本发明属于药物化学合成技术领域，具体涉及一种抗痛风新药来司诺雷的制备方法。
背景技术：
来司诺雷(Lesinurad，RDEA594)是由Ardea Biosciences公司研发的一种新型治疗痛风药物，化学名为2-{[4-(4-环丙基萘-1-基)-5-溴-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫代}乙酸，其化学结构式为：
来司诺雷通过抑制尿酸盐转运蛋白l(uric acid salt transport protein l，URAT1)，促进尿酸排泄而降低尿酸水平，临床研究显示，来司诺雷耐受性较好，能剂量相关性地降低血浆中的尿酸水平，将其与黄嘌呤氧化酶抑制剂(别嘌呤醇和非布索坦)联用，可提高对上述药物应答不佳的痛风患者的应答率，可有效加速痛风患者的尿酸消除，且具有较高安全性。该药的开发前景良好，其合成工艺的研究也引起了广泛关注。
有关来司诺雷的制备方法已有多个专利报道，专利WO2009070740A2、WO2011085009A2和WO2014008295A1报道的一种制备来司诺雷的合成路线，如下所示：
专利WO2014008295A1公开的另一种制备来司诺雷的合成路线，如下所示：
专利CN103524440B和CN105175348A所公开的来司诺雷制备方法均避免使用硫光气，都是通过环化反应构建三氮唑母核结构，但是也都使用了有毒的二硫化碳。CN103524440B的合成路线如下式所示：
专利CN105175348A公开的来司诺雷的合成路线如下式所示：
专利CN105153056A公开的来司诺雷的合成路线使用光气而避免了硫光气，如下所示：
专利CN103298796B公开的来司诺雷的合成路线如下所示：
专利CN105906576A公开的来司诺雷的合成路线如下所示：
该路线虽然避免使用硫光气，但使用了3-巯基-1,2,4-三氮唑作为起始原料，成本较高，第三步涉及格氏反应，放大生产有潜在危险性。
专利CN104710374A公开的来司诺雷的合成路线使用了格氏反应，对于放大产业化同样具危险性，如下所示：
为了寻求更加有效简便地制备来司诺雷，因此有必要探索工艺流程短、操作简单、成本低廉、安全环保而藉以适合工业化生产的来司诺雷的制备方法。
技术实现要素：
针对现有技术中存在的不足和缺陷，本发明的目的是提供一种新的来司诺雷的制备方法，该方法合理、操作简洁、试剂易得和总收率高而得以满足工业化放大生产要求并能体现优异的绿色安全环保效果。
所述来司诺雷的合成路线为：
具体而言，所述来司诺雷的制备方法包括如下步骤：
(1)制备4-乙酰基-1-(4-环丙基萘-1-基)氨基硫脲：将1-环丙基萘-4-基异硫氰酸酯和乙酰肼在碱试剂和溶剂组成的体系中进行加成反应，得到4-乙酰基-1-(4-环丙基萘-1-基)氨基硫脲；
(2)制备4-(4-环丙基萘-1-基)-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-硫醇：将步骤(1)得到的4-乙酰基-1-(4-环丙基萘-1-基)氨基硫脲在碱试剂和溶剂组成的体系中进行环化反应，得到4-(4-环丙基萘-1-基)-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-硫醇；
(3)制备2-{[4-(4-环丙基萘-1-基)-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫代}乙酸甲酯：将步骤(2)得到的4-(4-环丙基萘-1-基)-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-硫醇和氯乙酸甲酯(或溴乙酸甲酯)在碱试剂和溶剂组成的体系中进行缩合反应，得到2-{[4-(4-环丙基萘-1-基)-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫代}乙酸甲酯；
(4)制备5-[(甲氧羰基)甲硫基]-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-羧酸：将步骤(3)得到的2-{[4-(4-环丙基萘-1-基)-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫代}乙酸甲酯投入到由氧化试剂、溶剂和水组成的体系中进行氧化反应，得到5-[(甲氧羰基)甲硫基]-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-羧酸；
(5)制备来司诺雷：将步骤(4)得到的5-[(甲氧羰基)甲硫基]-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-羧酸在碱试剂和溶剂组成的体系中，首先与溴化试剂进行溴化反应，得到2-{[4-(4-环丙基萘-1-基)-5-溴-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫代}乙酸甲酯，接着进行常规碱条件下酯水解反应，得到来司诺雷。
优选地，步骤(1)所述的碱试剂为碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、碳酸锂；所述的溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、甲苯或1,4-二氧六环；其中，1-环丙基萘-4-基异硫氰酸酯、乙酰肼、碱试剂之间的摩尔比为1.0∶(1.1～1.5)∶(1.4～1.8)。
优选地，步骤(2)所述的碱试剂为氢化钠、氢化钾、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾或异丙醇钠；所述的溶剂为二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、甲基叔丁基醚或乙腈；其中，4-乙酰基-1-(4-环丙基萘-1-基)氨基硫脲、碱试剂之间的摩尔比为1.0∶(1.1～1.5)。
优选地，步骤(3)所述的碱试剂为碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠、碳酸铯或碳酸锂；所述的溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、甲苯、N-甲基吡咯烷酮、甲基叔丁基醚或乙腈；其中，4-(4-环丙基萘-1-基)-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-硫醇、氯乙酸甲酯(或溴乙酸甲酯)、碱试剂之间的摩尔比为1.0∶(1.1～1.5)∶(1.4～1.8)。
优选地，步骤(4)所述的氧化试剂为高锰酸钾、重铬酸钠、重铬酸钾、三氧化铬、二氧化铅或二氧化锰；所述的溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇或叔丁醇；其中，2-{[4-(4-环丙基萘-1-基)-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫代}乙酸甲酯、氧化试剂之间的摩尔比为1.0∶(1.0～1.1)，水和溶剂的体积比为1.0∶(2.0～4.0)。
优选地，步骤(5)所述的溴化试剂为溴水、N-溴代琥珀酰亚胺或三溴化磷；所述的碱试剂为氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、氢氧化铯或碳酸锂；所述的溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、氯仿、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷或乙腈；其中，5-[(甲氧羰基)甲硫基]-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-羧酸、溴化试剂、碱试剂之间的摩尔比为1.0∶(1.1～1.5)∶(1.1～1.5)。
优选地，步骤(1)所述的加成反应的温度为20～50℃，反应时间为6～12小时；步骤(2)所述的环化反应的温度为30～70℃，反应时间为6～12小时；步骤(3)所述的缩合反应的温度为60～90℃，反应时间为6～16小时；步骤(4)所述的氧化反应的温度为30～60℃，反应时间为2～6小时；步骤(5)所述的溴化反应的温度为60～90℃，反应时间为12～24小时。
本发明所述的一种来司诺雷的制备方法，首先以1-环丙基萘-4-基异硫氰酸酯和乙酰肼为原料进行加成反应，进而通过环化反应构建三氮唑母核结构，与另一原料氯乙酸甲酯(或溴乙酸甲酯)进行缩合反应，接着进行氧化反应和溴化反应，最后酯水解，制备得到来司诺雷，该路线方法使用易得化合物原料，合理利用碱条件的环化反应构建所需的三氮唑母核，简化合成步骤。
本发明提供的技术方案具有以下技术效果：其一，由于各步反应完成之后只作常规性的后处理和纯化而不需要层析柱纯化，杂质较少、可控，可直接进行下一步反应，因此简化了操作，同时每一步都能获得较高的收率；其二，本发明的工艺路线起始原料和所用的试剂易得，合成反应的技术方案合理，通过环化反应可得到三氮唑母核结构，极大的简化工艺流程，可以大量生产来满足原料药的使用需求，适用于工业化生产；其三，由于在制备过程中不使用剧毒有害试剂，各单元反应不会产生污染物，因而可以体现绿色环保安全效果。
具体实施方式
实施例1
A)制备4-乙酰基-1-(4-环丙基萘-1-基)氨基硫脲：
1-环丙基萘-4-基异硫氰酸酯(5.0g,22mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(25mL)，加入乙酰肼(2.1g,29mmol)、碳酸钾(5.2g,38mmol)，反应混合物30℃搅拌反应8小时，TLC点板确定反应完毕，反应液降至室温，加入水(10mL)，冷却至-10℃析晶3小时，过滤，得4-乙酰基-1-(4-环丙基萘-1-基)氨基硫脲，白色固体(6.1g)，收率92.3％，本步骤的反应式如下：
B)制备4-(4-环丙基萘-1-基)-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-硫醇：
4-乙酰基-1-(4-环丙基萘-1-基)氨基硫脲(6.0g,20mmol)溶于二氯甲烷(23mL)，加入氢化钠(1.1g,27mmol,60％)，反应混合物55℃搅拌反应8小时，TLC点板确定反应完毕，反应液减压旋蒸浓缩至干，加入乙酸乙酯萃取，硫酸镁干燥，旋蒸浓缩至干，乙醇和异丙醇混合溶剂重结晶，得4-(4-环丙基萘-1-基)-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-硫醇，浅黄色油状物(5.1g)，收率89.4％，本步骤的反应式如下：
C)制备2-{[4-(4-环丙基萘-1-基)-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫代}乙酸甲酯：
4-(4-环丙基萘-1-基)-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-硫醇(5.0g,18mmol)和氯乙酸甲酯(2.4g,22mmol)溶于二氯甲烷(20mL)，加入碳酸钾(3.7g,27mmol)，反应混合物70℃搅拌反应8小时，TLC点板确定反应完毕，反应液减压旋蒸浓缩至干，加入乙酸乙酯萃取，硫酸镁干燥，旋蒸浓缩至干，乙醇和异丙醇混合溶剂重结晶，得2-{[4-(4-环丙基萘-1-基)-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫代}乙酸甲酯，浅黄色油状物(5.2g)，收率82.5％，本步骤的反应式如下：
D)制备5-[(甲氧羰基)甲硫基]-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-羧酸：
在反应瓶中加入2-{[4-(4-环丙基萘-1-基)-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫代}乙酸甲酯(5.0g,14mmol)和乙醇(25mL)，搅拌溶解，加入高锰酸钾溶液(KMnO4＝2.5g,16mmol，水10mL)，加热至55℃反应5小时，反应完全后，降至室温，减压旋蒸浓缩至干，加入水，搅拌溶解，滴加1M盐酸至pH＝3，析出固体，抽滤，得类白色固体，5-[(甲氧羰基)甲硫基]-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-羧酸(4.7g)，收率87.0％。
E)制备来司诺雷：
5-[(甲氧羰基)甲硫基]-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-羧酸(4.5g,12mmol)溶于1,2-二氯乙烷(15mL)，加入氢氧化钾(0.8g,14mmol)，反应混合物25℃搅拌10min，缓慢加入溴水(14mmol)，反应混合物70℃搅拌反应15小时，TLC点板确定反应完毕，旋蒸浓缩至干，得到粗品中间体2-{[4-(4-环丙基萘-1-基)-5-溴-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫代}乙酸甲酯，然后进行已知的在碱条件下的酯水解反应，反应完毕，旋蒸浓缩至干，缓慢加入乙醇(5mL)，冷却至-10℃析晶3小时，过滤，异丙醇重结晶，得来司诺雷，类白色固体(4.1g)，收率86.5％，本步骤的反应式如下：
实施例2
A)制备4-乙酰基-1-(4-环丙基萘-1-基)氨基硫脲：
1-环丙基萘-4-基异硫氰酸酯(6.0g,27mmol)溶于乙醇(30mL)，加入乙酰肼(2.2g,29mmol)、碳酸钠(3.9g,37mmol)，反应混合物20℃搅拌反应12小时，TLC点板确定反应完毕，反应液降至室温，加入水(15mL)，冷却至-10℃析晶3小时，过滤，得4-乙酰基-1-(4-环丙基萘-1-基)氨基硫脲，白色固体(7.2g)，收率90.5％，本步骤的反应式同实施例1；
B)制备4-(4-环丙基萘-1-基)-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-硫醇：
4-乙酰基-1-(4-环丙基萘-1-基)氨基硫脲(7.0g,23mmol)溶于氯仿(25mL)，加入氢化钾(1.0g,26mmol)，反应混合物35℃搅拌反应11小时，TLC点板确定反应完毕，反应液减压旋蒸浓缩至干，加入乙酸乙酯萃取，硫酸镁干燥，旋蒸浓缩至干，乙醇和异丙醇混合溶剂重结晶，得4-(4-环丙基萘-1-基)-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-硫醇，浅黄色油状物(6.0g)，收率90.5％，本步骤的反应式同实施例1；
C)制备2-{[4-(4-环丙基萘-1-基)-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫代}乙酸甲酯：
4-(4-环丙基萘-1-基)-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-硫醇(6.0g,21mmol)和溴乙酸甲酯(4.9g,32mmol)溶于甲苯(20mL)，加入碳酸钠(4.1g,38mmol)，反应混合物60℃搅拌反应16小时，TLC点板确定反应完毕，反应液减压旋蒸浓缩至干，加入乙酸乙酯萃取，硫酸镁干燥，旋蒸浓缩至干，乙醇和异丙醇混合溶剂重结晶，得2-{[4-(4-环丙基萘-1-基)-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫代}乙酸甲酯，浅黄色油状物(6.4g)，收率84.3％，本步骤的反应式同实施例1；
D)制备5-[(甲氧羰基)甲硫基]-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-羧酸：
在反应瓶中加入2-{[4-(4-环丙基萘-1-基)-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫代}乙酸甲酯(6.0g,17mmol)和甲醇(25mL)，搅拌溶解，加入重铬酸钠溶液(Na2Cr2O7＝5.6g,19mmol，水10mL)，加热至60℃反应2小时，反应完全后，降至室温，减压旋蒸浓缩至干，加入水，搅拌溶解，滴加1M盐酸至pH＝3，析出固体，抽滤，得类白色固体，5-[(甲氧羰基)甲硫基]-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-羧酸(5.5g)，收率85.0％，本步骤的反应式同实施例1；
E)制备来司诺雷：
5-[(甲氧羰基)甲硫基]-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-羧酸(5.5g,14mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(15mL)，加入氢氧化钠(0.9g,23mmol)，反应混合物25℃搅拌10min，缓慢加入N-溴代琥珀酰亚胺(3.8g,22mmol)，反应混合物60℃搅拌反应20小时，TLC点板确定反应完毕，旋蒸浓缩至干，得到粗品中间体2-{[4-(4-环丙基萘-1-基)-5-溴-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫代}乙酸甲酯，然后进行已知的在碱条件下的酯水解反应，反应完毕，旋蒸浓缩至干，缓慢加入乙醇(40mL)，冷却至-10℃析晶3小时，过滤，异丙醇重结晶，得来司诺雷，类白色固体(5.3g)，收率90.5％，本步骤的反应式同实施例1。
实施例3
A)制备4-乙酰基-1-(4-环丙基萘-1-基)氨基硫脲：
1-环丙基萘-4-基异硫氰酸酯(8.0g,36mmol)溶于甲苯(45mL)，加入乙酰肼(4.0g,53mmol)、碳酸铯(20.8g,64mmol)，反应混合物45℃搅拌反应6小时，TLC点板确定反应完毕，反应液降至室温，加入水(20mL)，冷却至-10℃析晶3小时，过滤，得4-乙酰基-1-(4-环丙基萘-1-基)氨基硫脲，白色固体(9.4g)，收率88.0％，本步骤的反应式同实施例1；
B)制备4-(4-环丙基萘-1-基)-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-硫醇：
4-乙酰基-1-(4-环丙基萘-1-基)氨基硫脲(9.2g,31mmol)溶于甲基叔丁基醚(35mL)，加入叔丁醇钾(5.2g,46mmol)，反应混合物70℃搅拌反应7小时，TLC点板确定反应完毕，反应液减压旋蒸浓缩至干，加入乙酸乙酯萃取，硫酸镁干燥，旋蒸浓缩至干，乙醇和异丙醇混合溶剂重结晶，得4-(4-环丙基萘-1-基)-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-硫醇，浅黄色油状物(7.4g)，收率85.2％，本步骤的反应式同实施例1；
C)制备2-{[4-(4-环丙基萘-1-基)-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫代}乙酸甲酯：
4-(4-环丙基萘-1-基)-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-硫醇(7.0g,25mmol)和溴乙酸甲酯(4.2g,27mmol)溶于氯仿(25mL)，加入碳酸氢钾(3.5g,35mmol)，反应混合物90℃搅拌反应6小时，TLC点板确定反应完毕，反应液减压旋蒸浓缩至干，加入乙酸乙酯萃取，硫酸镁干燥，旋蒸浓缩至干，乙醇和异丙醇混合溶剂重结晶，得2-{[4-(4-环丙基萘-1-基)-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫代}乙酸甲酯，浅黄色油状物(7.4g)，收率83.8％，本步骤的反应式同实施例1；
D)制备5-[(甲氧羰基)甲硫基]-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-羧酸：
在反应瓶中加入2-{[4-(4-环丙基萘-1-基)-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫代}乙酸甲酯(7.2g,20mmol)和异丙醇(30mL)，搅拌溶解，加入三氧化铬溶液(CrO3＝2.1g,21mmol，水10mL)，加热至30℃反应6小时，反应完全后，降至室温，减压旋蒸浓缩至干，加入水，搅拌溶解，滴加1M盐酸至pH＝3，析出固体，抽滤，得类白色固体，5-[(甲氧羰基)甲硫基]-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-羧酸(6.5g)，收率83.0％，本步骤的反应式同实施例1；
E)制备来司诺雷：
5-[(甲氧羰基)甲硫基]-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-羧酸(6.0g,16mmol)溶于氯仿(20mL)，加入碳酸钾(2.4g,17mmol)，反应混合物25℃搅拌10min，缓慢加入三溴化磷(4.7g,17mmol)，反应混合物90℃搅拌反应12小时，TLC点板确定反应完毕，旋蒸浓缩至干，得到粗品中间体2-{[4-(4-环丙基萘-1-基)-5-溴-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫代}乙酸甲酯，然后进行已知的在碱条件下的酯水解反应，反应完毕，旋蒸浓缩至干，缓慢加入乙醇(10mL)，冷却至-10℃析晶3小时，过滤，异丙醇重结晶，得来司诺雷，类白色固体(5.8g)，收率92.1％，本步骤的反应式同实施例1。