本发明涉及一种二氢苯并呋喃类化合物的合成方法，属于有机合成技术领域。
背景技术：
二氢苯并呋喃是许多具有抗氧化活性，抗菌活性和抗艾滋病毒活性的天然产物核心骨架，受到了许多有机化学家的广泛关注。其中通过苯酚与烯烃的氧化[3+2]环加成反应构建二氢苯并呋喃骨架的方法由于原料简单易得，且苯酚容易被氧化而倍受青睐。根据氧化条件的不同，目前文献报道的苯酚与烯烃的氧化[3+2]环加成反应大致可以分为两种：（1）高价碘试剂、2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌（DDQ）、单电子金属氧化剂、电化学氧化或Na2S2O8等参与的氧化[3+2]环加成反应。（2）FeCl3·(H2O)6/DTBP（过氧叔丁醇），FeCl3/DDQ，HOTf（三氟甲磺酸）/BQ（苯醌），可见光/ Ru(bpz)3(PF6)2/(NH4)2S2O8 或可见光/mpg-C3N4/air等参与的催化氧化[3+2]环加成方法。其中DDQ由于具有较高的氧化活性已被用于苯酚与烯烃的[3+2]氧化环加成反应中。
目前文献报道的DDQ参与的苯酚与烯烃的氧化[3+2]环加成反应构建二氢苯并呋喃的方法中，使用FeCl3/DDQ体系催化氧化的效果较好、适用范围较广、产率也较高，而DDQ直接氧化反应产率较低，底物适用范围很窄。
技术实现要素：
本发明的目的在于不用催化剂的情况下，提供一种简单、高效、易于工业化的二氢苯并呋喃类化合物的新合成方法。
本发明实现过程如下：
一种二氢苯并呋喃类化合物的合成方法，包括如下步骤：
苯酚衍生物（a）和苯乙烯衍生物（b）在DDQ存在下发生氧化[3+2]环加成反应得到相应的二氢苯并呋喃类化合物（c），
式中R1为C1-C4的烷氧基或乙酰胺基；R2选自氢、C1-C4的烷基或卤素；R3，R4选自氢、C1-C4的烷基或芳基。
上述反应所用溶剂为乙腈、TFE（2,2,2-三氟乙醇）或HFIP（六氟异丙醇），优选为六氟异丙醇。
上述反应中苯酚衍生物、苯乙烯衍生物与DDQ的摩尔数之比为1:1.5～2.5: 1.0～1.5。
上述环加成反应后用硅胶柱纯化得到相应的二氢苯并呋喃类化合物。
本发明在不用催化剂的情况下，用DDQ为氧化剂，室温下快速高效地通过苯酚衍生物与苯乙烯衍生物的氧化[3+2]环加成反应，制备了一系列二氢苯并呋喃类化合物。该方法原料易得、反应步骤少、条件温和、产率较高、操作简便、易于实现工业化。
具体实施方式
本发明所用原料苯酚和苯乙烯衍生物均可通过商业渠道购买得到。
实施例1
在干燥的反应瓶中依次加入对甲氧基苯酚（0.15mmol），HFIP 1mL，苯乙烯（0.3mmol），搅拌并缓慢加入DDQ（0.18mmol）。薄层色谱监测反应，反应结束后，用旋转蒸发仪除去溶剂，并以乙酸乙酯/石油醚=1:50为洗脱剂，柱层析分离纯化得到相应二氢苯并呋喃为淡黄色油状液体，产率88%。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.46-7.30 (m, 5H), 6.83-6.76 (m, 2H), 6.72 (m, 1H), 5.75 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.61 (dd, J = 15.7, 9.3 Hz, 1H), 3.21 (dd, J = 15.7, 8.2 Hz, 1H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 154.3, 153.78, 142.0, 128.7, 128.0, 127.5, 125.8, 113.0, 111.2, 109.2, 84.2, 56.1, 38.9. HRMS (ESI+): m/z [M+Na]+ calcd for C15H14NaO2+ 249.0886; found 249.0888。
与实施例1类似，不同的是溶剂HFIP使用MeCN代替，产率为12%。
与实施例1类似，不同的是溶剂HFIP使用TFE代替，产率为27%。
实施例2
在干燥的反应瓶中依次加入对乙氧基苯酚（0.15mmol），HFIP 1mL，2-苯丙烯（0.3mmol），搅拌并缓慢加入DDQ（0.18mmol）。薄层色谱监测反应，反应结束后，用旋转蒸发仪除去溶剂，并以乙酸乙酯/石油醚=1:50为洗脱剂，柱层析分离纯化得到相应二氢苯并呋喃为白色固体，产率90%。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.50-7.43 (m, 2H), 7.33 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.22 (m, 1H), 6.77 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.74-6.65 (m, 2H), 3.93 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.36 (s, J = 15.5 Hz, 2H), 1.75 (s, 3H), 1.36 (t, J = 7.0 Hz, 3H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 153.4, 153.0, 146.9, 128.3, 127.4, 127.0, 124.5, 113.9, 112.1, 109.4, 89.1, 64.3, 45.2, 29.2, 15.0. HRMS (ESI+): m/z [M+Na]+ calcd for C17H18NaO2+ 277.1199, found 277.1199。
与实施例2类似，不同的是溶剂HFIP使用MeCN代替，产率为14%。
与实施例2类似，不同的是溶剂HFIP使用TFE代替，产率为30%。
实施例3
在干燥的反应瓶中依次加入对甲氧基苯酚（0.15mmol），HFIP 1mL，1,2-二氢萘（0.3mmol），搅拌并缓慢加入DDQ（0.18mmol）。薄层色谱监测反应，反应结束后，用旋转蒸发仪除去溶剂，并以乙酸乙酯/石油醚=1:50为洗脱剂，柱层析分离纯化得到相应二氢苯并呋喃为黄色油状液体，产率68%。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.64-7.58 (m, 1H), 7.40-7.29 (m, 2H), 7.27-7.19 (m, 1H), 6.94-6.88 (m, 1H), 6.80-6.71 (m, 2H), 5.75-5.68 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.76-3.67 (m, 1H), 2.86-2.66 (m, 2H), 2.18-2.07 (m, 1H), 1.94-1.82 (m, 1H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 154.29, 153.50, 138.84, 133.58, 132.53, 130.22, 128.53, 128.32, 126.75, 112.99, 110.84, 109.51, 82.05, 56.08, 41.68, 27.94, 27.71. HRMS (ESI+): m/z [M+Na]+ calcd for C17H16NaO2+275.1043, found 275.1044。
与实施例3类似，不同的是溶剂HFIP使用MeCN代替，产率为10%。
与实施例3类似，不同的是溶剂HFIP使用TFE代替，产率为25%。
实施例4
在干燥的反应瓶中依次加入对甲氧基苯酚（0.15mmol），HFIP 1mL，对氟苯乙烯（0.3mmol），搅拌并缓慢加入DDQ（0.18mmol）。薄层色谱监测反应，反应结束后，用旋转蒸发仪除去溶剂，并以乙酸乙酯/石油醚=1:50为洗脱剂，柱层析分离纯化得到相应二氢苯并呋喃为无色液体，产率50%。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 7.41-7.34 (m, 2H), 7.09-7.01 (m, 2H), 6.77 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.71 (dd, J = 8.6, 2.6 Hz, 1H), 5.71 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.59 (dd, J = 15.7, 9.3 Hz, 1H), 3.16 (dd, J = 15.7, 8.2 Hz, 1H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 161.2, 154.3, 153.5, 137.8, 127.6, 127.5, 127.3, 115.6, 115.4, 113.0, 111.2, 109.2, 83.6, 56.0, 38.9.
HRMS (ESI+): m/z [M+Na]+calcd for C15H13NaO2+267.0792 and 268.0825, found 267.0788 and 268.0811。
实施例5
在干燥的反应瓶中依次加入对甲氧基苯酚（0.15mmol），HFIP 1mL，对叔丁基苯乙烯（0.3mmol），搅拌并缓慢加入DDQ（0.18mmol）。薄层色谱监测反应，反应结束后，用旋转蒸发仪除去溶剂，并以乙酸乙酯/石油醚=1:50为洗脱剂，柱层析分离纯化得到相应二氢苯并呋喃为淡黄色固体，产率89%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.39 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.83 – 6.72 (m, 2H), 6.69 (dd, J = 8.6, 2.2 Hz, 1H), 5.71 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.57 (dd, J = 15.7, 9.3 Hz, 1H), 3.22 (dd, J = 15.7, 8.2 Hz, 1H), 1.31 (s, 9H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ154.2, 153.8, 151.0, 138.8, 127.7, 125.7, 125.5, 112.9, 111.2, 109.2, 84.2, 56.0, 38.6, 34.6, 31.3. HRMS (ESI+): m/z[M+Na]+ calcd for C19H22NaO2+ 305.1512, found 305.1512。
实施例6
在干燥的反应瓶中依次加入对乙酰氨基苯酚（0.15mmol），HFIP 1mL，苯乙烯（0.3mmol），搅拌并缓慢加入DDQ（0.18mmol）。薄层色谱监测反应，反应结束后，用旋转蒸发仪除去溶剂，并以乙酸乙酯/石油醚=1:50为洗脱剂，柱层析分离纯化得到相应二氢苯并呋喃为白色固体，产率35%。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.47 (s, 2H), 7.37 (dd, J = 7.2, 5.0 Hz, 4H), 7.32 (ddd, J = 6.3, 2.9, 1.3 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.78 – 5.69 (m, 1H), 3.59 (dd, J = 15.8, 9.4 Hz, 1H), 3.18 (dd, J = 15.8, 8.2 Hz, 1H), 2.13 (s, 3H).13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 168.8, 156.6, 141.7, 131.0, 128.6, 128.1, 127.2, 125.7, 121.0, 118.5, 109.0, 84.5, 38.4, 24.1. HRMS (ESI+): m/z [M+Na]+ calcd for C16H15NNaO2+276.0995, found 276.0996。
实施例7
在干燥的反应瓶中依次加入对乙氧基苯酚（0.15mmol），HFIP 1mL，1,1-二苯乙烯（0.3mmol），搅拌并缓慢加入DDQ（0.18mmol）。薄层色谱监测反应，反应结束后，用旋转蒸发仪除去溶剂，并以乙酸乙酯/石油醚=1:50为洗脱剂，柱层析分离纯化得到相应二氢苯并呋喃为淡黄色液体，产率50%。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.58-7.43 (m, 4H), 7.30 (t, J= 7.7 Hz, 4H), 7.27-7.19 (m, 2H), 6.83 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.71-6.65 (m, 1H), 3.92 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.87 (s, 2H), 1.35 (t, J = 7.0 Hz, 3H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 153.7, 152.8, 145.4, 128.3, 127.3, 127.2, 126.0, 113.9, 111.8, 109.5, 92.5, 64.3, 44.7, 15.0. HRMS (ESI+): m/z[M+Na]+ calcd for C22H20NaO2+ 339.1356, found 339.1354。
实施例8
在干燥的反应瓶中依次加入6-氰基-2-萘酚（0.15mmol），HFIP 1mL，苯乙烯（0.3mmol），搅拌并缓慢加入DDQ（0.18mmol）。薄层色谱监测反应，反应结束后，用旋转蒸发仪除去溶剂，并以乙酸乙酯/石油醚=1:50为洗脱剂，柱层析分离纯化得到相应二氢苯并呋喃为无色液体，产率37%。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.20 (s, 1H), 7.79 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.65-7.55 (m, 2H), 7.43 (t, J = 5.9 Hz, 3H), 7.40 (s, 1H), 7.36 (dd, J = 8.6, 4.7 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.02 (dd, J = 9.9, 8.1 Hz, 1H), 3.95 (dd, J = 15.6, 10.1 Hz, 1H), 3.50 (dd, J = 15.6, 7.9 Hz, 1H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 159.8, 141.4, 134.9, 132.2, 130.3, 128.8, 128.4, 128.1, 127.3, 125.7, 123.9, 119.7, 118.8, 113.8, 106.0, 85.4, 36.8. HRMS (ESI+): m/z[M+Na]+ calcd for C19H13NNaO + 294.0889, found 294.0878。