本发明涉及一种由3-氰甲基苯甲酸甲酯经硫代反应合成3-(2-氨基-2-硫代乙基)苯甲酸甲酯的方法。
背景技术：
3-(2-氨基-2-硫代乙基)苯甲酸甲酯是一种重要精细化工原料和医药中间体，是制备新型磷酸盐运输抑制剂2-[[3-[[4-(2-羟乙基)-2-噻唑基]甲基]苯甲酰基]氨基]-5-(1-哌啶基)-,(2E)-2-[[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]亚甲基]苯甲酰肼的关键中间体，其结构式如S-1所示。
目前有文献报道的3-(2-氨基-2-硫代乙基)苯甲酸甲酯合成方法如下：
Lewis,Jason G.等人(WO2012006475)以3-氰甲基苯甲酸甲酯为原料，三乙胺为催化剂(原料和催化剂的质量体积比为1:3)，吡啶为溶液，通H2S反应3h得到产品3-(2-氨基-2-硫代乙基)苯甲酸甲酯，收率为84％，反应方程式如下：
该方法使用大量有机溶剂，使得生产成本高，且溶剂回收困难，后处理产生的废水含有大量有机溶剂难处理，催化剂用量高且所用的催化剂三乙胺沸点低，易挥发，影响催化效果。
Matsunaga,Nobuyuki等人(WO 2009123316)以3-氰甲基苯甲酸甲酯、二硫代磷酸二乙酯为原料，以盐酸-乙酸乙酯为溶液，搅拌过夜反应得到产品3-(2-氨基-2-硫代乙基)苯甲酸甲酯，反应方程式如下：
该方法所使用的原料二硫代磷酸二乙酯毒性大、腐蚀性强，废水中含磷含硫，处理费用高，且产品质量不稳定，难以满足大规模工业化生产的需求。
其他由腈类化合物制备硫代酰胺的合成方法如下：
Sugiura,Satoshi(US20120078013)报道了以4-取代苯甲腈、硫氢化钠、氯化铵为原料合成4-取代硫代本甲酰胺衍生物的工艺，反应方程式如下：
其中R为H、C1-C6的脂肪族烃基；
该工艺使用了大量的有机溶剂，使得生成成本高，且溶剂难以回收，后处理会产生大量氨气，存在闪爆现象，具有安全隐患。
郭金华等(CN102702054)报道了以对羟基苯甲腈、硫氢化钠、有机弱酸(醋酸或丙酸)为原料，以水为溶剂，仲胺为催化剂，反应温度为50-100℃，反应结束后，经降温、离心、水洗、干燥得产品对羟基硫代苯甲酰胺，收率为95.9％；反应方程式如下所示：
该工艺所采用的有机弱酸气味大，仲胺沸点低易挥发，影响催化效果，废水量大。
反应路线如下所示：
产品的收率最高达95.8％，纯度达99.7％。
技术实现要素：
本发明要解决的技术问题是提供一种反应速率快、收率高、后处理简单、产品质量高、废水量小的3-(2-氨基-2-硫代乙基)苯甲酸甲酯的新工艺制法。
为了解决上述技术问题，本发明提供一种3-(2-氨基-2-硫代乙基)苯甲酸甲酯的合成方法，包括以下步骤：
1)、合成：
在容器内先加入3-氰甲基苯甲酸甲酯、硫氢化钠和作为溶剂的甲醇，升温至60～75℃，于搅拌条件下，滴加(缓慢滴加)有机胺盐酸盐的甲醇溶液，滴加完毕后，于搅拌条件下继续保温反应1～2h；
所述3-氰甲基苯甲酸甲酯、硫氢化钠与有机胺盐酸盐的摩尔比为1:1.2～2:1.2～2(较佳为1:1.2～6:1.2～6)，所述滴加时间为6～7h；
2)、后处理：
将步骤1)所得的反应产物过滤以除去反应生成的NaCl，过滤所得的滤液蒸馏回收甲醇和有机胺，滤液蒸馏后形成的残留物依次进行水洗、过滤、干燥(50℃)，得3-(2-氨基-2-硫代乙基)苯甲酸甲酯。
在本发明中，将步骤1)所得的反应产物过滤，所得滤渣为NaCl；滤液中含有作为产物的3-(2-氨基-2-硫代乙基)苯甲酸甲酯、甲醇、有机胺、少量水溶性杂质。
作为本发明的3-(2-氨基-2-硫代乙基)苯甲酸甲酯的合成方法的改进：
往步骤2)蒸馏回收的部分甲醇(此甲醇的量＝步骤1)中的有机胺盐酸盐的甲醇溶液中的甲醇的体积量)和回收的有机胺所形成的混合液中通入HCl气体，从而形成有机胺盐酸盐的甲醇溶液，HCl与回收的有机胺为3:1的摩尔比；
该机胺盐酸盐的甲醇溶液循环用于步骤1)，即，实现了有机胺盐酸盐的循环套用。
作为本发明的3-(2-氨基-2-硫代乙基)苯甲酸甲酯的合成方法的进一步改进：
所述有机胺盐酸盐为正丁胺盐酸盐、异丁胺盐酸盐、仲丁胺盐酸盐、二正丙胺盐酸盐、二异丙胺盐酸盐，三乙胺盐酸盐。
作为本发明的3-(2-氨基-2-硫代乙基)苯甲酸甲酯的合成方法的进一步改进：
步骤1)中溶剂的用量为：200～500ml(溶剂，例如为400ml)/mol(3-氰甲基苯甲酸甲酯)。
作为本发明的3-(2-氨基-2-硫代乙基)苯甲酸甲酯的合成方法的进一步改进：
所述有机胺盐酸盐的甲醇溶液中，有机胺盐酸盐的质量浓度为15～30％。
作为本发明的3-(2-氨基-2-硫代乙基)苯甲酸甲酯的合成方法的进一步改进：所述步骤2)的后处理中，水洗所用的水量为200～500ml(水)/mol(3-氰甲基苯甲酸甲酯)。
在本发明步骤2)的后处理中，回收的甲醇取一部分用于当底物(3-氰甲基本甲酸甲酯)的溶剂，另一部分用于配制有机胺盐酸盐的甲醇溶液，当然循环套用时需要补充有机胺盐酸盐和甲醇，使循环套用时的有机胺盐酸盐的甲醇溶液的浓度和用量与起始时相一致。
在本发明中，反应过程采用HPLC跟踪检测，当原料剩余少于1％，停止反应；从而控制相应的反应时间。
在本发明中，作为较佳方案，硫氢化钠与有机胺盐酸盐的摩尔比为1:1。
本发明的3-(2-氨基-2-硫代乙基)苯甲酸甲酯的合成方法，反应路线如下所示：
在容器内先加入3-氰甲基苯甲酸甲酯、硫氢化钠、甲醇(溶剂)，甲醇(溶剂)的加入量200～500ml(溶剂)/mol(3-氰甲基苯甲酸甲酯)，升温至60-75℃，缓慢滴加有机胺盐酸盐的甲醇溶液，反应结束后，过滤除去反应生成的NaCl，蒸馏回收甲醇和有机胺，水洗、过滤、干燥得产品3-(2-氨基-2-硫代乙基)苯甲酸甲酯，产品的收率最高达95.8％，纯度达99.7％。
往蒸馏回收的甲醇和有机胺混合液中通入HCl，使得有机胺变成有机胺盐酸盐，实现有机胺的循环套用。
综上所述，本发明以甲醇为溶剂，3-氰甲基苯甲酸甲酯为原料，有机胺盐酸盐和NaSH兼做反应物和催化剂，反应结束往蒸馏回收的甲醇和有机胺混合液中通入HCl气体，实现甲醇和有机胺盐酸盐的循环利用；克服了专利WO 2009123316溶剂回收困难，后处理产生的废水难处理的问题；也克服了专利CN102702054生产气味大，废水量大的问题。采用该方法生产3-(2-氨基-2-硫代乙基)苯甲酸甲酯具有反应速率快、收率高、后处理简单、产品质量高、废水量小的特点。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行进一步描述，但本发明的保护范围并不仅限于此：
实施例1、一种3-(2-氨基-2-硫代乙基)苯甲酸甲酯的合成方法，依次进行以下步骤：
1)、在装有温度计、回流冷凝器和搅拌器的500ml四口烧瓶中加入3-氰甲基苯甲酸甲酯35.3g(99.2wt％，0.2mol)、70wt％(质量％)NaSH(24.0g，0.3mol)和甲醇80ml，水浴升温至70±5℃左右，机械搅拌的条件下，缓慢滴加三乙胺盐酸盐(41.3g，0.3mol)的甲醇溶液(200ml)，加料时间为6h，加料结束后继续搅拌1h，停止反应(反应过程采用HPLC跟踪检测，当原料剩余少于1％，停止反应)。
2)、反应结束后，过滤；滤渣为NaCl，从而实现除去反应生成的NaCl；对滤液进行蒸馏(蒸馏温度分别为68℃和90℃)从而回收甲醇(250ml)和三乙胺(38ml，约0.27mol)，蒸馏后的残留物(蒸馏后所得的釜液)经过水洗(1×100ml)、过滤、50℃干燥至恒重，得到淡黄色固体--3-(2-氨基-2-硫代乙基)苯甲酸甲酯40.2g，纯度为99.7％，收率为95.8％。
实施例2、一种3-(2-氨基-2-硫代乙基)苯甲酸甲酯的合成方法，依次进行以下步骤：
1)、在装有温度计、回流冷凝器和搅拌器的500ml四口烧瓶中加入3-氰甲基苯甲酸甲酯35.3g(99.2wt％，0.2mol)、70wt％NaSH(24.0g，0.28mol)和甲醇80ml，水浴升温至70±5℃左右，机械搅拌的条件下，缓慢滴加二正丙胺盐酸盐(38.5g，0.28mol)的甲醇溶液(200ml)，加料时间为6h，加料结束后继续搅拌1h，停止反应(反应过程采用HPLC跟踪检测，当原料剩余少于1％，停止反应)。
2)、反应结束后，过滤；除去反应生成的NaCl，对滤液进行蒸馏从而回收甲醇和二正丙胺，蒸馏后所得的釜液经过水洗(1×100ml)、过滤、50℃干燥至恒重，得到淡黄色固体39.9g，纯度为99.6％，收率为95.0％。
实施例3、一种3-(2-氨基-2-硫代乙基)苯甲酸甲酯的合成方法，依次进行以下步骤：
1)、在装有温度计、回流冷凝器和搅拌器的500ml四口烧瓶中加入3-氰甲基苯甲酸甲酯35.3g(99.2wt％，0.2mol)、70wt％NaSH(24.0g，0.3mol)和甲醇80ml，水浴升温至70±5℃左右，机械搅拌的条件下，缓慢滴加二异丙胺盐酸盐(41.3g，0.3mol)的甲醇溶液(200ml)，加料时间为6h，加料结束后继续搅拌1h，停止反应(反应过程采用HPLC跟踪检测，当原料剩余少于1％，停止反应)。
2)、反应结束后，过滤；除去反应生成的NaCl，对滤液进行蒸馏从而回收甲醇和二异丙胺，蒸馏后所得的釜液经过水洗(1×100ml)、过滤、50℃干燥至恒重得到淡黄色固体40.1g，纯度为99.4％，收率为95.2％。
实施例4、一种3-(2-氨基-2-硫代乙基)苯甲酸甲酯的合成方法，依次进行以下步骤：
1)、在装有温度计、回流冷凝器和搅拌器的500ml四口烧瓶中加入3-氰甲基苯甲酸甲酯35.3g(99.2wt％，0.2mol)、70wt％NaSH(25.6g，0.32mol)和甲醇80ml，水浴升温至70±5℃左右，机械搅拌的条件下，缓慢滴加正丁胺盐酸盐(35.1g，0.32mol)的甲醇溶液(200ml)，加料时间为6h，加料结束后继续搅拌1h，停止反应(反应过程采用HPLC跟踪检测，当原料剩余少于1％，停止反应)。
2)、反应结束后，过滤；除去反应生成的NaCl，对滤液进行蒸馏从而回收甲醇和正丁胺，蒸馏后所得的釜液经过水洗(1×100ml)、过滤、50℃干燥至恒重得到淡黄色固体39.9g，纯度为99.4％，收率为94.8％。
实施例5、一种3-(2-氨基-2-硫代乙基)苯甲酸甲酯的合成方法，依次进行以下步骤：
1)、在装有温度计、回流冷凝器和搅拌器的500ml四口烧瓶中加入3-氰甲基苯甲酸甲酯35.3g(99.2wt％，0.2mol)、70wt％NaSH(25.6g，0.32mol)和甲醇80ml，水浴升温至70±5℃左右，机械搅拌的条件下，缓慢滴加异丁胺盐酸盐(35.1g，0.32mol)的甲醇溶液(200ml)，加料时间为6h，加料结束后继续搅拌1h，停止反应(反应过程采用HPLC跟踪检测，当原料剩余少于1％，停止反应)。
2)、反应结束后，过滤；除去反应生成的NaCl，对滤液进行进行蒸馏从而回收甲醇和异丁胺，蒸馏后所得的釜液经过水洗(1×100ml)、过滤、50℃干燥至恒重得到淡黄色固体39.7g，纯度为99.5％，收率为94.4％。
实施例6、一种3-(2-氨基-2-硫代乙基)苯甲酸甲酯的合成方法，依次进行以下步骤：
1)、在装有温度计、回流冷凝器和搅拌器的500ml四口烧瓶中加入3-氰甲基苯甲酸甲酯35.3g(99.2wt％，0.2mol)、70wt％NaSH(25.6g，0.32mol)和甲醇80ml，水浴升温至70±5℃左右，机械搅拌的条件下，缓慢滴加仲丁胺盐酸盐(35.1g，0.32mol)的甲醇溶液(200ml)，加料时间为6h，加料结束后继续搅拌1h，停止反应(反应过程采用HPLC跟踪检测，当原料剩余少于1％，停止反应)。
2)、反应结束后，过滤；除去反应生成的NaCl，对滤液进行蒸馏从而回收甲醇和仲丁胺，蒸馏后所得的釜液经过水洗(1×100ml)、过滤、50℃干燥至恒重得到淡黄色固体39.8g，纯度为99.5％，收率为94.6％。
实施例7、一种3-(2-氨基-2-硫代乙基)苯甲酸甲酯的合成方法，依次进行以下步骤：
1)、在装有温度计、回流冷凝器和搅拌器的500ml四口烧瓶中加入3-氰甲基苯甲酸甲酯35.3g(99.2wt％，0.2mol)、70wt％NaSH(19.2g，0.24mol)和甲醇80ml，水浴升温至70±5℃左右，机械搅拌的条件下，缓慢滴加三乙胺盐酸盐(33.0g，0.24mol)的甲醇溶液(200ml)，加料时间为7h，加料结束后继续搅拌1h，停止反应(反应过程采用HPLC跟踪检测，当原料剩余少于1％，停止反应)。
2)、反应结束后，过滤；除去反应生成的NaCl，对滤液进行蒸馏从而回收甲醇和三乙胺，蒸馏后所得的釜液经过水洗(1×100ml)、过滤、50℃干燥至恒重，得到淡黄色固体39.7g，纯度为99.7％，收率为94.6％。
实施例8、一种3-(2-氨基-2-硫代乙基)苯甲酸甲酯的合成方法，依次进行以下步骤：
1)、在装有温度计、回流冷凝器和搅拌器的500ml四口烧瓶中加入3-氰甲基苯甲酸甲酯35.3g(99.2wt％，0.2mol)、70wt％NaSH(19.2g，0.24mol)和甲醇80ml，水浴升温至70±5℃左右，机械搅拌的条件下，缓慢滴加二异丙胺盐酸盐(33.0g，0.24mol)的甲醇溶液(200ml)，加料时间为7h，加料结束后继续搅拌1h，停止反应(反应过程采用HPLC跟踪检测，当原料剩余少于1％，停止反应)。
2)、反应结束后，过滤；除去反应生成的NaCl，对滤液进行蒸馏从而回收甲醇和二异丙胺，蒸馏后的釜液经过水洗(1×100ml)、过滤、50℃干燥至恒重，得到淡黄色固体39.7g，纯度为99.6％，收率为94.5％。
各实施例的具体反应条件及反应结果汇总于表1。
表1、实施例1～8反应条件及反应结果汇总
a原料摩尔比为：3-氰甲基苯甲酸甲酯:NaSH:有机胺盐酸盐
实施例9-1、利用实施例1所得的蒸馏回收的甲醇和三乙胺进行循环套用：
实施例1中，回收甲醇250ml，回收三乙胺38ml(0.27mol)；循环套用具体如下：
上述回收的甲醇中取80ml用于充当底物的溶剂，在剩下的170ml甲醇中补加30ml新鲜的甲醇后与回收的三乙胺混合，并通入为三乙胺3倍摩尔量的HCl，使三乙胺全部转化为三乙胺盐酸盐，再往三乙胺盐酸盐的甲醇溶液补加三乙胺盐酸盐(3.8g，0.03mol)，使循环套用的三乙胺盐酸盐的甲醇溶液的浓度和体积量等同于实施例1。
以上述“循环套用的三乙胺盐酸盐的甲醇溶液”替代实施例1步骤1)中的“有机胺盐酸盐的甲醇溶液”，然后进行同实施例1的步骤1)和步骤2)。
所得结果如表2所述。
实施例9-2～实施例9-5、依照实施例9-1所述，循环2～5次后，所得结果如表2所述。
表2、滤液循环的反应结果
由表2的结果可知，将蒸馏得到的甲醇和三乙胺混合液通HCl气体，使之变成三乙胺盐酸盐的甲醇溶液进行5次循环利用，原料的转化率和产品的收率、纯度基本稳定。
对上述实施例的产品进行MS、1H NMR和13C NMR验证，结构正确；MS(EI)m/z，209(M+)；1H NMR(500MHz,CDCl3):δ＝8.03–7.93(m,2H),7.75(s,1H),7.53(d,J＝7.6Hz,1H),7.46(t,J＝7.6Hz,1H),6.81(s,1H),4.13(s,2H),3.92(s,3H).13C NMR(126MHz,CDCl3):δ＝206.62,166.68,135.64,133.84,131.02,130.32,129.32,129.08,52.34,51.74。
对比例1、
在反应容器中加入3-氰甲基苯甲酸甲酯35.3g(99.2wt％，0.2mol)、70wt％NaSH(25.6g，0.32mol)、有机弱酸(醋酸)0.32mol、水105ml，作为催化剂的仲胺3.5ml，反应温度为70℃，匀速缓慢滴加醋酸(6h左右)；加料完毕后继续搅拌2h左右，液相检测直到原料反应完全；
反应结束后，反应完毕，降温至10℃左右，过滤，滤饼水洗(1×100ml)，过滤，50℃干燥至恒重，得产品淡黄色固体，收率为68.4％。
该方法采用水为溶剂，存在原料水解现象，也存在原料有机酸气味大、废水量大且催化剂无法回收利用的缺点。
对比例2、将对比例1中的“水105ml”改成“甲醇105ml”，其余等同于对比例1。收为90.1％。
该方法存在着原料有机酸气味大，仲胺沸点低、易挥发，影响催化效果的缺点。
最后，还需要注意的是，以上列举的仅是本发明的若干个具体实施例。显然，本发明不限于以上实施例，还可以有许多变形。本领域的普通技术人员能从本发明公开的内容直接导出或联想到的所有变形，均应认为是本发明的保护范围。