新型噻唑类衍生物及其制备方法与应用与流程

技术特征：

1.含有脲基或硫脲基的噻唑类衍生物，具有通式(I)或(Ⅱ)所示的结构：

其中：

n为0～8的正整数；

X为O或S；

Y为CH或N；

R¹选自氢、卤素(F、Cl、Br、I)、羟基、氰基、硝基、氨基，羧基，异羟戊酸基，氨基甲酰基、磺酰胺基、C1-8直链或支链烷酰基，C1-8直链或支链烷磺酰基，C1-8直链或支链烷基、C_2-8直链或支链烯基、C_2-8直链或支链炔基、杂烷基、C3-12环烷基、卤代C1-8直链或支链烷基、C_1-8直链或支链烷氧基、C1-8直链或支链烷硫基、C1-8酰基，R⁸-O、R⁹SC(O)-、R¹⁰SO₂-、(R¹¹)NH-C(O)-、(R¹²)(R¹³)N-可被取代的氨基、可被取代的C3-12环烷基、C1-8脂族酰氧基、4至7元含氮原子的杂环基、5-或6-元含氮原子芳族杂环基。任选被一个或多个如下基团取代：卤素、硝基、芳基、杂芳基、羟基、芳基氧基、杂芳基氧基、杂烷氧基、氨基、C1-8直链或支链氨基、二烷基氨基、芳基氨基、杂芳基氨基、C1-8烷基芳基氨基、杂烷基氨基、巯基、C1-8烷基巯基、芳基巯基、杂芳基巯基、杂烷基巯基、C1-8烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、C1-8烷亚砜基、芳基亚砜基、杂芳基亚砜基、氰基、C1-8烷基羰基、芳基羰基、杂芳基羰基、C1-8烷氧基、C1-8卤代烷基；

R²为药学上可以接受的无机酸或有机酸；

R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷为相同的或不同且独立的取代基，为氢、卤素(F、Cl、Br、I)、羟基、氰基、硝基、氨基，羧基，酰肼基，C_1～8直链或支链烷基、C_2-8直链或支链烯基、C_2-8直链或支链炔基、杂烷基、C_3-12环烷基、卤代烷基、烷氧基、烷硫基、烷酰基、芳酰基、杂芳酰基、芳基C_1-8烷酰基、杂芳基C_1-8直链或支链烷酰基、芳磺酰基、杂磺酰基、芳基C_1-8直链或支链烷磺酰基、杂芳基C_1-8直链或支链烷磺酰基、C_1-8脂族酰氧基、芳基、杂芳基、杂环烷基、杂烷氧基，4至7元含氮原子的杂环基、5-或6-元含氮原子芳族杂环基，各自任选地被一个或多个选自下列的取代基取代：羟基、卤素、硝基、氨基、羧基、烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基、烷氧基、烷氧基-烷基-、烷氧基羰基、芳基、杂芳基、芳基氧基、杂芳基氧基、杂烷氧基、C_1-8直链或支链的氨基、二烷基氨基、芳基氨基、杂芳基氨基、C_1-8直链或支链烷基芳基氨基、杂烷基氨基、巯基、C_1-8直链或支链烷基巯基、芳基巯基、杂芳基巯基、杂烷基巯基、C1-8直链或支链烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、C1-8直链或支链烷亚砜基、芳基亚砜基、杂芳基亚砜基、氰基、C1-8直链或支链烷基羰基、芳基羰基、杂芳基羰基、C1-8直链或支链烷氧基、C1-8卤代烷基、R⁸SC(O)-、R⁹SO₂-、(R¹⁰)NH-C(O)-、(R¹¹)(R¹²)N-、R¹³-O-、HC(O)-、芳氧基。

2.按照权利要求1所述的含有脲基或硫脲基的噻唑类衍生物，其特征在于：所述R¹、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷独立地是C_1～8直链或支链烷基、芳基、杂环烷基、卤素、C_1-8直链或支链烷氧基、羟基、二烷基氨基、烷基磺酰基、芳氧基、杂芳基，其各自任选地被1～5个选自下列的取代基取代：C_1-8直链或支链烷基、卤素、羟基、C_1-8直链或支链烷氧基、羟基、硝基、氨基、羧基、HC＝O-、芳氧基；R²是盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、重硫酸、磷酸、二磷酸、醋酸、丙酸、羟基乙酸、2-羟基丙酸、2-氧代丙酸、草酸、丙二酸、富马酸、2-羟基-1,2,3-丙三酸、乳酸、酒石酸、鞣酸、枸橼酸、三氟乙酸、苹果酸、琥珀酸、水杨酸、延胡索酸、葡萄糖酸、糖二酸、苯甲酸、苯乙酸、阿魏酸、2-羟基苯甲酸、4-氨基-2-羟基苯甲酸、甲磺酸、乙磺酸、环己基亚磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、马来酸、咖啡酸、没食子酸或巴莫酸。

3.含权利要求1或2所述化合物药学上可接受的盐，溶剂合物或者前药，或者药物组合物，其特征在于：所述的溶剂合物，含一个或一个以上分子的结晶水；所述的前药包括C_1～8直链或支链烷基酯、芳基酯、C_1～8直链或支链烷基酰胺、芳基酰胺；所述的药物组合物除含有一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂外，还至少含有一种治疗量的权利要求1或2所述的噻唑类似物、其药学上可接受的盐，溶剂合物或者前药。

4.按照权利要求3所述的溶剂合物或者前药，其特征在于：所述的溶剂合物，含1～3个分子的结晶水；所述的前药含有的酯还包括环烷基酯和芳基烷基酯。

5.一类具有抗菌和抗弓形虫活性的权利要求1或2所述化合物的噻唑类衍生物，其特征在于：选自下列化合物之一：

4-(2-((5-硝基噻唑-2-基)氨基)-2-氧代乙基)-N-苯基哌嗪-1-甲酰胺；

N-(4-氟苯基)-4-(2-((5-硝基噻唑-2-基)氨基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-甲酰胺；

N-(4-氯苯基)-4-(2-((5-硝基噻唑-2-基)氨基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-甲酰胺；

N-(4-溴苯基)-4-(2-((5-硝基噻唑-2-基)氨基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-甲酰胺；

N-(5-硝基噻唑-2-基)氨基)-2-(4-苯甲硫酰基)哌嗪-1-基)乙酰胺；

N-(3,4二甲氧基苯基)-4-(2-((5-硝基噻唑-2-基)氨基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-甲酰胺；

N-(4-溴苯基)-4-(2-((5-硝基噻唑-2-基)氨基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-甲酰胺；

N-(4-甲苯基)-4-(2-((5-硝基噻唑-2-基)氨基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-甲酰胺；

N-(2-甲氧基苯基)-4-(2-((5-硝基噻唑-2-基)氨基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-甲酰胺；

N-(2-甲氧基苯基)-4-(3-((5-硝基噻唑-2-基)氨基)-2-氧代丙基)哌嗪-1-甲酰；

N-(4-甲苯基)-4-(2-((5-硝基噻唑-2-基)氨基)-2-氧丙乙基)哌嗪-1-甲酰胺；

N-(4-氟苯基)-4-(2-((5-硝基噻唑-2-基)氨基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-甲酰胺；

N¹-(3-氯苯基-N⁴-(5-硝基噻唑-2-基)哌啶-1,4-二甲酰胺；

N¹-(4-甲苯基)-N⁴-(5-硝基噻唑-2-基)哌啶-1,4-二甲酰胺；

N¹-(4-甲氧基苯基)-N⁴-(5-硝基噻唑-2-基)哌啶-1,4-二甲酰胺；

N¹-(3-甲氧基苯基)-N⁴-(5-硝基噻唑-2-基)哌啶-1,4-二甲酰胺；

N⁴-(5-硝基噻唑-2-基)-N¹-苯基哌啶)-1,4-二甲酰胺；

N¹-(4-氯苯基)-N4-(5-硝基噻唑-2-基)哌啶-1,4-二甲酰胺；

N-(5-硝基噻唑-2-基)–(4-(3-苯基硫脲)哌啶-1-基)乙酰胺；

2-(4-(3-(4-氯苯基)脲)哌啶-1-基)-N-(5-硝基噻唑-2-基))乙酰胺；

2-(4-(3-(4-氟苯基)脲)哌啶-1-基)-N-(5-硝基噻唑-2-基))乙酰胺；

2-(4-(3-(4-溴苯基)脲基)哌啶-1-基)-N-(5-硝基噻唑-2-基))乙酰胺；

2-(4-(3-(3-溴苯基)脲)哌啶-1-基)-N-(5-硝基噻唑-2-基))乙酰胺；

2-(4-(3-(4-甲氧基苯基)脲)哌啶-1-基)-N-(5-硝基噻唑-2-基))乙酰胺；

2-(4-(3-(4-甲苯基)脲)哌啶-1-基)-N-(5-硝基噻唑-2-基))乙酰胺；

2-(4-(3-(3,4-二甲苯基)脲)哌啶-1-基)-N-(5-硝基噻唑-2-基))乙酰胺。

6.权利要求1或2所述噻唑类衍生物的制备方法，其特征在于：

式(I)所示化合物的制备方法有如下两条路线：

当Y为N原子时，采用合成路线1所示的方法；

具体地，以5位取代的2-氨基噻唑(1eq)为起始原料，和氯代烷基酰氯化合物(1.2eq)在碱性条件下(如三乙胺，1.2eq)进行缩合，合成中间体1-1，中间体1-1(1eq)和4-Boc取代的哌嗪(1.2eq)在无机酸(碳酸钾)的催化下生成中间体1-2，中间体1-2在三氟乙酸溶液中脱去Boc保护基，生成中间体1-3(1eq)，再和取代的苯基异氰酸酯(1eq)反应生成1-4，最后与各种有机或无机酸的饱和乙酸乙酯溶液生成目标化合物；

合成路线1的化学反应式如下：

上述合成路线1中所用的试剂和反应条件：(a)三乙胺，无水二氯甲烷，0℃至室温；(b)碳酸钾，无水乙腈，60℃；(c)三氟乙酸，0℃至室温，3-4h；(d)三乙胺，无水四氢呋喃，0℃至室温；(e)无机酸或有机酸的乙酸乙酯饱和溶液，室温；所用到的各种溶剂根据常用的标准干燥方法进行干燥；

当Y为CH时，采用合成路线2所示的方法；

具体地，以5位取代的2-氨基噻唑(1eq)为起始原料，在HOBt(1.2eq)和EDCI缩合剂(1.2eq)和三乙胺(1.2eq)条件下，和1-Boc-4-哌啶甲酸(1eq)进行缩合反应，生成中间体2-1，该中间体2-1在三氟乙酸溶液中脱去Boc保护基，生成中间体2-2，中间体2-2(1eq)再和取代的苯基异氰酸酯2-3(1eq)反应，生成2-4，最后与各种有机或无机酸的饱和乙酸乙酯溶液生成目标化合物；

合成路线2的化学反应式如下：

上述合成路线2中所用的试剂和反应条件：(a)HOBT，EDCI，三乙胺，0℃至室温，4h；(b)三氟乙酸，0℃至室温，3h；(c)三乙胺，无水四氢呋喃，0℃至室温；(d)无机酸或有机酸的乙酸乙酯饱和溶液，室温。所用到的各种溶剂根据常用的标准干燥方法进行干燥；

式(II)所示化合物的制备采用合成路线3所示的方法；

具体地，以5位取代的2-氨基噻唑(1eq)为起始原料，和氯代烷基酰氯化合物(1.2eq)在碱性条件(三乙胺，1.2eq)条件下进行缩合，生成中间体3-1；该中间体3-1(1eq)和4-Boc-氨基哌啶(1eq)在无机酸碳酸钾(1eq)的催化下生成中间体3-2；中间体3-2在三氟乙酸中脱去Boc保护基，生成中间体3-3，再和取代的苯基异氰酸酯(1eq)反应，最后与各种有机或无机酸的饱和乙酸乙酯溶液生成目标化合物(II)；

合成路线3的化学反应式如下：

上述合成路线3中的试剂和反应条件：(a)三乙胺，无水二氯甲烷，0℃至室温；(b)碳酸钾，无水乙腈，60℃；(c)三氟乙酸，0℃至室温，3-5h；(d)三乙胺，无水四氢呋喃，0℃至室温；(e)无机酸或有机酸的乙酸乙酯饱和溶液，室温；所用到的各种溶剂根据常用的标准干燥方法进行干燥。

7.权利要求1或2所述含有脲基或硫脲基的噻唑类衍生物在制备抗菌药物、抗寄生虫病药物、治疗II型糖尿病药物或抗艾滋病药物中的应用。

8.按照权利要求7所述的应用，其特征在于：制备抗菌药物的噻唑类衍生物是N¹-(3-甲氧基苯基)-N⁴-(5-硝基噻唑-2-基)哌啶-1,4-二甲酰胺、4-(2-((5-硝基噻唑-2-基)氨基)-2-氧代乙基)-N-苯基哌嗪-1-甲酰胺或N⁴-(5-硝基噻唑-2-基)-N¹-苯基哌啶)-1,4-二甲酰胺；制备抗寄生虫尤其是弓形虫病药物的噻唑类衍生物是2-(4-(3-(4-氯苯基)脲)哌啶-1-基)-N-(5-硝基噻唑-2-基))乙酰胺、N-(3,4二甲氧基苯基)-4-(2-((5-硝基噻唑-2-基)氨基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-甲酰胺或2-(4-(3-(3,4-二甲氧基苯基)脲)哌啶-1-基)-N-(5-硝基噻唑-2-基))乙酰胺。

9.一种适于口服给予哺乳动物的药物组合物，含有权利要求1或2所述噻唑类衍生物、其药学上可接受的盐，溶剂合物或者前药，和一种或多种药学上可接受载体或赋形剂。

10.一种适于胃肠外给予哺乳动物的药物组合物，含有权利要求1或2所述噻唑类衍生物、其药学上可接受的盐，溶剂合物或者前药，和一种或多种药学上可接受载体或赋形剂。