一种多取代‑1,2‑噁嗪螺环化合物的合成方法与流程

本发明具体涉及一种制备多取代-1,2-噁嗪螺环化合物的合成方法，属于有机化合物工艺应用技术领域。

背景技术：

多取代-1,2-噁嗪螺环化合物是一类非常重要医药化工中间体，具有非常高的应用价值。在很多药物和生物活性分子都具有多取代-1,2-噁嗪的骨架。

合成多取代-1,2-噁嗪类化合物的传统方法主要是通过烯烃与氯代醛肟的环加成反应来制备。但是此方法中，烯烃底物的适应性不够广泛，重金属的使用会对环境造成严重污染，使此方法的应用受到制约。

技术实现要素：

本发明克服现有技术的以上缺陷，首次创新地提出了一种绿色环保，简单高效制备多取代-1,2-噁嗪螺环化合物的新方法，通过使用路易斯碱为催化剂，可以高效地实现反应的转化。如以上式(I)所示，本发明利用以环己二酮和氯代醛肟为反应原料，以三乙胺为添加碱，以路易斯碱为催化剂，在反应溶剂中进行反应，合成多取代-1,2-噁嗪螺环化合物。

本发明中，R是烷基或芳香基或取代的芳环和杂环、各类侧链。

本发明中，所述起始原料环己二酮和氯代醛肟的用量比例为1∶1-1∶5。优选地，两者用量比例为1∶1.5。

本发明中，所述催化剂是六氢吡啶；所述催化剂的用量为原料环己二酮的1-100 mol％。优选地，所述催化剂用量为10 mol％。

本发明中，所述反应溶剂是甲苯、氯仿、四氢呋喃、DMA、1,2-二氯乙烷、THF或乙腈。所述反应溶剂包括但不局限于以上，还可以是氯苯、1,4-二氧六环、DMF，DMSO。

本发明中，所述合成反应是在20-80℃温度下进行。优选地，是在25℃温度下进行反应。

具体地，本发明合成反应是在反应瓶A中，将环己二酮(底物1，X mmol)和氯代醛肟(底物2，Y mmol)溶解在Z mL反应溶剂中，室温下，加入三乙胺（V mmol）和四氢吡咯(W mmol)。反应在20-80℃下反应24个小时。用TLC检测反应进程。反应完毕后，直接加硅胶，旋干柱层析，分离得到目标产物3。

本发明合成反应的优点包括：本发明合成方法所使用的各原料非常简单，均为工业化商品，简单易得，来源广泛，并且性能非常稳定，不需要特殊保存条件。本发明所用的各种催化剂也都是常用的商品化试剂，非常稳定。合成多取代-1,2-噁嗪类化合物的传统方法一般是使用金属催化的烯烃与氯代醛肟的环加成反应来实现。但是，由于烯烃底物的适应性不够广泛，重金属的使用会对环境造成严重污染，对工业化生产造成很大的限制。本发明以简单易得的环己二酮和氯代醛肟为反应原料，在路易斯碱作用下，反应得到多取代-1,2-噁嗪螺环化合物。反应操作比较简单，反应条件温和，产率较高，适合大规模工业化生产。本发明合成的多取代-1,2-噁嗪螺环化合物是很多天然产物和活性药物分子的核心骨架，本发明创新设计的反应路线为合成这类化合物提供了一个广泛适用的制备方法。

具体实施方式

结合以下具体实施例，对本发明作进一步的详细说明，本发明的保护内容不局限于以下实施例。在不背离发明构思的精神和范围下，本领域技术人员能够想到的变化和优点都被包括在本发明中，并且以所附的权利要求书为保护范围。实施本发明的过程、条件、试剂、实验方法等，除以下专门提及的内容之外，均为本领域的普遍知识和公知常识，本发明没有特别限制内容。以下实施例所给出的数据包括具体操作和反应条件及产物。产物纯度通过核磁共振鉴定。

实施例1

在25mL的试管反应器中，用氮气交换空气3次。将底物1 (0.1 mmol，11.2 mg)，底物2a (0.15 mmol，23.25 mg)，三乙胺(0.15 mmol，15.15 mg)，六氢吡啶(0.01 mmol，0.85 mg)依次称入反应管，抽空换氮气，并在氮气氛围下加入四氢呋喃(0.3 mL)，在室温下反应24小时。TCL检测反应结束后，直接加硅胶，旋干柱层析，得到白色固体3a (87％)。¹H NMR (CDCl_3, 500 MHz): d (ppm) 7.74-7.72 (m, 2H), 7.45-7.42 (m, 3H), 5.03 (s, 1H), 3.87-3.85 (m, 1H), 2.78-2.72 (m, 1H), 2.57-2.50 (m, 1H), 2.00-1.90 (m, 2H), 1.84-1.79 (m, 2H). ¹³C NMR (CDCl₃, 125 MHz): d (ppm) 203.0, 160.2, 130.7, 129.0, 127.5, 127.4, 101.9, 54.6, 36.4, 25.8, 19.5. HRMS计算值为M⁺ (C₁₃H₁₄NO₃) requires m/z 232.0974, 实际值 232.0971.

实施例2

在25mL的试管反应器中，用氮气交换空气3次。将底物1 (0.1 mmol，11.2 mg)，底物2b (0.15 mmol，25.95 mg)，三乙胺(0.15 mmol，15.15 mg)，六氢吡啶(0.01 mmol，0.85 mg)依次称入反应管，抽空换氮气，并在氮气氛围下加入四氢呋喃(0.3 mL)，在室温下反应24小时。TCL检测反应结束后，直接加硅胶，旋干柱层析，得到黄色固体3b (81％)。¹H NMR (CDCl_3, 500 MHz): d (ppm) 7.74-7.71 (m, 2H), 7.25-7.11 (m, 2H), 5.05 (s, 1H), 3.83-3.81 (m, 1H), 2.77-2.72 (m, 1H), 2.57-2.51 (m, 1H), 2.00-1.90 (m, 2H), 1.83-1.79 (m, 2H). ¹³C NMR (CDCl₃, 125 MHz): d (ppm) 202.8, 164.1 (d, J = 500.0 Hz), 159.3, 129.4 (d, J = 35.0 Hz), 123.76 (d, J = 15.0 Hz), 116.3 (d, J = 90.0 Hz), 101.8, 54.6, 36.3, 25.8, 19.5. HRMS计算值为M⁺ (C₁₃H₁₃FNO₃) requires m/z 250.0879, 实际值为 250.0874.

实施例3

在25mL的试管反应器中，用氮气交换空气3次。将底物1 (0.1 mmol，11.2 mg)，底物2c (0.15 mmol，28.5 mg)，三乙胺(0.15 mmol，15.15 mg)，六氢吡啶(0.01 mmol，0.85 mg)依次称入反应管，抽空换氮气，并在氮气氛围下加入四氢呋喃(0.3 mL)，在室温下反应24小时。TCL检测反应结束后，直接加硅胶，旋干柱层析，得到白色固体3c (81％)。 ¹H NMR (CDCl_3, 500 MHz): d (ppm) 7.67 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 5.06 (s, 1H), 3.82-3.80 (m, 1H), 2.77-2.72 (m, 1H), 2.57-2.51 (m, 1H), 2.00-1.89 (m, 2H), 1.83-1.78 (m, 2H). ¹³C NMR (CDCl₃, 125 MHz): d (ppm) 202.7, 159.3, 136.8, 129.4, 128.6, 126.0, 101.9, 54.4, 36.3, 25.7, 19.4. HRMS 计算值为M⁺ (C₁₃H₁₃ClNO₃) requires m/z 266.0584, 实际值266.0580.

实施例4

在25mL的试管反应器中，用氮气交换空气3次。将底物1 (0.1 mmol，11.2 mg)，底物2d (0.15 mmol，35.1 mg)，三乙胺(0.15 mmol，15.15 mg)，六氢吡啶(0.01 mmol，0.85 mg)依次称入反应管，抽空换氮气，并在氮气氛围下加入四氢呋喃(0.3 mL)，在室温下反应24小时。TCL检测反应结束后，直接加硅胶，旋干柱层析，得到白色固体3d (87％)。 ¹H NMR (CDCl_3, 500 MHz): d (ppm) 7.61-7.56 (m, 4H), 5.05 (s, 1H), 3.82-3.80 (m, 1H), 2.78-2.72 (m, 1H), 2.57-2.51 (m, 1H), 2.01-1.87 (m, 2H), 1.83-1.78 (m, 2H). ¹³C NMR (CDCl₃, 125 MHz): d (ppm) 202.6, 159.4, 132.3, 128.7, 126.4, 125.2, 101.9, 54.3, 36.3, 25.7, 19.4. HRMS 计算值为 M⁺ (C₁₃H₁₃BrNO₃) requires m/z 310.0079, 实际值310.0074.

实施例5

在25mL的试管反应器中，用氮气交换空气3次。将底物1 (0.1 mmol，11.2 mg)，底物2e (0.15 mmol，33.45 mg)，三乙胺(0.15 mmol，15.15 mg)，六氢吡啶(0.01 mmol，0.85 mg)依次称入反应管，抽空换氮气，并在氮气氛围下加入四氢呋喃(0.3 mL)，在室温下反应24小时。TCL检测反应结束后，直接加硅胶，旋干柱层析，得到白色固体3e (72％)。 ¹H NMR (CDCl_3, 500 MHz): d (ppm) 7.85 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 7.70 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 5.11 (s, 1H), 3.87-3.85 (m, 1H), 2.79-2.73 (m, 1H), 2.59-2.52 (m, 1H), 2.04-1.98 (m, 1H), 1.95-1.87 (m, 1H), 1.86-1.79 (m, 2H). ¹³C NMR (CDCl₃, 125 MHz): d (ppm) 202.4, 159.1, 132.5, 132.3, 131.0, 127.6, 126.0 (q, J = 15.0 Hz), 102.1, 54.1, 36.2, 25.6, 19.4. HRMS计算值为M⁺ (C₁₄H₁₃F₃NO₃) requires m/z 300.0848, 实际值300.0842.

实施例6

在25mL的试管反应器中，用氮气交换空气3次。将底物1 (0.1 mmol，11.2 mg)，底物2f (0.15 mmol，27.75 mg)，三乙胺(0.15 mmol，15.15 mg)，六氢吡啶(0.01 mmol，0.85 mg)依次称入反应管，抽空换氮气，并在氮气氛围下加入四氢呋喃(0.3 mL)，在室温下反应24小时。TCL检测反应结束后，直接加硅胶，旋干柱层析，得到白色固体3f (86％)。 ¹H NMR (CDCl_3, 500 MHz): d (ppm) 7.67 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 6.95 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 4.98 (s, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.83-3.81 (m, 1H), 2.78-2.72 (m, 1H), 2.56-2.49 (m, 1H), 1.99-1.91 (m, 2H), 1.83-1.79 (m, 2H). ¹³C NMR (CDCl₃, 125 MHz): d (ppm) 203.2, 161.5, 159.8, 128.9, 119.8, 114.5, 101.6, 55.4, 54.8, 36.9, 25.9, 19.6. HRMS 计算值为M⁺ (C₁₄H₁₆NO₄) requires m/z 262.1079, 实际值262.1072.

实施例7

在25mL的试管反应器中，用氮气交换空气3次。将底物1 (0.1 mmol，11.2 mg)，底物2g (0.15 mmol，25.95 mg)，三乙胺(0.15 mmol，15.15 mg)，六氢吡啶(0.01 mmol，0.85 mg)依次称入反应管，抽空换氮气，并在氮气氛围下加入四氢呋喃(0.3 mL)，在室温下反应24小时。TCL检测反应结束后，直接加硅胶，旋干柱层析，得到白色固体3g (82％)。 ¹H NMR (CDCl_3, 500 MHz): d (ppm) 7.49-7.39 (m, 3H), 7.17-7.14 (m, 1H), 5.06 (s, 1H), 3.82-3.80 (m, 1H), 2.78-2.74 (m, 1H), 2.58-2.51 (m, 1H), 2.03-1.80 (m, 4H). ¹³C NMR (CDCl₃, 125 MHz): d (ppm) 202.6, 162.9 (d, J = 500.0 Hz), 159.3, 130.7 (d, J = 35.0 Hz), 129.6 (d, J = 35.0 Hz), 123.0 (d, J = 15.0 Hz), 117.7 (d, J= 85.0 Hz), 114.2 (d, J = 85.0 Hz), 101.9, 54.3, 36.3, 25.7, 19.4. HRMS 计算值为M⁺ (C₁₃H₁₃FNO₃) requires m/z 250.0879, 实际值250.0874.

实施例8

在25mL的试管反应器中，用氮气交换空气3次。将底物1 (0.1 mmol，11.2 mg)，底物2h (0.15 mmol，25.35 mg)，三乙胺(0.15 mmol，15.15 mg)，六氢吡啶(0.01 mmol，0.85 mg)依次称入反应管，抽空换氮气，并在氮气氛围下加入四氢呋喃(0.3 mL)，在室温下反应24小时。TCL检测反应结束后，直接加硅胶，旋干柱层析，得到白色固体3h (70％)。 ¹H NMR (CDCl_3, 500 MHz): d (ppm) 7.58 (s, 1H), 7.49 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.34-7.26 (m, 2H), 5.02 (s, 1H), 3.86-3.83 (m, 1H), 2.77-2.72 (m, 1H), 2.56-2.51 (m, 1H), 2.39 (s, 3H), 1.99-1.90 (m, 2H), 1.85-1.79 (m, 2H). ¹³C NMR (CDCl₃, 125 MHz): d (ppm) 203.1, 160.3, 138.8, 131.5, 128.9, 127.9, 127.3, 124.5, 101.7, 54.6, 36.3, 25.8, 21.3, 19.4. HRMS计算值为M⁺ (C₁₄H₁₆NO₃) requires m/z 246.1130, 实际值246.1124.

实施例9

在25mL的试管反应器中，用氮气交换空气3次。将底物1 (0.1 mmol，11.2 mg)，底物2i (0.15 mmol，25.95 mg)，三乙胺(0.15 mmol，15.15 mg)，六氢吡啶(0.01 mmol，0.85 mg)依次称入反应管，抽空换氮气，并在氮气氛围下加入四氢呋喃(0.3 mL)，在室温下反应24小时。TCL检测反应结束后，直接加硅胶，旋干柱层析，得到白色固体3i (70％)。 ¹H NMR (CDCl_3, 500 MHz): d (ppm) 7.97-7.94 (m, 1H), 7.47-7.42 (m, 1H), 7.25-7.20 (m, 1H), 7.17-7.13 (m, 1H), 5.09 (s, 1H), 4.01-3.98 (m, 1H), 2.77-2.71 (m, 1H), 2.56-2.49 (m, 1H), 1.99-1.94 (m, 1H). 1.89-1.85 (m, 1H), 1.81-1.74 (m, 2H). ¹³C NMR (CDCl₃, 125 MHz): d (ppm) 202.9, 161.1, 159.1, 157.07 (d, J = 15.0 Hz), 132.5 (d, J = 35.0 Hz), 129.8 (d, J = 15.0 Hz), 124.8 (d, J = 15.0 Hz), 116.7 (d, J = 90.0 Hz), 101.9, 55.8 (d, J = 25.0 Hz), 36.2, 25.3 (d, J = 10.0 Hz), 19.2. HRMS 计算值为M⁺ (C₁₃H₁₃FNO₃) requires m/z 250.0879, 实际值250.0874.

实施例10

在25mL的试管反应器中，用氮气交换空气3次。将底物1 (0.1 mmol，11.2 mg)，底物2j (0.15 mmol，35.10 mg)，三乙胺(0.15 mmol，15.15 mg)，六氢吡啶(0.01 mmol，0.85 mg)依次称入反应管，抽空换氮气，并在氮气氛围下加入四氢呋喃(0.3 mL)，在室温下反应24小时。TCL检测反应结束后，直接加硅胶，旋干柱层析，得到白色固体3j (86％)。 ¹H NMR (CDCl_3, 500 MHz): d (ppm) 7.67 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.48-7.46 (m, 1H), 7.40-7.37 (m, 1H), 7.34-7.30 (m, 1H), 5.09 (s, 1H), 4.64-4.12 (m, 1H), 2.80-2.74 (m, 1H), 2.55-2.48 (m, 1H), 1.97-1.93 (m, 1H). 1.84-1.76 (m, 2H), 1.65-1.63 (m, 1H). ¹³C NMR (CDCl₃, 125 MHz): d (ppm) 202.8, 160.9, 133.8, 131.5, 129.1, 127.5, 122.4, 101.9, 56.6, 36.0, 24.5, 18.9. HRMS计算值为M⁺ (C₁₃H₁₃BrNO₃) requires m/z 310.0079, 实际值310.0072.

实施例11

在25mL的试管反应器中，用氮气交换空气3次。将底物1 (0.1 mmol，11.2 mg)，底物2k (0.15 mmol，30.75 mg)，三乙胺(0.15 mmol，15.15 mg)，六氢吡啶(0.01 mmol，0.85 mg)依次称入反应管，抽空换氮气，并在氮气氛围下加入四氢呋喃(0.3 mL)，在室温下反应24小时。TCL检测反应结束后，直接加硅胶，旋干柱层析，得到白色固体3k (95％)。 ¹H NMR (CDCl_3, 500 MHz): d (ppm) 8.01-7.97 (m, 2H), 7.89-7.85 (m, 3H), 7.56-7.51 (m, 2H), 5.10 (s, 1H), 4.01-3.99 (m, 1H), 2.81-2.75 (m, 1H), 2.60-2.53 (m, 1H), 2.09-2.04 (m, 1H). 1.99-1.89 (m, 2H), 1.85-1.82 (m, 1H). ¹³C NMR (CDCl₃, 125 MHz): d (ppm) 203.0, 160.4, 134.3, 132.9, 128.9, 128.5, 127.8, 127.6, 127.5, 126.8, 125.0, 123.9, 101.9, 54.6, 36.4, 26.1, 19.6. HRMS 计算值为M⁺ (C₁₇H₁₆NO₃) requires m/z 282.1130, 实际值282.1125.

实施例12

在25mL的试管反应器中，用氮气交换空气3次。将底物1 (0.1 mmol，11.2 mg)，底物2l (0.15 mmol，24.15 mg)，三乙胺(0.15 mmol，15.15 mg)，六氢吡啶(0.01 mmol，0.85 mg)依次称入反应管，抽空换氮气，并在氮气氛围下加入四氢呋喃(0.3 mL)，在室温下反应24小时。TCL检测反应结束后，直接加硅胶，旋干柱层析，得到白色固体3l (86％)。 ¹H NMR (CDCl_3, 500 MHz): d (ppm) 7.46-7.45 (m, 1H), 7.31-7.30 (m, 1H), 7.10-7.09 (m, 1H), 5.01 (s, 1H), 3.81-3.79 (m, 1H), 2.78-2.72 (m, 1H), 2.57-2.50 (m, 1H), 2.04-1.93 (m, 3H), 1.84-1.81 (m, 1H). ¹³C NMR (CDCl₃, 125 MHz): d (ppm) 202.7, 155.9, 129.9, 129.2, 129.0, 127.6, 101.8, 55.7, 36.3, 26.2, 19.5. HRMS 计算值为M⁺ (C₁₁H₁₂NO₃S) requires m/z 238.0538, 实际值238.0532.