无论在空间位阻还是电性上都非常易于调控，因此可能具有广泛的底物适用范围。
具体实施方式
下面通过实施例对本发明加以说明，但本发明并不仅限于以下实施例。
实施例1：配体L1的合成：
(S)-Ugi-amine 1(2.57g,10mmol)溶于20mL无水乙醚中，N2保护，-78℃条件下，叔丁基锂(6.9mL,1.6M正戊烷溶液)逐滴滴入，滴加完后，-78℃下搅拌半小时，然后拿至室温锂化1h。0℃下将二苯基膦氯(4.41g,20mmol)缓慢滴入。滴加完毕后，回流反应2h。冰水浴下，饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，乙醚萃取水相，合并有机相，水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析，乙醇重结晶，得到2.92g橘色固体，产率66％。
N2氛围下，反应管中加入2(2.2g,5mmol)和3.2mL无水乙酸酐，100℃下回流反应2h。冷却至室温后，高真空下旋除多余的醋酐，甲苯带两次后，加入1mL异丙醇超声即有黄色固体析出，泵干异丙醇得到的粗产物可直接用于下一步反应，不需进一步纯化。
20mL反应管中，加入0.1825g(0.4mmol)醋酸酯3和0.1049g(0.8mmol)L-叔亮氨酸，置换N2后，依次加入无水三乙胺0.17mL(1.2mmol,3equiv)、无水甲醇2mL，室温搅拌2h后，加热回流反应过夜，旋蒸浓缩，柱层析得淡黄色固体0.103g，收率49％。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.57-7.49(m,2H),7.45-7.36(m,3H),7.32-7.23(m,3H),7.21-7.12(m,2H),4.54(s,1H),4.45-4.40(m,1H),4.25-4.15(m,1H),4.00(s,5H),3.91(s,1H),2.92(s,1H),1.49(d,J＝6.8Hz,3H),0.67(s,9H)；31P NMR(162MHz,CDCl3)δ-26.81(s).
实施例2：配体L2的合成：
N2氛围下，(S)-Ugi-amine 1(2.57g,10mmol)溶解于20mL无水乙醚中，体系冷却至0℃，滴加叔丁基锂(6.9mL,1.6M正戊烷溶液)，滴加完后，体系升至室温反应1.5h后，冷却至-78℃，缓慢加入PCl3的乙醚溶液(1mLin 10mL Et2O)，关闭制冷，自然升温至室温，反应过夜。体系重新冷却至-78℃，逐滴滴加对甲基苯基溴化镁溶液(30mmol对甲基溴苯与0.8g Mg在THF中反应制备)，滴加完后，自然升温至室温，过夜反应。饱和氯化铵溶液淬灭反应，乙醚萃取水相，合并有机相，无水硫酸钠干燥，旋蒸浓缩，柱层析得橙黄色固体2.0g，收率43％。
N2氛围下，反应管中加入2(0.47g,1mmol)和1.5mL无水乙酸酐，90℃下回流反应2h。冷却至室温后，高真空下旋除多余的醋酐，甲苯带两次后泵干得到的粗产物可直接用于下一步反应，不需进一步纯化。
20mL反应管中，加入1mmol醋酸酯3和0.26g(2mmol)L-叔亮氨酸，置换N2后，依次加入无水三乙胺0.42mL(3mmol,3equiv)、无水甲醇2mL，室温搅拌2h后，加热回流反应过夜，旋蒸浓缩，柱层析得淡黄色固体0.298g，收率54％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.40(t,J＝8.0Hz,2H),7.20(d,J＝7.6Hz,2H),7.13-7.01(m,4H),4.53(s,1H),4.40(s,1H),4.25-4.16(m,1H),4.02(s,5H),3.88(s,1H),2.91(s,1H),2.38(s,3H),2.28(s,3H),1.49(d,J＝6.4Hz,3H),0.66(s,9H)；31P NMR(162MHz,CDCl3)δ-28.87(s)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ139.62,138.60,135.22,135.01,132.40,132.23,129.64(d,J＝6.1Hz),129.09(d,J＝8.3Hz),71.99(d,J＝4.0Hz),70.15,70.02,69.83,69.60(d,J＝4.4Hz),53.03(d,J＝8.3Hz),33.54,26.56,21.45,21.20,17.83.
实施例3：配体L3的合成：
N2氛围下，(S)-Ugi-amine1(2.57g,10mmol)溶解于20mL无水乙醚中，体系冷却至0℃，滴加叔丁基锂(6.9mL,1.6M正戊烷溶液)，滴加完后，体系升至室温反应1.5h后，冷却至-78℃，缓慢加入PCl3的乙醚溶液(1mL in 10mL Et2O)，关闭制冷，自然升温至室温，反应过夜。体系重新冷却至-78℃，逐滴滴加3,5-二甲基苯基溴化镁溶液(30mmol 3,5-二甲基溴苯与0.8g Mg在THF中反应制备)，滴加完后，自然升温至室温，过夜反应。饱和氯化铵溶液淬灭反应，乙醚萃取水相，合并有机相，无水硫酸钠干燥，旋蒸浓缩，柱层析得橙黄色固体2.1g，收率42％。
N2氛围下，反应管中加入2(0.25g,0.5mmol)和1mL无水乙酸酐，90℃下回流反应2h。冷却至室温后，高真空下旋除多余的醋酐，可直接用于下一步反应，不需进一步纯化。
20mL反应管中，加入0.26g(0.5mmol)醋酸酯3和0.13g(1mmol)L-叔亮氨酸，置换N2后，依次加入无水三乙胺0.21mL(1.5mmol,3equiv)、无水甲醇2mL，室温搅拌2h后，加热回流反应过夜，旋蒸浓缩，柱层析得淡黄色固体0.105g，收率36％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.14(d,J＝8.4Hz,2H),7.06(s,1H),6.89(s,1H),6.74(d,J＝7.2Hz,2H),4.56(s,1H),4.45-4.40(m,1H),4.33-4.24(m,1H),4.02(s,5H),3.92(s,1H),3.03(s,1H),2.33(s,6H),2.21(s,6H),1.58(d,J＝6.4Hz,3H),0.65(s,9H)；31P NMR(162MHz,CDCl3)δ-27.49(s)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ138.47(d,J＝6.3Hz),137.68(d,J＝8.7Hz),133.01,132.80,131.38,130.50,130.03,129.85,70.40,70.27,69.90,69.68(d,J＝5.9Hz),33.36,26.40,21.37(d,J＝3.8Hz),17.24.
实施例4：配体L4的合成：
N2氛围下，(S)-Ugi-amine1(3.86g,15mmol)溶解于30mL无水乙醚中，体系冷却至0℃，滴加叔丁基锂((10.3mL,1.6M正戊烷溶液)，滴加完后，体系升至室温反应1.5h后，冷却至-78℃，缓慢加入PCl3的乙醚溶液(1.5mL in 10mL Et2O)，关闭制冷，自然升温至室温，反应过夜。体系重新冷却至-78℃，逐滴滴加3,5-二叔丁基苯基溴化镁溶液(45mmol 3,5-二叔丁基溴苯与1.2g Mg在THF中反应制备)，滴加完后，自然升温至室温，过夜反应。饱和氯化铵溶液淬灭反应，乙醚萃取水相，合并有机相，无水硫酸钠干燥，旋蒸浓缩，柱层析得橙黄色固体5.8g，收率58％。
N2氛围下，反应管中加入2(0.27g,0.4mmol)和1mL无水乙酸酐，90℃下回流反应2h。冷却至室温后，高真空下旋除多余的醋酐，得到的粗产物直接用于下一步反应，不需进一步纯化。
20mL反应管中，加入0.27g(0.4mmol)醋酸酯3和0.10g(0.8mmol)L-叔亮氨酸，置换N2后，依次加入无水三乙胺0.17mL(1.2mmol,3equiv)、无水甲醇2mL，室温搅拌2h后，60℃下反应过夜，旋蒸浓缩，柱层析得淡黄色固体0.177g，收率59％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.42-7.38(m,1H),7.30(t,J＝1.6Hz,1H),7.24(d,J＝2.0Hz,1H),7.22(d,J＝2.0Hz,1H),7.05(d,J＝2.0Hz,1H),7.03(d,J＝2.0Hz,1H),4.55-4.50(m,1H),4.38(t,J＝2.4Hz,1H),4.29-4.19(m,1H),4.06(s,5H),3.71-3.68(m,1H),2.90(s,1H),1.49(d,J＝6.8Hz,3H),1.27(s,18H),1.20(s,18H),0.61(s,9H)；31P NMR(162MHz,CDCl3)δ-26.58(s)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ173.12,151.04(d,J＝6.0Hz),150.17(d,J＝7.7Hz),138.10(d,J＝6.7Hz),134.93(d,J＝6.3Hz),129.41,129.20,127.19,127.01,123.11,122.73,71.81(d,J＝3.9Hz),69.76,69.71,69.36(d,J＝3.7Hz),52.67(d,J＝7.7Hz),34.87,33.64,31.40(d,J＝6.4Hz),31.01,26.73(d,J＝1.6Hz),17.68.
实施例5：配体L1和[Ir(COD)Cl]2原位催化苯乙酮4a的不对称氢化反应：
在氩气氛围的手套箱内，配体L1(7.9mg,0.0105mmol)和[Ir(COD)Cl]2(3.4mg,0.005mmol)加入2.5mL小瓶中，用iPrOH(1.0mL)溶解后室温络合1h得催化剂溶液。取催化剂溶液(20uL,0.0002mmol)加入5mL的氢化小瓶中，然后依次加入1.6mg tBuOLi(0.02mmol)，底物苯乙酮4a(0.23mL,2mmol)，2mL异丙醇溶剂。将氢化小瓶放入氢化反应釜中，氢气置换三次后充入20atm H2，在室温下反应6h。反应完毕释放氢气后，反应混合物过一个短的硅胶柱。NMR定转化率(>99％)，运用高效液相色谱(HPLC)测定反应的对映选择性ee值(96％)。
实施例6：配体L2和[Ir(COD)Cl]2原位催化苯乙酮4a的不对称氢化反应：
在氩气氛围的手套箱内，配体L2(7.9mg,0.0105mmol)和[Ir(COD)Cl]2(3.4mg,0.005mmol)加入2.5mL小瓶中，用iPrOH(1.0mL)溶解后室温络合1h得催化剂溶液。取催化剂溶液(20uL,0.0002mmol)加入5mL的氢化小瓶中，然后依次加入1.6mg tBuOLi(0.02mmol)，底物苯乙酮4a(0.23mL,2mmol)，2mL异丙醇溶剂。将氢化小瓶放入氢化反应釜中，氢气置换三次后充入20atm H2，在室温下反应6h。反应完毕释放氢气后，反应混合物过一个短的硅胶柱。NMR定转化率(>99％)，运用高效液相色谱(HPLC)测定反应的对映选择性ee值(96％)。
实施例7：配体L3和[Ir(COD)Cl]2原位催化苯乙酮4a的不对称氢化反应：
在氩气氛围的手套箱内，配体L3(7.9mg,0.0105mmol)和[Ir(COD)Cl]2(3.4mg,0.005mmol)加入2.5mL小瓶中，用iPrOH(1.0mL)溶解后室温络合1h得催化剂溶液。取催化剂溶液(20uL,0.0002mmol)加入5mL的氢化小瓶中，然后依次加入1.6mg tBuOLi(0.02mmol)，底物苯乙酮4a(0.23mL,2mmol)，2mL异丙醇溶剂。将氢化小瓶放入氢化反应釜中，氢气置换三次后充入20atm H2，在室温下反应6h。反应完毕释放氢气后，反应混合物过一个短的硅胶柱。NMR定转化率(>99％)，运用高效液相色谱(HPLC)测定反应的对映选择性ee值(98％)。
实施例8：配体L4和[Ir(COD)Cl]2原位催化苯乙酮4a的不对称氢化反应：
在氩气氛围的手套箱内，配体L4(7.9mg,0.0105mmol)和[Ir(COD)Cl]2(3.4mg,0.005mmol)加入2.5mL小瓶中，用iPrOH(1.0mL)溶解后室温络合1h得催化剂溶液。取催化剂溶液(20uL,0.0002mmol)加入5mL的氢化小瓶中，然后依次加入1.6mg tBuOLi(0.02mmol)，底物苯乙酮4a(0.23mL,2mmol)，2mL异丙醇溶剂。将氢化小瓶放入氢化反应釜中，氢气置换三次后充入20atm H2，在室温下反应6h。反应完毕释放氢气后，反应混合物过一个短的硅胶柱。NMR定转化率(>99％)，运用高效液相色谱(HPLC)测定反应的对映选择性ee值(>99％)。
实施例9：配体L4和[Ir(COD)Cl]2原位催化简单酮4b-4m不对称氢化反应：
在氩气氛围的手套箱内，配体L4(7.9mg,0.0105mmol)和[Ir(COD)Cl]2(3.4mg,0.005mmol)加入2.5mL小瓶中，用iPrOH(1.0mL)溶解后室温络合1h得催化剂溶液。取催化剂溶液(20uL,0.0002mmol)加入5mL的氢化小瓶中，然后依次加入1.6mg tBuOLi(0.02mmol)，底物酮4b-4m(对应下图中产物5b-5m)(0.23mL,2mmol)，2mL异丙醇溶剂。将氢化小瓶放入氢化反应釜中，氢气置换三次后充入20atm H2，在室温下反应6h。反应完毕释放氢气后，反应混合物过一个短的硅胶柱。NMR定转化率，运用高效液相色谱(HPLC)或者气相色谱(GC)测定反应的对映选择性ee值。